Disposición 5040/2006

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Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología MédicaESPECIALIDADES MEDICINALESDisposición 5040/2006Apruébase el Régimen de Buenas Prácticas para la Realización de Estudios de Biodisponibilidad/ Bioequivalencia.Bs. As., 6/9/2006VISTO la Ley Nº 16.463, la Ley 24.766, el Decreto PEN Nº 150/92, la Resolución Secretarial Nº 46/ 2003, las Disposiciones ANMAT Nº 5330/97, 3185/99, 2807/02, 3598/02, 4290/02, 5318/02 y 7062/02, el Expediente Nº 1-47-17258-06-1 del registro de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, yCONSIDERANDO:Que las precitadas normas y las disposiciones complementarias dictadas en su consecuencia, constituyen el ordenamiento legal aplicable a la aprobación, registro y autorización de venta de las especialidades medicinales cuya elaboración, importación y comercialización en el país se desarrolla al amparo de los preceptos generales establecidos por la ley 16.463.Que la aplicación de las normativas aludidas tiene como finalidad última la protección de la salud de la población mediante la adopción de un modelo fiscalizador de gestión que, sin perjuicio de la lectura objetiva de la información calificada, destine los mayores esfuerzos a la verificación continua de la eficacia, seguridad y calidad de los productos que aquélla consume.Que estando los estudios de bioequivalencia comprendidos dentro de la metodología de la farmacología clínica, los mismos deben cumplir con las Buenas Prácticas de Investigación Clínica.Que con tal propósito se dictó la Disposición ANMAT Nº 3185/99, por la cual se aprobaron las recomendaciones técnicas para la realización de estudios de equivalencia contenidas en el Documento: "Cronograma para Exigencia de Estudios de Equivalencia entre Medicamentos de Riesgo Sanitario Significativo".Que los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia se realizan mediante una metodología ética, legal y científica internacionalmente reconocida.Que el grado de desarrollo alcanzado actualmente por el sistema fiscalizador de nuestro país incluye el diseño y presentación de protocolos de investigación en farmacología clínica, cuyos requisitos se encuentran impuestos por la Disposición ANMAT Nº 5330/97, encontrándose allí descriptos los procedimientos de buenas prácticas de investigación en estudios de farmacología clínica.Que la experiencia recogida a través de los años en la evaluación de las tramitaciones de solicitud de aprobación y la presentación de resultados de estudios de bioequivalencia demuestra la existencia de desvíos, incumplimientos, inconsistencias y errores formales y metodológicos que han impedido en muchos casos la conclusión adecuada del proceso de evaluación.Que por ello se debe normatizar la forma de presentación de la información y documentación para la solicitud de estudios de bioequivalencia.Que existe consenso internacional acerca de la forma de presentar los resultados de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, en cuanto al ordenamiento de la información y la clara expresión de los resultados obtenidos.Que dada la experiencia adquirida en la temática, se hace necesario normatizar la presentación de los resultados cuantitativos de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, especialmente en sus aspectos estadísticos.Que se han tenido en cuenta para el dictado de la presente disposición los avances científicos ocurridos a nivel internacional y el documento publicado por la Organización Mundial de Salud (OMS) WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, 40th. Report. WHO Technical Report Series Nº 937, Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability Ginebra 2006.Que han tomado la intervención de su competencia la Dirección de Evaluación de Medicamentos, el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección de Asuntos Jurídicos.Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el 1490/92 y el Decreto 197/02.Por ello,EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICADISPONE:Artículo 1º — Apruébase el REGIMEN DE BUENAS PRACTICAS PARA LA REALIZACION DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA, que figura como Anexo I de la presente Disposición y que forma parte integrante de la misma.Art. 2º — Apruébanse las pautas y requisitos de información y documentación para la solicitud de autorización para la realización de estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia que figuran como Anexo II de la presente Disposición, que forma parte integrante de la misma.Art. 3º — Establécese que la Etapa Bioanalítica de los mencionados estudios deberá realizarse de acuerdo a las pautas y requerimientos de información y documentación que figuran en el Anexo de la presente Disposición, que forma parte integrante de la misma, en los términos de la Disposición Nº 4844/05.Art. 4º — Los resultados de los estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia, deberán presentarse de acuerdo a las pautas establecidas en el Anexo IV de la presente Disposición, que forma parte integrante de la misma.Art. 5º — Los titulares de especialidades medicinales deberán cumplir los requerimientos técnicos y administrativos aprobados por los Artículos 1º, 2º, 3º y 4º de la presente Disposición, en la realización de los estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia.Art. 6º — Los estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia que no cumplimenten las pautas establecidas en los artículos 1º, 2º, 3º y 4º de la presente Disposición, no serán considerados válidos para la declaración de la Bioequivalencia, cualquiera sea la etapa de desarrollo de los mismos.Art. 7º — En toda cuestión no prevista en la presente Disposición, se aplicarán supletoriamente las prescripciones contenidas en la Disposición A.N.M.A.T. Nº 5330/97 y sus normas complementarias.Art. 8º — El incumplimiento de la presente Disposición hará pasible a los responsables de las sanciones establecidas en la Ley Nº 16.463 y el Decreto Nº 341/92.Art. 9º — Regístrese; dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial para su publicación en Boletín Oficial. Comuníquese a CILFA, CAEME, COOPERALA, CAPGEN, COMRA, SAFYBI, C.O.F.A., CAPROFAC. Cumplido, archívese PERMANENTE. — Manuel R. Limeres.ANEXO IREGIMEN DE BUENAS PRACTICAS PARA LA REALIZACION DE ESTUDIOSDE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIACONTENIDO1. Introducción2. Cuando los estudios de equivalencia no son necesarios3. Cuando los estudios de equivalencia son necesarios3.1 Estudios de equivalencia3.2 Estudios de equivalencia4. Estudios de Bioequivalencia en seres humanos4.1 Consideraciones generales4.1.1 Introducción4.1.2 Principios éticos4.1.3 Diseño del estudio4.1.3.1 Diseños alternativos4.1.3.2 Principios activos con vida media prolongada (> 24 hs)4.1.3.3 Consideraciones para estudios en estado estacionario.4.1.3.4 Medicamentos de liberación modificada.4.2 Voluntarios4.2.1 Número de voluntarios4.2.2 Pérdidas y retiros4.2.3 Selección de los voluntarios4.2.4 Supervisión del estado de salud de los voluntarios durante el estudio.4.2.5 Fenotipos genéticos4.3 Estandarización del estudio4.4 Productos en investigación4.4.1 Selección del producto de comparación4.4.2 Producto multifuente (Similar).4.5 Conducción del estudio4.5.1 Selección de la dosis4.5.2 Tiempos de muestreo4.5.3 Toma de las muestras4.5.4 Parámetros farmacocinéticos a ser valorados4.5.5 Estudios de metabolitos4.5.6 Utilización de estudios con alimentos para la determinación de la Bioequivalencia4.5.6.1 Formulaciones de liberación inmediata4.5.6.2 Formulaciones de liberación prolongada.4.6 Determinación del principio activo4.7 Análisis estadístico4.8 Criterios para la aceptación de bioequivalencia4.9 Presentación de resultados1. - INTRODUCCIONUn principio activo de comprobada seguridad y eficacia terapéutica ejerce su acción farmacológica alcanzando el sitio de acción (biofase), en un número apropiado de moléculas, y durante un tiempo adecuado. Esta concentración de moléculas es prácticamente imposible de medir, por lo que se subrogan las concentraciones en circulación sistémica con la presente en biofase, evidenciada por el efecto farmacológico.La farmacocinética, entendida como el impacto que el organismo produce en el medicamento es, en un sentido cuantitativo, el estudio de la relación entre las concentraciones plasmáticas de un principio activo respecto del transcurso del tiempo. De este modo, la farmacocinética estudia la velocidad magnitud con la cual las moléculas de una droga pasan de un compartimiento a otro en la unidad de tiempo, a través de una membrana.Los productos multifuente, entre los que se encuentran los productos similares, que poseen el mismo principio activo que el producto de referencia, deben mantener el mismo perfil de seguridad y eficacia, cumplir las Buenas Prácticas de Manufactura, el correcto almacenamiento y distribución. Este concepto fundamenta que dos productos que contienen el mismo principio activo, y que demuestren un perfil farmacocinético similar, poseerán idénticas concentraciones a nivel de la biofase, y por lo tanto las mismas propiedades de seguridad y eficacia.La equivalencia in-vivo estudia el comportamiento de dos formulaciones por tres tipos de ensayos clínicos: 1) estudios farmacocinéticos (estudios de bioequivalencia); 2) estudios farmacodinámicos; 3) estudios controlados. Los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia investigan la liberación y absorción con parámetros de velocidad y masa, asumiendo que la disposición (distribución, metabolismo y excreción), permanecen constantes.Para asegurar la equivalencia entre productos se requieren estudios in-vivo, existiendo excepciones a ellos, fundamentalmente basadas en la forma farmacéutica y basadas en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB).Para las formulaciones de administración parenteral de compuestos altamente solubles en agua, su seguridad y eficacia están garantizadas por el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura, los estándares de calidad y las especificaciones de la Farmacopea respectiva.Los productos biológicos (vacunas, derivados de la sangre y plasma, productos biotecnológicos, etc.), plantean consideraciones que están fuera de los alcances de este Régimen.Este Régimen brinda los lineamientos que la A.N.M.A.T. solicita para la realización de estudios clínicos de Biodisponibilidad/Bioequivalencia, su planificación, diseño, y presentación de los resultados.2. - CUANDO LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA NO SON NECESARIOS.Las especialidades medicinales que se presenten en algunas de las siguientes formas farmacéuticas, poseen características que no necesitan demostrar equivalencia, quedando exentas de realizar estos estudios por garantizar su seguridad y eficacia con el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura, los estándares de calidad y las especificaciones farmacopéicas:a) Soluciones acuosas que se administran por vía parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea o intratecal), que contengan idénticos principios activos en las mismas concentraciones esencialmente los mismos excipientes en concentraciones equivalentes, excepto los productos biológicos y/o biotecnológicos que, por sus especiales características, requieren un tratamiento particular.b) Soluciones para uso oral que contienen idénticos principios activos en la misma concentración.c) Formulaciones constituidas por polvos o granulados para ser reconstituidos como solución, cuando la solución satisfaga los criterios a) y b).d) Formulaciones de administración oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejercer su acción terapéutica.e) Formulaciones de uso ótico u oftálmicas que contengan idénticos principios activos en las mismas concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes, sin efecto terapéutico sistémico.f) Formulaciones de aplicación tópica, dérmica o mucosa, que contengan idénticos principios activos en las mismas concentraciones y esencialmente los mismos excipientes, sin efecto terapéutico sistémico.g) Inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas que contengan idénticos principios activos, en las mismas concentraciones por unidad de dosis de administración, sin efecto terapéutico sistémico.h) Gases medicinales.3.- CUANDO LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA SON NECESARIOSLas especialidades medicinales que se presenten en algunas de las siguientes formas farmacéuticas, deben cumplir las Buenas Prácticas de Manufactura, los estándares de calidad, las especificaciones farmacopéicas y realizar estudios in-vivo, que permitan demostrar su equivalencia:a) Formas farmacéuticas para administración oral de liberación inmediata, con acción sistémica (por ejemplo: comprimidos, cápsulas, suspensión) cuando se dan uno o más de los siguientes criterios:1. Indicado para estados, condiciones y/o patologías que requieren respuesta terapéutica definida.2. Ventana terapéutica/margen de seguridad estrecho y/o curva dosis-respuesta empinada.3. Farmacocinética complicada: por absorción variable, incompleta y/o con ventana de absorción, farmacocinética no lineal, eliminación presistémica y/o metabolismo de primer paso elevado (>70%), cinética flip-flop (*).4. Propiedades fisicoquímicas que puedan afectar la biodisponibilidad (por ej. baja solubilidad y/o permeabilidad deficiente, estructuras químicas metaestables) de el/los principio/s activo/s, y excipientes;5. Proceso de elaboración del producto farmacéutico que pueda afectar la biodisponibilidad;6. Pruebas documentadas de problemas de biodisponibilidad relacionados con el fármaco o con fármacos de estructura química similar.7. Diferencia en la proporcionalidad de la relación excipientes/principios activos, que afecte la biodisponibilidad .Si se emplea una dosis menor, ello deberá estar justificado por razones de seguridad y estar claramente establecido en el protocolo; como puede ser el caso en que los excipientes no mantengan una proporcionalidad en su concentración, respecto al producto de mayor dosis.(*) Cinética flip-flop: es aquella que posee una velocidad de absorción menor que la velocidad de eliminación.b) Productos en combinación a dosis fija con acción sistémica (ver Serie de Informes Técnicos de la OMS No. 825, 1992).c) Productos farmacéuticos no orales y no parenterales diseñados para actuar mediante absorción sistémica (como parches transdérmicos, supositorios, etc.).d) Productos farmacéuticos de liberación sostenida o modificada de alguna manera, diseñados para actuar mediante absorción sistémica.e) Productos farmacéuticos diferentes a soluciones para uso no sistémico (para aplicación oral, nasal, ocular, dérmica, rectal, vaginal, etc.) y concebidos para actuar sin absorción sistémica. En estos casos el concepto de bioequivalencia no es apropiado y se exigen estudios comparativos clínicos o farmacodinámicos para probar equivalencia. Esto, sin embargo, no excluye la necesidad potencial de mediciones de concentración del fármaco para evaluar la absorción parcial no intencional.En los casos a) y b) las mediciones de concentraciones plasmáticas respecto al tiempo (bioequivalencia) son normalmente prueba suficiente para la eficacia y la seguridad. En el caso e) el concepto de bioequivalencia no es apropiado y se requieren estudios comparativos clínicos o farmacodinámicos para probar la equivalencia.4. - ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA EN SERES HUMANOS4.1. - Consideraciones generales4.1.1 IntroducciónLos estudios de bioequivalencia son estudios clínicos que deben ser llevados a cabo siguiendo las Buenas Prácticas Clínicas (Declaración de Helsinki, ICH, etc.).4.1.2 Principios éticosEn toda investigación en Farmacología Clínica deberá prevalecer el bienestar individual de los sujetos sometidos a estudio, por sobre los intereses de la ciencia y de la comunidad.La realización de ensayos de investigación en Farmacología Clínica debe llevarse a cabo con estricta observación de los principios científicos reconocidos y con escrupuloso respeto por la integridad física y psíquica de los individuos involucrados.Los ensayos de investigación en Farmacología Clínica podrán incluir sujetos sanos o enfermos. Todas las personas intervinientes en un ensayo clínico deben estar plenamente informadas de las características del estudio, teniendo en cuenta que el estudio de bioequivalencia es un estudio noterapéutico, sin beneficio directo para el voluntario, por lo cual el mismo debe estar en condiciones de conocer las características del estudio y dar su consentimiento por escrito y firmado (Consentimiento Informado) frente a un testigo. Como todo estudio clínico, el estudio de bioequivalencia debe estar aprobado por un Comité de Etica en Investigación Clínica, preferentemente institucional e independiente del investigador y de todo otro participante en el estudio.Los costos provenientes de la investigación clínica, serán afrontados por el patrocinante, si lo hubiere, o por el grupo investigador.4.1.3 Diseño del estudioLos estudios de bioequivalencia se diseñan para investigar si son esencialmente similares, la velocidad y cantidad con las que se alcanza la circulación sistémica, el principio activo liberado de las formulaciones estudiadas (T y R), como manera de subrogar la equivalencia farmacodinámica (eficacia y seguridad) de ambas.El diseño de todo estudio de bioequivalencia tenderá a reducir al máximo la variabilidad no dependiente de las formulaciones.El diseño más habitual en bioequivalencia es un estudio de dos secuencias (TR/RT), dos períodos (Período 1/Período 2), dos tratamientos (T/R), cruzado al azar, con una dosis única en cada período, no replicado y balanceado (todos los voluntarios —en igual número en cada secuencia— deben recibir ambos tratamientos, T y R).Todo otro diseño, estadísticamente apropiado, debe ser justificado por el patrocinante, a fin de mantener los límites del error tipo I < 0.05 y error tipo II = 0.20.En caso de estudiarse más de dos formulaciones, cada voluntario debe recibir cada una de ellas.El tiempo transcurrido entre cada dosis de Producto T y Producto R, llamado período de lavado, debe ser suficientemente largo como para que en la segunda administración ya se haya eliminado totalmente el principio activo administrado en el primer período. Este intervalo (período de lavado), deberá ser igual en todos los voluntarios y su duración será de por lo menos 5 veces la vida media terminal (vida media beta) del principio activo (por ejemplo, un principio activo con una vida media de 10 horas, determinará que el período de lavado no podrá ser menor a 50 horas). En este sentido se tendrá especial cuidado cuando el principio activo o su/s metabolito/s activo/s posean vidas medias largas (24 horas o más). En estos casos puede ser conveniente la utilización de un diseño paralelo.Cuando exista alta variabilidad en la velocidad de eliminación entre los sujetos el período de lavado se estimará de acuerdo a la velocidad de eliminación más lenta.En la evaluación pre-dosis, particularmente en el segundo período, no debe haber rastros de la dosis anterior o éstos deben ser menores al 5% de la Concentración Máxima (Cmáx) obtenida en el primer período. Si un voluntario posee valores pre-dosis por encima del 5% de Cmáx., debe ser excluido del estudio.En la figura siguiente se muestra el diseño clásico cruzado.

Figura 1. - Diseño clásico cruzado, no replicadoLos criterios de bioequivalencia se describen más adelante (Ver 5.8.).4.1.3.1 Diseños alternativosDeterminados medicamentos pueden presentar efectos indeseables que no sean aceptables para los voluntarios sanos, así como requerir el empleo de dosis elevadas. En estos casos deberán utilizarse pacientes voluntarios con condición estable de su enfermedad durante todo el curso del estudio. Estas alternativas deberán ser justificadas por el patrocinante. En ciertos casos pueden requerirse estudios de diseño paralelo.Para las llamadas drogas de "alta variabilidad farmacocinética", es decir aquellas que poseen un Coeficiente de Variación Intraindividual % igual o mayor al 30%, se acepta que el diseño más adecuado es el diseño replicado de dos secuencias (TR / RT) y cuatro períodos (por ejemplo: Secuencia 1: RTTR; Secuencia 2 TRRT).Todo otro diseño, como por ejemplo un diseño secuencial, deberá ser justificado por el patrocinante. En los diseños secuenciales se comenzará con un número de voluntarios igual a 24 y el agregado de sujetos para una segunda etapa no deberá ser menor a la mitad del número de voluntarios ingresados en el primer tramo del estudio. Una recomendación es que el número de voluntarios para la segunda secuencia sea calculado de acuerdo al CV% intraindividual, obtenido con los resultados del primer estudio. En caso que este cálculo arroje un número superior a 12, el patrocinante deberá realizar un estudio replicado que asegure la demostración de bioequivalencia. Con el fin de determinar el CV% intraindividual, a fin de estimar adecuadamente el tamaño de la muestra, cuando este dato no pueda obtenerse, el iniciador debe proponer la realización de un estudio piloto 2 x 2.4.1.3.2 Principios activos con vida media larga (> 24 hs)En estos casos, si el estudio cruzado resulta problemático por el excesivo período de lavado, puede recurrirse a un diseño de grupos paralelos. En estos diseños los tiempos de recolección de las muestras debe ser apropiado para permitir el tránsito gastrointestinal completo (entre 2 y 3 días). La recolección de muestras sanguíneas se extenderá hasta las 72 horas (Ver 5.5.2). Este tipo de estudios, en general, requiere mayor número de voluntarios y en algunas oportunidades, de acuerdo a las características del principio activo (razones de seguridad), deben realizarse en pacientes.En la figura 2 se muestra un esquema de estudios con grupos paralelos.

Figura 2. - Diseño de estudio paralelo.Otros diseños

Figura 3. - Modelo de diseño replicado.4.1.3.3 Consideraciones para estudios en estado estacionario.Estos estudios son de utilidad cuando el principio activo es muy potente o tóxico como para ser administrado a voluntarios sanos y en dosis única. Se deberá realizar un estudio cruzado de dosis múltiples sin interrumpir la terapéutica. Los resultados pueden ser evaluados sobre parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos, teniendo en cuenta que estos últimos requieren, en general, un mayor número de pacientes. En estos estudios la dosificación será la establecida en el prospecto del producto de referencia y el período de lavado será no menor a tres vidas medias (tres veces el tiempo de vida media terminal).4.1.3.4 Medicamentos de liberación modificada.Los productos farmacéuticos de liberación modificada deben presentar datos sobre su biodisponibilidad. Para este tipo de medicamentos se prefieren los diseños de dosis única, a los de dosis múltiples, dada la sensibilidad de los estudios de dosis única para detectar la liberación del principio activo desde la forma farmacéutica a la circulación sistémica.Los alimentos, es sabido, pueden modificar la liberación del principio activo desde la forma farmacéutica. En los medicamentos de liberación modificada este aspecto es crítico, por la cual los estudios de bioequivalencia con medicamentos de liberación modificada, deben realizarse con alimentos (Ver 4.3.g).Los criterios de aceptación de bioequivalencia para productos de liberación modificada son esencialmente los mismos que para los productos de liberación simple.4.2. Voluntarios4.2.1. Número de voluntariosEl número de voluntarios de un estudio de bioequivalencia deberá ser calculado teniendo en cuenta la Variabilidad Intraindividual, la Máxima diferencia a ser detectada (20%; 0,20) y los errores de Tipo I (Alfa =0,05) y Tipo II (Beta=0,20).Ÿ Se debe asignar la misma cantidad de voluntarios a cada secuencia/grupo.Ÿ El resultado debe ser un número par, que se obtiene del redondeo superior de la estimación del tamaño de muestra.El tamaño muestral para una razón T/R = 1, se calculará de acuerdo a la siguiente fórmula propuesta por Marzo y Balant (1995):N > 15,68 x CV intraindividual2 / D 2Donde:CV Intraindividual: es el Coeficiente de Variación Intraindividual (obtenido de bibliografía o de un estudio piloto previo, a partir del Análisis de Variancia).D 2 = 0,202 = 0,04.N: es el número total de voluntarios, N = n1 + n2; y siendo que n1 = n2.Para principios activos con CV (Intraindividual) ³ 0.30, a la estimación hecha con esta fórmula debe sumarse el valor 4, como factor de ajuste por tratarse de una distribución Z.Ÿ Para calcular el número de voluntarios en una sola secuencia:n1 = n2 ³ (Zalfa + Zbeta)2 x CV intraindividual2 ½ / D 2Donde:Zalfa = 1,96Zbeta = 0,842n1 = n2 = es el número de voluntarios en cada secuencia (TR y RT).Para principios activos con CV (Intraindividual) ³ 0.30, a la estimación hecha con esta fórmula debe sumarse el valor 2, como factor de ajuste por tratarse de una distribución Z. El número total de participantes (N) se obtiene de multiplicar el resultado por 2 para un estudio balanceado.El número de voluntarios siempre deberá ser justificado por el patrocinante, pero en ningún caso será menor de 12 (6 voluntarios en cada secuencia = 6 TR; 6 RT). El cálculo del número de voluntarios, deberá figurar en el protocolo, así como la fórmula utilizada para su cálculo y las asunciones estadísticas.4.2.2. Pérdidas y retirosSe deberá reclutar un número adecuado de voluntarios, teniendo en consideración las posibles pérdidas y retiros. Las pérdidas no deben ser reemplazadas. Los retiros de los voluntarios y sus razones (especialmente las debidas a efectos adversos), deberán constar en el informe final a ser presentado. Los voluntarios calculados "de más", serán considerados "adicionales". En el protocolo debe quedar claramente establecido si las muestras obtenidas de los voluntarios "adicionales" se analizarán aunque no se requieran para el estudio estadístico.4.2.3. Selección de los voluntariosEn el protocolo deberán figurar claramente los criterios de selección (criterios de inclusión y criterios de exclusión). Si el principio activo se utiliza en ambos sexos el patrocinante deberá incluir voluntarios de ambos sexos de manera proporcional (igual número) salvo que razones de seguridad impidan hacerlo. En el caso de drogas de alta variabilidad farmacocinética (CV% intraindividual igual o mayor al 30%) podrán acotarse los criterios de edad, sexo y peso a los efectos de establecer una mayor uniformidad en los grupos. En el protocolo deberá figurar que el investigador se asegurará que las personas de sexo femenino no se encuentren embarazadas y no se embaracen durante el curso el estudio. La confirmación que las voluntarias no están embarazadas deberá realizarse antes de la primera dosis y antes de la segunda dosis.Los voluntarios serán mayores de edad, entre 21 y 55 años, con un peso dentro del rango de normalidad para su sexo y edad (Indice de Masa Corporal —IMC— con valores entre 19 y 27).Los voluntarios de los estudios de bioequivalencia no deberán tener antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol, siendo preferentemente no fumadores. Los voluntarios no deben haber sido sometidos a ningún tipo de cirugía gastrointestinal (excepto apendicectomía, no complicada, de por lo menos tres meses de antigüedad).Cada voluntario será examinado por un médico calificado, redactando la correspondiente historia clínica y se le solicitarán estudios de laboratorio, electrocardiograma y radiografía de tórax con el objeto de asegurar la salud de los voluntarios.Serán criterios de exclusión, entre otros, el hecho de haber sido tratado el voluntario por trastornos gastrointestinales, convulsivos, depresivos, cirugía gastrointestinal (excepto apendicectomía de por lo menos tres meses de antigüedad), alteraciones hepáticas y aquellos que presenten riesgo de alguna recurrencia de cualquier enfermedad durante el desarrollo del estudio. También serán criterios de exclusión: el haber participado en otro estudio de farmacología clínica en los últimos tres meses; el haber donado sangre dentro de los últimos tres meses; estar recibiendo cualquier tipo de medicación.Se deberá asegurar la capacidad del voluntario para comprender y cumplir el protocolo y en consecuencia, estar en condiciones de firmar el consentimiento informado.4.2.4. Supervisión del estado de salud de los voluntarios durante el estudio.El estado de salud de los voluntarios, antes, durante y después del estudio, debe ser estrictamente supervisado, especialmente en lo referido a la aparición de eventos y efectos adversos, así como a la presentación de toxicidad o enfermedad/es intercurrente/es.La incidencia, severidad y duración de las reacciones adversas que apareciesen durante el estudio clínico de bioequivalencia deberán ser comunicadas al Sistema Nacional de Farmacovigilancia, en el caso que sean graves, dentro de las 48 horas de ocurridas. Para el caso de las reacciones adversas no graves serán detalladamente informadas en el informe final.En el protocolo del estudio deberá presentarse un modelo de formulario de registro de eventos y efectos adversos.4.2.5. Fenotipos genéticosEn caso de existencia de diferentes fenotipos genéticos, en los diseños deberá asegurarse la distribución proporcional de tales fenotipos.4.3. Estandarización del estudioSe deben mantener condiciones estándar en el estudio para reducir la variabilidad que no es dependiente de los productos en estudio (Producto Test y Producto de Referencia). Se entiende por condiciones estándar a la uniformidad en:a) Dieta.b) Ingesta de líquidos.c) Ingesta de sustancias tales como determinados jugos de fruta, alcohol, cafeína.d) Administración de medicamentos antes y durante el estudio.e) Postura.f) Actividad física.g) Especificación del momento del día del estudio en el que los voluntarios recibirán los medicamentos en estudio: los voluntarios deberán recibir los medicamentos en estudio luego de una noche con 10 horas de ayuno. La mañana del estudio los voluntarios no podrán ingerir agua en la hora anterior a la toma del medicamento. Durante la noche anterior se permitirá la ingesta de bebidas libres de cafeína y alcohol.La dosis de cada uno de los medicamentos en estudio (Test y Referencia) será ingerida con un volumen de agua estandarizado entre 200 y 250 ml. Recién dos horas después de la toma del medicamento se permitirá la ingesta de agua.A las cuatro horas posteriores a la toma del medicamento se permitirá la ingesta de una comida estándar, que deberá ser igual para todos los voluntarios y en ambos períodos del estudio. Si en el prospecto del Producto de Referencia se establece que el medicamento debe ser tomado conjuntamente con los alimentos, el estudio de bioequivalencia deberá realizarse con la ingesta de alimentos. La comida de prueba deberá contener el 50% de las calorías totales provenientes de lípidos. La comida de prueba deberá poseer un alto contenido calórico (800 a 1000 calorías), de las cuales 500 a 600 calorías provendrán de los lípidos, 250 calorías provendrán de los hidratos de carbono y 150 calorías derivarán de las proteínas.Los medicamentos se administrarán después de no más de 30 minutos de la ingesta de la comida.4.4. Productos en investigación4.4.1. Selección del producto de comparaciónLa selección del producto de comparación es una actividad propia de la Autoridad Regulatoria, pudiendo ser el producto innovador (original), para el cual la eficacia y seguridad han sido demostradas.En el caso que en el mercado local no se encuentre el producto innovador el producto de comparación será el innovador lanzado en el primer país. A los efectos de la selección es de utilidad el siguiente documento de la Organización Mundial de la Salud:- WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, 40th. Report. WHO Technical Report Series Nº 937, Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability Ginebra 2006.Tanto en el protocolo de investigación como en el informe final, deberán figurar la fórmula cualicuantitativa, el país de elaboración, Nº de lote (o partida) y fecha de vencimiento del producto comparador.4.4.2. Producto multifuente (similar).El producto multifuente (similar) a ser utilizado en el estudio de bioequivalencia debe ser idéntico al producto a comercializarse (o en comercialización). Debe estar elaborado bajo Buenas Prácticas de Fabricación y Control. Las muestras deben ser tomadas de lotes a escala industrial. No obstante cuando ello no sea posible puede utilizarse una producción menor, pero nunca menor al 10% de la cantidad total del lote industrial.En el protocolo deberá figurar la fórmula cuali-cuantitativa del producto que se utilizará en el estudio de bioequivalencia.En el informe final deberán figurar la fórmula cuali-cuantitativa, el número de lote y la fecha del vencimiento del producto multifuente (similar).En el protocolo deberá presentarse evidencia de la potencia y características de disolución de producto test y del producto de referencia. La variación en el contenido de principio activo entre producto test y producto de referencia no será mayor a +/- 5%.Para el estudio de bioequivalencia se empleará el lote seleccionado por el Instituto Nacional de Medicamentos a tal efecto. Se recomienda previamente a efectuar el estudio in-vivo, realizar estudios de los perfiles de disolución (f1 y f2) de los productos T y R.4.5. Conducción del estudio4.5.1. Selección de la dosisDeberá usarse la mayor dosis comercializada en los estudios de bioequivalencia, salvo que razones de seguridad indiquen que debe utilizarse una dosis menor. Excepcionalmente, pueden utilizarse dosis más elevadas si existen problemas bioanalíticos. En este caso no se superará la dosis máxima recomendada.Si se emplea una dosis menor, ello deberá estar justificado por razones de seguridad y estar claramente establecido en el protocolo; como puede ser el caso en que los excipientes no mantengan una proporcionalidad en su concentración, respecto al producto de mayor dosis.4.5.2. Tiempos de muestreoLas muestras deben tomarse con una frecuencia adecuada tal, que permita determinar:Ÿ Concentración máxima (Cmáx).Ÿ Area Bajo la Curva a tiempo t (AUC0-t).Ÿ Area Bajo la Curva a tiempo infinito AUCinfinito (o total).Ÿ Vida media.Ÿ Constante de eliminación terminal.Como mínimo se tomarán 12 muestras, pudiendo distribuirse del siguiente modo:a) Una muestra pre-dosis.b) Dos muestras antes de la Concentración máxima (Cmáx).c) Tres muestras alrededor del Tiempo máximo (Tmáx); o entre el 25-30% del total de extracciones en derredor al Tmax teórico.d) Cuatro muestras durante la fase de eliminación; o entre el 30-33% del total de extracciones, a partir de la Vida½ teórica, distribuidas hasta cubrir tres vidas medias de eliminación.Nunca se tomarán menos de 12 muestras. Si el principio activo es de vida media larga (igual o mayor a 24 hs), se tomarán por lo menos 15 muestras.En caso de ser el CV intraindividual ³ 0.30 se recomienda que el total de extracciones no sea menor a 18.El tiempo de recolección de las muestras se halla directamente relacionado con las características farmacocinéticas del principio activo, así como de la forma farmacéutica empleada.Tmax y Vida½ teórica que deben considerarse: valor promedio referido y/o medida de dispersión de la bibliografía.El investigador debe adecuar el número y distribución de extracciones con el fin de lograr la mejor detección y valoración de los parámetros farmacocinéticos estudiados. El gráfico 1 muestra la recomendación del modo de distribuir las extracciones.El período de lavado no deberá ser menor a 5 vidas medias terminales del principio activo y no mayor 3 ó 4 semanas. En caso de necesitarse un período de lavado mayor se deberá considerar la posibilidad de un diseño paralelo.Gráfico 1: Distribución recomendada de las extracciones sanguíneas.

4.5.3. Toma de las muestras, procesamiento, conservación y transporte (etapa previa a su bioanálisis).En los estudios de bioequivalencia, lo habitual es tomar muestras de sangre para determinar la concentración del principio activo. En algunas oportunidades la matriz biológica es el plasma o suero. En el caso que el principio activo se elimine por la orina sin haberse metabolizado, se tomarán muestras de orina. Con las muestras de orina no pueden realizarse estimaciones de Tiempo en alcanzar Cmáx (tmáx) ni Cmáx.Las muestras obtenidas de sangre, deberán ser procesadas y almacenadas bajo condiciones estandarizadas que hayan demostrado que no determinan degradación del principio que se desea evaluar. Las muestras utilizadas para control de calidad se prepararán en la matriz de interés (sangre o plasma) con concentraciones bajas, medias y altas de la curva de calibración. Estas muestras de control de calidad deben almacenarse juntamente con las muestras del estudio y analizadas con cada partida de muestras del estudio.La metodología de recolección, procesamiento, conservación y transporte de las muestras debe estar claramente precisada y especificada en el protocolo.4.5.4. Parámetros farmacocinéticos a ser valoradosa) En los estudios de dosis únicas, los siguientes parámetros farmacocinéticos serán calculados:1. Area Bajo la Curva concentración/tiempo, desde tiempo 0 a tiempo t (AUC 0-t), es decir el área bajo la curva comprendida entre el tiempo 0 y la última determinación efectuada. Para el cálculo de esta área bajo la curva se empleará el método de integración trapezoidal, lineal o logarítmico. Esta área bajo la curva debe ser por lo menos el 80% de AUC0-Infinito, de acuerdo a las siguientes ecuaciones:Regla Trapezoidal para cálculo de AUC:AUC0-t = å (Ci+Ci-1/2) x (ti-ti-1)Transformación logarítmica (log Trapezoidal)å (Ci+Ci-1)/ (1/ D t)(ln Ci/Ci-1)Donde:Ci. "Concentración mayor",Ci-1: "Concentración menor",ti: tiempo en obtenerse Ci,ti-1: tiempo en obtenerse Ci-1D t: ti - ti-12.- Area Bajo la curva concentración/tiempo desde tiempo 0 a tiempo infinito (AUC 0-Infinito), es decir el área bajo la curva extrapolada a tiempo infinito, la cual representa la exposición total, calculada mediante la fórmulaAUC0-Infinito = AUC0-t +(Cúlt. / ke)Donde:Cúlt: es la última concentración mensurada.ke: es la velocidad de eliminación terminal (calculada con un método apropiado que debe estar establecido en el protocolo).3. - Concentración Máxima (Cmáx), es la máxima concentración obtenida, también llamada pico de concentración, que representa la exposición pico o puntual del principio activo o metabolito.Estos tres parámetros deben encontrarse dentro de los límites de bioequivalencia para considerar al producto multifuente (similar) bioequivalente con el producto de referencia.4. - Tmáx: es una medida de tiempo que establece el tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración pico Cmáx.Adicionalmente, deben calcularse:5. - Vida media (t1/2): vida media terminal en la matriz biológica (sangre, plasma o suero).6. - ke: es la velocidad de eliminación terminal (calculada con un método apropiado que debe estar establecido en el protocolo).b) En los estudios en el estado estacionario, los parámetros a calcular, serán los siguientes:1. - AUCt : Area bajo la curva en un intervalo de dosis t , en el estado estacionario.2. - Cmáx. (Ver antes).3. - Cmin: es la mínima concentración encontrada al final de un intervalo de dosis.4. - Fluctuación %: (Cmáx - Cmin/ Cmin)*100. En caso de Cmin, ser muy pequeña, se empleará como denominador Cpromedio, calculada con la siguiente fórmula:Cprom= /AUC0-t /t )Este parámetro evalúa la fluctuación de concentración entre dos administraciones.c) Cuando se utilicen muestras de orina, se empleará:1. - Ae: recuperación urinaria acumulativa.2. - Máxima velocidad de excreción (dAe / dt).Estos parámetros reemplazan a AUC y Cmáx.4.5.5. Estudios de metabolitosLa medición de la droga madre ("parent drug"), es más sensible para evaluar diferencias entre productos. Los metabolitos expresan más los procesos de disposición.Se deben mensurar los metabolitos en estas situaciones:1.- La droga en estudio es una pro-droga.2.- Los niveles alcanzados por la droga madre son muy bajos como para establecer una exacta medición en la matriz biológica (sangre, plasma o suero).3.- La droga madre es inestable en la matriz biológica.4.- Formación de un metabolito activo (que contribuye significativamente a la seguridad y/o eficacia de la droga) por metabolismo presistémico (fenómeno de primer paso) intestinal, hepático, etc. En este caso es recomendable la valoración de la droga madre y del metabolito activo.4.5.6. Utilización de estudios con alimentos para la determinación de la Bioequivalencia(Ver 4.1.3.4. y 4.3.g).4.6. Determinación del principio activoLa metodología bioanalítica utilizada para la cuantificación del principio activo y/o metabolitos, debe estar bien caracterizada, validada y documentada.La validación tiene por objeto demostrar que el método utilizado es confiable y reproducible.En la etapa bioanalítica de los estudios de bioequivalencia, deben aplicarse las Buenas Prácticas de Laboratorio.Se hará una presentación detallada de la metodología bioanalítica utilizada para la determinación del principio activo, con detalle de:a) Control de calidad o Curva Estándar de Concentración.b) Precisión Intra-día (CV%).c) Exactitud Intra-día.d) Precisión Inter-día (CV%).e) Exactitud Inter-día.f) Linearidad.g) Rango lineal.h) Sensibilidad/LOQ.i) Recuperación (%).Es necesario conocer la estabilidad del principio activo y/o metabolito en la matriz biológica.Toda la metodología bioanalítica debe estar detalladamente descripta en el protocolo y en el informe final.Con cada muestra deberá estar referido según corresponda, su valor o magnitud, su unidad de medida o su característica, exclusivamente, de la siguiente manera:Ÿ Valor obtenido del analito en la muestra extraída.Ÿ ANM: Analito No Medible pero detectable (presencia de señal).Ÿ AND: Analito No Detectable (ausencia de señal).Ÿ TNE: Muestra Técnicamente No Evaluable (descartada por sus características).Ÿ MAP: Muestra Ausente/Perdida o no obtenida según lo planeado.4.7. Análisis estadísticoLa metodología estadística deberá estar extensa y claramente expresada en el protocolo y en el informe final; estableciendo los "límites de riesgo" de declarar falsamente la bioequivalencia entre dos productos. En la metodología se debe incluir la estadística descriptiva y la inferencial.a) estadística descriptiva1. - Información individual.Se presentarán los datos obtenidos de cada voluntario en cada uno de los tiempos de toma de la muestra, especificando:1.1. - Datos demográficos de la muestra (edad, sexo, peso índice de masa corporal, etc).1.2. - Para cada individuo:a) Unidad de medida.b) Valores en cada tiempo.c) Secuencia.d) Producto recibido (T= Producto en Estudio o R= Producto de referencia).e) Concentración máxima (Cmáx).f) Tiempo en alcanzar Cmáx. (Tmáx).g) Constante de eliminación (ke).h) Vida media (t1/2).i) Area bajo la curva a tiempo t (AUC0-t).j) Area bajo la curva a infinito (AUCinf).1.3. - Para cada concentración/tiempo:a) Media aritmética.b) Mediana.c) Desvío estándar.d) Coeficiente de Variación por ciento (CV%).e) Valor mínimo (Mn).f) 1º cuartilo.g) 3º cuartiloh) Valor máximo.(Mx).1.4. - Curvas de cada voluntario, con datos no transformados logarítmicamente, de los valores Concentración/tiempo, recibiendo producto en estudio y producto de referencia (2 curvas por voluntario).2. - Información consolidada2.1. Curvas comparativas Producto en estudio y Producto de referencia con valores promedio Concentración/tiempo (datos no transformados logarítmicamente).2.2. Tabla de la Secuencia RT, cuando cada voluntario recibió el tratamiento R (referencia) y T (producto en estudio), conteniendo para cada voluntario y cada tratamiento:a) Cmáx.b) Tmáx.c) Ke.d) T1/2.e) AUC0-t.f) AUCinf.Para cada uno de los parámetros, expresar:Ÿ Media aritmética (Md).Ÿ Mediana (Mn).Ÿ Media geométrica (MG).Ÿ Desvío estándar.Ÿ Coeficiente de Variación por ciento (CV%).Ÿ Valor mínimo (Mn).Ÿ 1º cuartilo.Ÿ 3º cuartiloŸ Valor máximo.(Mx).2.3. Tabla de la secuencia TR, cuando cada voluntario recibió el tratamiento T y R, conteniendo para cada voluntario y cada tratamiento:a) Cmáx.b) Tmáx.c) Ke.d) T1/2.e) AUC0-t.f) AUCinf.Para cada uno de los parámetros, expresar:Ÿ Media aritmética (Md).Ÿ Mediana (Mn).Ÿ Media geométrica (MG).Ÿ Desvío estándar.Ÿ Coeficiente de Variación por ciento (CV%).Ÿ Valor mínimo (Mn).Ÿ 1º cuartilo.Ÿ 3º cuartiloŸ Valor máximo.(Mx).En ningún caso la presencia de valores extremos o atípicos pueden ser excluidos en el análisis estadístico. Se deberá reportar y analizar estadísticamente la presencia de estos valores.3. - Relación T/R (Punto Estimado) y su intervalo de confianza 90%.Se expresará para cada parámetro (Cmáx, AUC0-t y AUCinf), la razón T/R (Punto Estimado) y el intervalo de confianza 90% de la misma.b) Estadística inferencial1. - Análisis de Variancia (ANOVA) de los datos logarítmicamente (ln) transformados (Cmáx, AUC0-t y AUCInfinito).Se presentará la tabla del ANOVA de los datos log-transformados, de cada uno de los parámetros Cmáx., AUC0-t y AUC0-Infinito, especificando las fuentes de variación (Secuencia/arrastre, Período, Tratamiento), grados de libertad, suma de cuadrados, cuadrados medios, valor del estadístico F y los valores correspondientes de p.La Hipótesis Nula a testear con el ANOVA es:

Tabla modelo de análisis de variancia: ver anexo III.Coeficiente de Variación % Intraindividual:Se debe especificará el Coeficiente de Variación Intraindividual %, obtenido éste mediante la raíz cuadrada de los cuadrados medios residuales del ANOVA, según la fórmula:

MSE: Cuadrados medios residualesCon datos log-transformados el CV intraindividual puede calcularse con la siguiente formula:

2. - Cálculo del Intervalo de Confianza 90% para la razón de medias:Se deberá construir el Intervalo de Confianza 90% de la razón de medias (con datos logarítmicamente transformados) de los parámetros Cmáx. AUC0-t y AUC0-Infinito y luego la aplicación de dos test de hipótesis unilaterales.3. - Resultados de las dos pruebas t unilaterales.Se expresarán los resultados de las dos pruebas unilaterales, para cada límite del Intervalo de Confianza (Límite Inferior y Límite Superior), por ejemplo Test de Schuirmann. Las hipótesis a testear son las siguientes (H0= Hipótesis Nula; H1: Hipótesis Alterna):H0a): LI < 0,80H0b): LS > 1,25 (Bioinequivalencia)Frente a:H1a): LI > 0,80H1b): LS < 1,25 (Bioequivalencia)Para Tmáx se utilizará solamente estadística descriptiva con datos sin log-transformar. En caso de ser necesario establecer bioequivalencia para Tmáx, se emplearán métodos no paramétricos.Para t1/2 y kel, se brindará solamente estadística descriptiva.En los estudios secuenciales, la combinación de resultados de la primera y segunda etapa, se aceptará siempre y cuando se haya utilizado el mismo protocolo, los medicamentos utilizados procedan del mismo lote que el utilizado en la fase anterior y se cumpla con el "Test de Consistencia". La realización de estudios secuenciales, deberá estar prevista en el protocolo y cuando se esperen, por las características del principio activo, resultados no concluyentes de bioequivalencia (por ej. AUC 0-t y AUC 0-Infinito, IC 90%: 0,80-1,25 y Cmáx. IC 90%: 0,75-1,33).4.8. Criterios de aceptación de bioequivalencia1. - Razón de Areas Bajo la Curva (AUC0-t y AUC0-Infinito).El Intervalo de Confianza 90% de estas razones debe encontrarse comprendido entre 0,80 y 1,25. Si la ventana terapéutica del principio activo es estrecha (menor de 2), este Intervalo de Confianza puede estrecharse, basándose en fundamentaciones clínicas de eficacia y seguridad.2. - Razón de CmáxEn líneas generales, también su Intervalo de Confianza 90% debe hallarse comprendido entre 0,80 y 1,25. No obstante, dada la mayor variabilidad de Cmáx., este Intervalo de Confianza puede ampliarse, fundamentándose en razones clínicas documentadas que esta ampliación no produce modificaciones en la eficacia y seguridad del medicamento.3.- TmáxEl análisis estadístico de Tmáx se realizará si existe evidencia clínica documentada de rápido comienzo de acción del principio activo o información sobre efectos adversos relacionados. Dadas las características de Tmáx se utilizará un Intervalo de Confianza No Paramétrico, que deberá encontrarse dentro de 0,80-1,25.4.9. Presentación de resultadosLos resultados deben ser presentados a la Autoridad Reguladora, de manera clara y ordenada, con el objeto de ser evaluados y que permitan el recálculo de tales resultados. Se utilizarán tablas estandarizadas por la Autoridad Reguladora (Anexo IV).Asimismo se deberá aportar un número adecuado de cromatogramas (al menos los correspondientes al 20% del total de voluntarios), seleccionados al azar de manera que haya igual número de cromatogramas de voluntarios que recibieron la secuencia TR que los que recibieron la secuencia RT. La Autoridad Reguladora podrá exigir la totalidad de los cromatogramas.Deberán presentarse, de igual modo, un número representativo de formularios de consentimiento informado firmado por los voluntarios.El Investigador Principal debe firmar el informe final, debiendo ser también firmado por el Director Técnico del laboratorio patrocinante.Se dejará constancia del paquete estadístico utilizado.Deberán presentarse gráficos de las relaciones concentración/tiempo de cada voluntario habiendo recibido la formulación Test y habiendo recibido la formulación de Referencia (dos gráficos por voluntario). Estas figuras se presentarán con los datos no transformados logarítmicamente. Asimismo se presentará una figura resumen con los datos promedio (no transformados logarítmicamente) de cada tiempo ("Curvas resumen").Se deberán presentar todos los datos, incluso los de aquellos voluntarios que hayan abandonado el estudio o representen valores extremos o atípicos.Deberá presentarse toda la información correspondiente a los aspectos de seguridad (eventos y efectos adversos).En el informe final deberán consignarse, tanto para el producto test como para el producto de referencia, la siguiente información:1. - Fórmula cuali-cuantitativa.2. - Número de lote (partida).3. - Fecha de vencimiento.4. - Elaborador y lugar de elaboración.BIBLIOGRAFIA CONSULTADA1- ANMAT (Argentina). Disposición Nº 5330/97. Requerimientos de estudios de bioequivalencia.2- ANMAT (Argentina). Disposición Nº 2814/02. Formas farmacéuticas que no requieren estudios de bioequivalencia.3- OMS. Serie de Informes Técnicos Nº 863. Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas. 34º Informe. Ginebra, 1996.4- WHO. Multisource (Generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Draft revision. Working document QAS/04.093/Rev.4. 2005.www.who.int//medicines/services/expertcommittee/pharmprep/QAS04_093Rev4_final.pdf5- ANMAT (Argentina). Disposición Nº 3598/02. Declaración Jurada del investigador principal.6- Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica. Grupo de Trabajo Bioequivalencia. Criterios científicos para los ensayos de Bioequivalencia (in vivo e in vitro), las bioexcenciones y las estrategias para su implementación. Documento borrador. IV Conferencia Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica. República Dominicana. 2-4 Marzo 2005.7- Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos. 52ª. Asamblea General. Edimburgo. Escocia, Octubre de 2000. O www.ICH.org. E6 Good Clinical Practices.8- ANMAT (Argentina). Disposición 5330/97. Buenas Prácticas de Investigación en Farmacología Clínica.9- Marzo,A; Balant,LP. An updated reappraisal addresed to applications of interchangeable multisource pharmaceutical products. Arzn. Forsch. Drug Res. 1995;45(I)2:109-15).10- WHO Expert committee on specifications for pharmaceutical preparations. WHO Technical Report Series. Annex 11, Geneva, 2002.11- WHO: Revision / Update of the guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalent assesment of interchangeable multisource (Generic) products. Working Document QAS/05.143/Rev. 2005.www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep.12- Zanen,P. Bioequivalence and generic medicines.www.egagenerics.com/doc/zanen-biogenerics.pdf. Fecha de acceso 29.09.05.13- EMEA 2001 Report CPMP/1678/00 Committee for Proprietary Medicinal Products European Public Assessment Report (EPAR) Active Substance.14- Amidon,GJ; Lennernas,H; Shah,VP; Crison,JR. A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo Bioavailiability. Pharm. Res. 1995;12(3):413-420.15- Farmacopea Nacional Argentina. VII Edición. Documento borrador del Grupo de Trabajo de Bioequivalencia. Bs. As. 2005.16- Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica. Grupo de Trabajo en Bioequivalencia. Marco para la ejecución de los requisitos de equivalencia para los productos farmacéuticos. Agosto 2006.

Texto Actualizado

Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología MédicaESPECIALIDADES MEDICINALESDisposición 5040/2006Apruébase el Régimen de Buenas Prácticas para la Realización de Estudios de Biodisponibilidad/ Bioequivalencia.Bs. As., 6/9/2006Ver Antecedentes NormativosVISTO la Ley Nº 16.463, la Ley 24.766, el DecretoPEN Nº 150/92, la Resolución Secretarial Nº 46/ 2003, las DisposicionesANMAT Nº 5330/97, 3185/99, 2807/02, 3598/02, 4290/02, 5318/02 y7062/02, el Expediente Nº 1-47-17258-06-1 del registro de laAdministración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica,yCONSIDERANDO:Que las precitadas normas y las disposicionescomplementarias dictadas en su consecuencia, constituyen elordenamiento legal aplicable a la aprobación, registro y autorizaciónde venta de las especialidades medicinales cuya elaboración,importación y comercialización en el país se desarrolla al amparo delos preceptos generales establecidos por la ley 16.463.Que la aplicación de las normativas aludidas tienecomo finalidad última la protección de la salud de la poblaciónmediante la adopción de un modelo fiscalizador de gestión que, sinperjuicio de la lectura objetiva de la información calificada, destinelos mayores esfuerzos a la verificación continua de la eficacia,seguridad y calidad de los productos que aquélla consume.Que estando los estudios de bioequivalenciacomprendidos dentro de la metodología de la farmacología clínica, losmismos deben cumplir con las Buenas Prácticas de Investigación Clínica.Que con tal propósito se dictó la Disposición ANMATNº 3185/99, por la cual se aprobaron las recomendaciones técnicas parala realización de estudios de equivalencia contenidas en el Documento:"Cronograma para Exigencia de Estudios de Equivalencia entreMedicamentos de Riesgo Sanitario Significativo".Que los estudios de biodisponibilidad ybioequivalencia se realizan mediante una metodología ética, legal ycientífica internacionalmente reconocida.Que el grado de desarrollo alcanzado actualmente porel sistema fiscalizador de nuestro país incluye el diseño ypresentación de protocolos de investigación en farmacología clínica,cuyos requisitos se encuentran impuestos por la Disposición ANMAT Nº5330/97, encontrándose allí descriptos los procedimientos de buenasprácticas de investigación en estudios de farmacología clínica.Que la experiencia recogida a través de los años enla evaluación de las tramitaciones de solicitud de aprobación y lapresentación de resultados de estudios de bioequivalencia demuestra laexistencia de desvíos, incumplimientos, inconsistencias y erroresformales y metodológicos que han impedido en muchos casos la conclusiónadecuada del proceso de evaluación.Que por ello se debe normatizar la forma depresentación de la información y documentación para la solicitud deestudios de bioequivalencia.Que existe consenso internacional acerca de la formade presentar los resultados de los estudios de biodisponibilidad ybioequivalencia, en cuanto al ordenamiento de la información y la claraexpresión de los resultados obtenidos.Que dada la experiencia adquirida en la temática, sehace necesario normatizar la presentación de los resultadoscuantitativos de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia,especialmente en sus aspectos estadísticos.Que se han tenido en cuenta para el dictado de lapresente disposición los avances científicos ocurridos a nivelinternacional y el documento publicado por la Organización Mundial deSalud (OMS) WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICALPREPARATIONS, 40th. Report. WHO Technical Report Series Nº 937, Annex7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines onregistration requirements to establish interchangeability Ginebra 2006.Que han tomado la intervención de su competencia laDirección de Evaluación de Medicamentos, el Instituto Nacional deMedicamentos y la Dirección de Asuntos Jurídicos.Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el 1490/92 y el Decreto 197/02.Por ello,EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICADISPONE:Artículo 1º — Apruébase el REGIMEN DEBUENAS PRACTICAS PARA LA REALIZACION DE ESTUDIOS DEBIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA, que figura como Anexo I de lapresente Disposición y que forma parte integrante de la misma.Art. 2º — Apruébanse las pautas yrequisitos de información y documentación para la solicitud deautorización para la realización de estudios debiodisponibilidad/bioequivalencia que figuran como Anexo II de lapresente Disposición, que forma parte integrante de la misma.Art. 3º — Establécese que la EtapaBioanalítica de los mencionados estudios deberá realizarse de acuerdo alas pautas y requerimientos de información y documentación que figuranen el Anexo de la presente Disposición, que forma parte integrante dela misma, en los términos de la Disposición Nº 4844/05.Art. 4º — Los resultados de losestudios de biodisponibilidad/bioequivalencia, deberán presentarse deacuerdo a las pautas establecidas en el Anexo IV de la presenteDisposición, que forma parte integrante de la misma.Art. 5º — Los titulares deespecialidades medicinales deberán cumplir los requerimientos técnicosy administrativos aprobados por los Artículos 1º, 2º, 3º y 4º de lapresente Disposición, en la realización de los estudios debiodisponibilidad/bioequivalencia.Art. 6º — Los estudios debiodisponibilidad/bioequivalencia que no cumplimenten las pautasestablecidas en los artículos 1º, 2º, 3º y 4º de la presenteDisposición, no serán considerados válidos para la declaración de laBioequivalencia, cualquiera sea la etapa de desarrollo de los mismos.Art. 7º — En toda cuestión no previstaen la presente Disposición, se aplicarán supletoriamente lasprescripciones contenidas en la Disposición A.N.M.A.T. Nº 5330/97 y susnormas complementarias.Art. 8º — El incumplimiento de lapresente Disposición hará pasible a los responsables de las sancionesestablecidas en la Ley Nº 16.463 y el Decreto Nº 341/92.Art. 9º — Regístrese; dése a laDirección Nacional del Registro Oficial para su publicación en BoletínOficial. Comuníquese a CILFA, CAEME, COOPERALA, CAPGEN, COMRA, SAFYBI,C.O.F.A., CAPROFAC. Cumplido, archívese PERMANENTE. — Manuel R. Limeres.ANEXO I(Anexo sustituido por art. 1° de la Disposición N° 1746/2007de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíasMédicas B.O. 26/3/2007. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial.) REGIMEN DE BUENAS PRACTICAS PARA LA REALIZACION DEESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 13; 14; 15; 16; 17CONTENIDO1. Introducción2. Cuando los estudios de equivalencia no son necesarios3. Cuando los estudios de equivalencia son necesarios4. Estudios de Bioequivalencia en seres humanos4.1 Consideraciones generales4.1.1 Introducción4.1.2 Principios éticos4.1.3 Diseño del estudio4.1.3.1 Diseños alternativos4.1.3.2 Principios activos con vida media prolongada (> 24 hs)4.1.3.3 Consideraciones para estudios en estado estacionario.4.1.3.4 Medicamentos de liberación modificada.4.2 Voluntarios4.2.1 Número de voluntarios4.2.2 Pérdidas y retiros4.2.3 Selección de los voluntarios4.2.4 Supervisión del estado de salud de los voluntarios durante el estudio.4.2.5 Fenotipos genéticos4.3 Estandarización del estudio4.4 Productos en investigación4.4.1 Selección del producto de comparación4.4.2 (Punto derogado por art. 5° de la Disposición N° 1263/2012 de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 8/3/2012)4.5 Conducción del estudio4.5.1 Selección de la dosis4.5.2 Tiempos de muestreo4.5.3 Toma de las muestras4.5.4 Parámetros farmacocinéticos a ser valorados4.5.5 Estudios de metabolitos4.5.6 Utilización de estudios con alimentos para la determinación de la Bioequivalencia4.6 Determinación del principio activo4.7 Análisis estadístico4.8 Criterios para la aceptación de bioequivalencia4.9 Presentación de resultados1. - INTRODUCCIONUn principio activo de comprobada seguridad yeficacia terapéutica ejerce su acción farmacológica alcanzando el sitiode acción (biofase), en un número apropiado de moléculas, y durante untiempo adecuado. Esta concentración de moléculas es prácticamenteimposible de medir, por lo que se subrogan las concentraciones encirculación sistémica con la presente en biofase, evidenciada por elefecto farmacológico.La farmacocinética, entendida como el impacto que elorganismo produce en el medicamento es, en un sentido cuantitativo, elestudio de la relación entre las concentraciones plasmáticas de unprincipio activo respecto del transcurso del tiempo. De este modo, lafarmacocinética estudia la velocidad y magnitud con la cual lasmoléculas de una droga pasan de un compartimiento a otro en la unidadde tiempo, a través de una membrana.Los productos multifuente, entre los que seencuentran los productos similares, que poseen el mismo principioactivo que el producto de referencia, deben mantener el mismo perfil deseguridad y eficacia, cumplir las Buenas Prácticas de Manufactura, elcorrecto almacenamiento y distribución. Este concepto fundamenta quedos productos que contienen el mismo principio activo, y que demuestrenun perfil farmacocinético similar, poseerán idénticas concentraciones anivel de la biofase, y por lo tanto las mismas propiedades de seguridady eficacia.La equivalencia in-vivo estudia el comportamiento dedos formulaciones por tres tipos de ensayos clínicos: 1) estudiosfarmacocinéticos (estudios de bioequivalencia); 2) estudiosfarmacodinámicos; y 3) estudios controlados. Los estudios debiodisponibilidad y bioequivalencia investigan la liberación yabsorción con parámetros de velocidad y masa, asumiendo que ladisposición (distribución, metabolismo y excreción), permanecenconstantes.Para asegurar la equivalencia entre productos serequieren estudios in-vivo, existiendo excepciones a ellos,fundamentalmente basadas en la forma farmacéutica y basadas en elSistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB).Para las formulaciones de administración parenteralde compuestos altamente solubles en agua, su seguridad y eficacia estángarantizadas por el cumplimiento de las Buenas Prácticas deManufactura, los estándares de calidad y las especificaciones de laFarmacopea respectiva.Los productos biológicos (vacunas, derivados de lasangre y plasma, productos biotecnológicos, etc.), planteanconsideraciones que están fuera de los alcances de este Régimen.Este Régimen brinda los lineamientos que laA.N.M.A.T. solicita para la realización de estudios clínicos deBiodisponibilidad/Bioequivalencia, su planificación, diseño, ypresentación de los resultados.2.- CUANDO LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA NO SON NECESARIOS.De acuerdo a lo establecido en la Disposición ANMAT Nº 3185/99, III, Punto 2.1. y Disposición ANMAT Nº 2814/02.3.- CUANDO LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA SON NECESARIOSDe acuerdo a lo establecido en la Disposición ANMAT Nº 3185/99, III, Punto 4.4. - ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA EN SERES HUMANOS4.1. - Consideraciones generales4.1.1 IntroducciónLos estudios de bioequivalencia son estudiosclínicos que deben ser llevados a cabo siguiendo las Buenas PrácticasClínicas (Declaración de Helsinki, ICH, etc.).4.1.2 Principios éticosEn toda investigación en Farmacología Clínica deberáprevalecer el bienestar individual de los sujetos sometidos a estudio,por sobre los intereses de la ciencia y de la comunidad.La realización de ensayos de investigación enFarmacología Clínica debe llevarse a cabo con estricta observación delos principios científicos reconocidos y con escrupuloso respeto por laintegridad física y psíquica de los individuos involucrados.Los ensayos de investigación en Farmacología Clínicapodrán incluir sujetos sanos o enfermos. Todas las personasintervinientes en un ensayo clínico deben estar plenamente informadasde las características del estudio, teniendo en cuenta que el estudiode bioequivalencia es un estudio noterapéutico, sin beneficio directopara el voluntario, por lo cual el mismo debe estar en condiciones deconocer las características del estudio y dar su consentimiento porescrito y firmado (Consentimiento Informado) frente a un testigo. Comotodo estudio clínico, el estudio de bioequivalencia debe estar aprobadopor un Comité de Etica en Investigación Clínica, preferentementeinstitucional e independiente del investigador y de todo otroparticipante en el estudio.Los costos provenientes de la investigación clínica,serán afrontados por el patrocinante, si lo hubiere, o por el grupoinvestigador.4.1.3 Diseño del estudioEl diseño, de todo estudio de bioequivalencia seráestadísticamente apropiado, y justificado por el patrocinante, a fin demantener los limites del error tipo I _ 0.05 y error tipo II = 0.20.Los estudios de bioequivalencia se diseñan parainvestigar si son esencialmente similares, la velocidad y cantidad conlas que se alcanza la circulación sistémica, el principio activoliberado de las formulaciones estudiadas (T y R), como manera desubrogar la equivalencia farmacodinámica (eficacia y seguridad) deambas.El diseño de todo estudio de bioequivalencia tenderá a reducir al máximo la variabilidad no dependiente de las formulaciones.El diseño más habitual en bioequivalencia es unestudio de dos secuencias (TR/RT), dos períodos (Período 1/Período 2),dos tratamientos (T/R), cruzado al azar, con una dosis única en cadaperíodo, no replicado y balanceado (todos los voluntarios —en igualnúmero en cada secuencia— deben recibir ambos tratamientos, T y R).En caso de estudiarse más de dos formulaciones, cada voluntario debe recibir cada una de ellas.El tiempo transcurrido entre cada dosis de ProductoT y Producto R, llamado período de lavado, debe ser suficientementelargo como para que en la segunda administración ya se haya eliminadototalmente el principio activo administrado en el primer período. Esteintervalo (período de lavado), deberá ser igual en todos losvoluntarios y su duración será de por lo menos 5 veces la vida mediaterminal (vida media beta) del principio activo (por ejemplo, unprincipio activo con una vida media de 10 horas, determinará que elperíodo de lavado no podrá ser menor a 50 horas). En este sentido setendrá especial cuidado cuando el principio activo o su/s metabolito/sactivo/s posean vidas medias largas (24 horas o más). En estos casospuede ser conveniente la utilización de un diseño paralelo.Cuando exista alta variabilidad en la velocidad deeliminación entre los sujetos el período de lavado se estimará deacuerdo a la velocidad de eliminación más lenta.En la evaluación pre-dosis, particularmente en elsegundo período, no debe haber rastros de la dosis anterior o estosdeben ser menores al 5% de la Concentración Máxima (Cmáx) obtenida enel primer período. Si un voluntario posee valores pre-dosis por encimadel 5% de Cmáx., debe ser excluido del estudio.En la figura siguiente se muestra el diseño clásico cruzado.ESTUDIO CRUZADO 2 x 2

Figura 1. - Diseño clásico cruzado, no replicadoLos criterios de bioequivalencia se describen más adelante (Ver 5.8.).4.1.3.1 Diseños alternativosDeterminados medicamentos pueden presentar efectosindeseables que no sean aceptables para los voluntarios sanos, así comorequerir el empleo de dosis elevadas. En estos casos deberán utilizarsepacientes voluntarios con condición estable de su enfermedad durantetodo el curso del estudio. Estas alternativas deberán ser justificadaspor el patrocinante. En ciertos casos pueden requerirse estudios dediseño paralelo.Para las llamadas drogas de "alta variabilidadfarmacocinética", es decir aquellas que poseen un Coeficiente deVariación Intraindividual% igual o mayor al 30%, se recomienda que eldiseño más adecuado es el diseño replicado de dos secuencias (TR / RT)y cuatro períodos (por ejemplo: Secuencia 1: RTTR; Secuencia 2 TRRT).Todo otro diseño, como por ejemplo un diseño secuencial, deberá ser justificado por el patrocinante.4.1.3.2 Principios activos con vida media larga (> 24 hs)En estos casos, si el estudio cruzado resultaproblemático por el excesivo período de lavado, puede recurrirse a undiseño de grupos paralelos. En estos diseños los tiempos de recolecciónde las muestras debe ser apropiado para permitir el tránsitogastrointestinal completo (entre 2 y 3 días). La recolección demuestras sanguíneas se extenderá hasta las 72 horas (Ver 5.5.2). Estetipo de estudios, en general, requiere mayor número de voluntarios y enalgunas oportunidades, de acuerdo a las características del principioactivo (razones de seguridad), deben realizarse en pacientes.En la figura 2 se muestra un esquema de estudios con grupos paralelos.

Figura 3. - Modelo de diseño replicado.4.1.3.3 Consideraciones para estudios en estado estacionario.Estos estudios son de utilidad cuando el principioactivo es muy potente o tóxico como para ser administrado a voluntariossanos y en dosis única. Se deberá realizar un estudio cruzado de dosismúltiples sin interrumpir la terapéutica. Los resultados pueden serevaluados sobre parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos,teniendo en cuenta que estos últimos requieren, en general, un mayornúmero de pacientes. En estos estudios la dosificación será laestablecida en el prospecto del producto de referencia y el período delavado será no menor a tres vidas medias (tres veces el tiempo de vidamedia terminal).4.1.3.4 Medicamentos de liberación modificada.Para este tipo de medicamentos se prefieren losdiseños de dosis única, a los de dosis múltiples, dada la sensibilidadde los estudios de dosis única para detectar la liberación delprincipio activo desde la forma farmacéutica a la circulación sistémica.Los alimentos, es sabido, pueden modificar laliberación del principio activo desde la forma farmacéutica. En losmedicamentos de liberación modificada este aspecto es crítico, por lacual los estudios de bioequivalencia con medicamentos de liberaciónmodificada, deben realizarse con alimentos (Ver 4.3.g).Los criterios de aceptación de bioequivalencia paraproductos de liberación modificada son esencialmente los mismos quepara los productos de liberación simple.4.2. Voluntarios4.2.1. Número de voluntariosEl número de voluntarios de un estudio debioequivalencia deberá ser calculado teniendo en cuenta la Variabilidadlntraindividual, la Máxima diferencia a ser detectada (20%; 0,20) y loserrores de Tipo I (Alfa =0,05) y Tipo II (Beta=0,20).• Se debe asignar la misma cantidad de voluntarios a cada secuencia/grupo.• El resultado debe ser un número par, que se obtiene del redondeo superior de la estimación del tamaño de muestra.El tamaño muestral para una razón T/R = 1, se podrácalcular de acuerdo a la siguiente fórmula propuesta por Marzo y Balant(1995):N > 15,68 x CV intraindividual2 / ∆2Donde:CV Intraindividual: es el Coeficiente de Variación Intraindividual∆2 = 0,202 = 0,04.N: es el número total de voluntarios, N = n1 + n2; y siendo que n1 = n2.4.2.2. Pérdidas y retirosSe deberá reclutar un número adecuado devoluntarios, teniendo en consideración las posibles pérdidas y retiros.Las pérdidas y retiros se aceptarán si están contempladas en elprotocolo y se demuestre que las mismas no afectan la potenciaestadística del estudio. Los retiros de los voluntarios y sus razones(especialmente las debidas a efectos adversos), deberán constar en elinforme final a ser presentado. Los voluntarios calculados "de más",serán considerados "adicionales". En el protocolo debe quedarclaramente establecido si las muestras obtenidas de los voluntarios"adicionales" se analizarán aunque no se requieran para el estudioestadístico.4.2.3. Selección de los voluntariosEn el protocolo deberán figurar claramente loscriterios de selección (criterios de inclusión y criterios deexclusión). Es recomendable la inclusión de ambos sexos, no obstantedadas las características de ciertos principios activos, esta decisiónserá responsabilidad del patrocinante.En el caso de drogas de alta variabilidadfarmacocinética (CV% intraindividual igual o mayor al 30%) podránacotarse los criterios de edad, sexo y peso a los efectos de estableceruna mayor uniformidad en los grupos. En el protocolo deberá figurar queel investigador se asegurará que las personas de sexo femenino no seencuentren embarazadas y no se embaracen durante el curso el estudio.La confirmación que las voluntarias no están embarazadas deberárealizarse antes de la primera dosis y antes de la segunda dosis.Los voluntarios serán mayores de edad, entre 21 y 55años, con un peso dentro del rango de normalidad para su sexo y edad(Indice de Masa Corporal —IMC— con valores entre 19 y 27).Los voluntarios de los estudios de bioequivalenciano deberán tener antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol, siendopreferentemente no fumadores. Los voluntarios no deben haber sidosometidos a ningún tipo de cirugía gastrointestinal (exceptoapendicectomía, no complicada, de por lo menos tres meses deantigüedad).Cada voluntario será examinado por un médicocalificado, redactando la correspondiente historia clínica y se lesolicitarán estudios de laboratorio, electrocardiograma y radiografíade tórax con el objeto de asegurar la salud de los voluntarios.Serán criterios de exclusión, entre otros, el hechode haber sido tratado el voluntario por trastornos gastrointestinales,convulsivos, depresivos, cirugía gastrointestinal (exceptoapendicectomía de por lo menos tres meses de antigüedad), alteracioneshepáticas y aquellos que presenten riesgo de alguna recurrencia decualquier enfermedad durante el desarrollo del estudio. También seráncriterios de exclusión: el haber participado en otro estudio defarmacología clínica en los últimos tres meses; el haber donado sangredentro de los últimos tres meses; estar recibiendo cualquier tipo demedicación.Se deberá asegurar la capacidad del voluntario paracomprender y cumplir el protocolo y en consecuencia, estar encondiciones de firmar el consentimiento informado.4.2.4. Supervisión del estado de salud de los voluntarios durante el estudio.El estado de salud de los voluntarios, antes,durante y después del estudio, debe ser estrictamente supervisado,especialmente en lo referido a la aparición de eventos y efectosadversos, así como a la presentación de toxicidad o enfermedad/esintercurrente/es.La incidencia, severidad y duración de lasreacciones adversas que apareciesen durante el estudio clínico debioequivalencia deberán ser comunicadas al Sistema Nacional deFarmacovigilancia, en el caso que sean graves, dentro de las 48 horasde ocurridas. Para el caso de las reacciones adversas no graves serándetalladamente informadas en el informe final.En el protocolo del estudio deberá presentarse un modelo de formulario de registro de eventos y efectos adversos.4.2. 5. Fenotipos genéticosEn caso de evidencia de la existencia de diferentesfenotipos genéticos, en los diseños deberá asegurarse la distribuciónproporcional de tales fenotipos.4.3. Estandarización del estudioSe deben mantener condiciones estándar en el estudiopara reducir la variabilidad que no es dependiente de los productos enestudio (Producto Test y Producto de Referencia). Se entiende porcondiciones estándar a la uniformidad en:a) Dieta.b) Ingesta de líquidos.c) lngesta de sustancias tales como determinados jugos de fruta, alcohol, cafeína.d) Administración de medicamentos antes y durante el estudio.e) Postura.f) Actividad física.g) Especificación del momento del día del estudio enel que los voluntarios recibirán los medicamentos en estudio: losvoluntarios deberán recibir los medicamentos en estudio luego de unanoche con 10 horas de ayuno. La mañana del estudio los voluntarios nopodrán ingerir agua en la hora anterior a la toma del medicamento.Durante la noche anterior se permitirá la ingesta de bebidas libres decafeína y alcohol.La dosis de cada uno de los medicamentos en estudio(Test y Referencia) será ingerida con un volumen de agua estandarizadoentre 200 y 250 ml. Recién dos horas después de la toma del medicamentose permitirá la ingesta de agua.A las cuatro horas posteriores a la toma delmedicamento se permitirá la ingesta de una comida estándar, que deberáser igual para todos los voluntarios y en ambos períodos del estudio.Si en el prospecto del Producto de Referencia seestablece que el medicamento debe ser tomado conjuntamente con losalimentos, el estudio de bioequivalencia deberá realizarse con laingesta de alimentos. La comida de prueba deberá tener en cuenta lascostumbres dietéticas locales y las características de cadamedicamento. Debe ser estandarizada de acuerdo a las recomendacionesinternacionales. Cuando las características del medicamento lorequieran debará poseer un alto contenido calórico. (800 a 1000calorías), de las cuales 500 a 600 calorías provendrán de los lípidos,250 calorías provendrán de los hidratos de carbono y 150 caloríasderivarán de las proteínas.Los medicamentos se administrarán después de no más de 30 minutos de la ingesta de la comida.4.4. Productos en investigación4.4.1. Selección del producto de comparaciónDe acuerdo a lo establecido en la Disposición ANMAT Nº 3185/99, II Definiciones.4.4.2. (Punto derogado por art. 5° de la Disposición N° 1263/2012 de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 8/3/2012)4.5. Conducción del estudio4.5.1. Selección de la dosisDeberá usarse la mayor dosis comercializada en losestudios de bioequivalencia, salvo que razones de seguridad indiquenque debe utilizarse una dosis menor. Excepcionalmente, puedenutilizarse dosis más elevadas si existen problemas bioanalíticos. Eneste caso no se superará la dosis máxima recomendada.Si se emplea una dosis menor, ello deberá estarjustificado por razones de seguridad y estar claramente establecido enel protocolo; como puede ser el caso en que los excipientes nomantengan una proporcionalidad en su concentración, respecto alproducto de mayor dosis.4.5.2. Tiempos de muestreoLas muestras deben tomarse con una frecuencia adecuada tal, que permita determinar fehacientemente:• Concentración máxima (Cmáx).• Area Bajo la Curva a tiempo t (AUC0-t).• Area Bajo la Curva a tiempo infinito AUCinfinito (o total).• Vida media (T½).• Constante de eliminación terminal.Para cumplir con este requerimiento se sugiere unmínimo de 7 a 10 muestras teniendo en cuenta las característicasfarmacocinéticas del principio activo.El tiempo de recolección de las muestras se halladirectamente relacionado con las características farmacocinéticas delprincipio activo, así como de la forma farmacéutica empleada.El investigador debe adecuar el número ydistribución de extracciones con el fin de lograr la mejor detección yvaloración de los parámetros farmacocinéticos estudiados.El período de lavado no deberá ser menor a 5 vidasmedias terminales del principio activo y no mayor 3 ó 4 semanas. Encaso de necesitarse un período de lavado mayor se deberá considerar laposibilidad de un diseño paralelo.4.5.3. Toma de las muestras, procesamiento, conservación y transporte (etapa previa a su bioanálisis).En los estudios de bioequivalencia, lo habitual estomar muestras de sangre para determinar la concentración del principioactivo. En algunas oportunidades la matriz biológica es el plasma osuero. En el caso que el principio activo se elimine por la orina sinhaberse metabolizado, se podrán tomar muestras de orina. Con lasmuestras de orina no pueden realizarse estimaciones de Tiempo enalcanzar Cmáx (tmáx) ni Cmáx.Las muestras obtenidas de sangre, deberán serprocesadas y almacenadas bajo condiciones estandarizadas que hayandemostrado que no determinan degradación del principio que se deseaevaluar. Las muestras utilizadas para control de calidad se prepararánen la matriz de interés (sangre o plasma) con concentraciones bajas,medias y altas de la curva de calibración. Estas muestras de control decalidad deben almacenarse juntamente con las muestras del estudio yanalizadas con cada partida de muestras del estudio.La metodología de recolección, procesamiento,conservación y transporte de las muestras debe estar claramenteprecisada y especificada en el protocolo.4.5.4. Parámetros farmacocinéticos a ser valoradosa) En los estudios de dosis únicas, los siguientes parámetros farmacocinéticos serán calculados:1. Area Bajo la Curva concentración/tiempo, desdetiempo 0 a tiempo t (AUC 0-t): es el área bajo la curva comprendidaentre el tiempo 0 y la última determinación efectuada. Para el cálculode esta área bajo la curva se empleará el método de integracióntrapezoidal, lineal o logarítmico. Esta área bajo la curva debe ser porlo menos el 80% de AUC0-Infinito, de acuerdo a las siguientesecuaciones:Regla Trapezoidal para cálculo de AUC:AUC0-t = ∑(Ci+Ci-1/2) x (ti-ti-1)Transformación logarítmica (log Trapezoidal)∑ (Ci+Ci-1)/ (1/ ∆t)(In Ci/Ci-1)Donde :Ci. "Concentración mayor",Ci-1: "Concentración menor",ti: tiempo en obtenerse Ci,ti-1: tiempo en obtenerse Ci-1∆t : ti - ti-12.- Area Bajo la curva concentración/tiempo desdetiempo 0 a tiempo infinito (AUC 0-Infinito): es el área bajo la curvaextrapolada a tiempo infinito, la cual representa la exposición total,calculada mediante la fórmulaAUC0-Infinito = AUC0-t +(Cúlt. / ke)Donde:Cúlt: es la última concentración mensurada.ke: es la velocidad de eliminación terminal (calculada con un método apropiado que debe estar establecido en el protocolo).3.- Concentración Máxima (Cmáx), es la máximaconcentración obtenida, también llamada pico de concentración, querepresenta la exposición pico o puntual del principio activo ometabolito.4. - Tmáx: es una medida de tiempo. Establece el tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración pico Cmáx.Adicionalmente, deben calcularse:5. - Vida media (T½): vida media terminal en la matriz biológica (sangre, plasma o suero).6. - ke: es la constante de eliminación terminal(calculada con un método apropiado que debe estar establecido en elprotocolo). Se recomienda estimarla por regresión de mínimos cuadradosde las tres últimas mediciones en fase de eliminación.b) En los estudios en el estado estacionario, los parámetros a calcular, serán los siguientes:1. - AUC_: Area bajo la curva en un intervalo de dosis _, en el estado estacionario.2. - Cmáx. (Ver antes).3. - Cmin: es la mínima concentración encontrada al final de un intervalo de dosis.4. - Fluctuación%: (Cmáx - Cmin/ Cmin)*100. En casode Cmin, ser muy pequeña, se empleará como denominador Cpromedio,calculada con la siguiente fórmula:Cprom= /AUC0-t /t )Este parámetro evalúa la fluctuación de concentración entre dos administraciones.c) Cuando se utilicen muestras de orina, se empleará:1. - Ae: recuperación urinaria acumulativa.2. - Máxima velocidad de excreción (dAe / dt).Estos parámetros reemplazan a AUC y Cmáx.4.5.5. Estudios de metabolitosLa medición de la droga madre ("parent drug"), esmás sensible para evaluar diferencias entre productos. Los metabolitosexpresan más los procesos de disposición.Se deben mensurar los metabolitos en estas situaciones:1.- La droga en estudio es una pro-droga.2.- Los niveles alcanzados por la droga madre sonmuy bajos como para establecer una exacta medición en la matrizbiológica (sangre, plasma o suero).4.5.6. Utilización de estudios con alimentos para la determinación de la Bioequivalencia(Ver 4.1.3.4. y 4.3.g)4.6. Determinación del principio activoLa metodología bioanalítica utilizada para lacuantificación del principio activo y/o metabolitos, debe estar biencaracterizada, validada y documentada.La validación tiene por objeto demostrar que el método utilizado es confiable y reproducible.En la etapa bioanalítica de los estudios de bioequivalencia, deben aplicarse las Buenas Prácticas de Laboratorio.Se hará una presentación detallada de la metodologíabioanalítica utilizada, para la determinación del principio activo, condetalle de:a) Control de calidad o Curva Estándar de Concentración.b) Precisión Intra-día (CV%).c) Exactitud Intra-día.d) Precisión Inter-día (CV%).e) Exactitud Inter-día.f) Linearidad.g) Rango lineal.h) Sensibilidad/LOQ.i) Recuperación (%).Es necesario conocer la estabilidad del principio activo y/o metabolito en la matriz biológica.Toda la metodología bioanalítica debe estar detalladamente descripta en el protocolo y en el informe final.Con cada muestra deberá estar referido segúncorresponda, su valor o magnitud, su unidad de medida o sucaracterística, exclusivamente, de la siguiente manera:• Valor obtenido del analito en la muestra extraída.• ANM: Analito No Medible pero detectable (presencia de señal).• AND: Analito No Detectable (ausencia de señal).• TNE: Muestra Técnicamente No Evaluable (descartada por sus características).• MAR: Muestra Ausente/Perdida o no obtenida según lo planeado.4.7. Análisis estadísticoLa metodología estadística deberá estar extensa yclaramente expresada en el protocolo y en el informe final;estableciendo los "límites de riesgo de declarar falsamente labioequivalencia entre dos productos. En la metodología se debe incluirla estadística descriptiva y la inferencial.a) estadística descriptiva1. - Información individual.Se presentarán los datos obtenidos de cada voluntario en cada uno de los tiempos de toma de la muestra, especificando:1.1.- Datos demográficos de la muestra (edad, sexo, peso índice de masa corporal, etc).1.2. - Para cada individuo:a) Unidad de medida.b) Valores en cada tiempo.c) Secuencia.d) Producto recibido (T= Producto en Estudio o R= Producto de referencia).e) Concentración máxima (Cmáx).f) Tiempo en alcanzar Cmáx. (Tmáx).g) Constante de eliminación (ke).h) Vida media (T½).i) Area bajo la curva a tiempo t (AUC0-t).j) Area bajo la curva a infinito (AUCinf).1.3. - Para cada concentración/tiempo:a) Media aritmética.b) Mediana.c) Desvío estándar.d) Coeficiente de Variación por ciento (CV%).e) Valor mínimo (Mn).f) 1º cuartilo.g) 3º cuartiloh) Valor máximo. (Mx).1.4. - Curvas de cada voluntario, con datos notransformados logarítmicamente, de los valores Concentración/tiempo,recibiendo producto en estudio y producto de referencia (2 curvas porvoluntario).2. - Información consolidada2.1. Curvas comparativas Producto en estudio yProducto de referencia con valores promedio Concentración/tiempo (datosno transformados logarítmicamente).2.2. Tabla de la Secuencia RT, cuando cadavoluntario recibió el tratamiento R (referencia) y T (producto enestudio), conteniendo para cada voluntario y cada tratamiento:a) Cmáx.b) Tmáx.c) Ke.d) T½.e) AUC0-t.f) AUCinf.Para cada uno de los parámetros, expresar:• Media aritmética (Md).• Mediana (Mn).• Media geométrica (MG).• Desvío estándar.• Coeficiente de Variación por ciento (CV%).• Valor mínimo (Mn).• 1º cuartilo.• 3º cuartilo• Valor máximo.(Mx).2.3. Tabla de la secuencia TR, cuando cadavoluntario recibió el tratamiento T y R, conteniendo para cadavoluntario y cada tratamiento:a) Cmáx.b) Tmáx.c) Ke.d) T½.e) AUC0-t.f) AUCinf.Para cada uno de los parámetros, expresar:• Media aritmética (Md).• Mediana (Mn).• Media geométrica (MG).• Desvío estándar.• Coeficiente de Variación por ciento (CV%).• Valor mínimo (Mn).• 1º cuartilo.• 3º cuartilo• Valor máximo. (Mx).En ningún caso la presencia de valores extremos oatípicos pueden ser excluidos en el análisis estadístico. Se deberáreportar y analizar estadisticamente la presencia de estos valores.3. - Relación T/R (Punto Estimado) y su intervalo de confianza 90%.Se expresará para cada parámetro (Cmáx, AUC0-t yAUCinf), la razón T/R (Punto Estimado) y el intervalo de confianza 90%de la misma.b) Estadística inferencial1. - Análisis de Variancia (ANOVA) de los datos logarítmicamente (In) transformados (Cmáx, AUC0-t y AUCInfinito).Se presentará la tabla del ANOVA de los datos log-transformados, de cada uno de los parámetros Cmáx., AUC0-t y AUC0-Infinito,especificando las fuentes de variación (Secuencia/arrastre, Período,Tratamiento), grados de libertad, suma de cuadrados, cuadrados medios,valor del estadístico F y los valores correspondientes de p.La Hipótesis Nula a testear con el ANOVA es:H0: m T = m RTabla modelo de análisis de variancia: ver anexo III.Coeficiente de Variación% Intraindividual:Se debe especificará el Coeficiente de VariaciónIntraindividual %, obtenido éste mediante la raíz cuadrada de loscuadrados medios residuales del ANOVA, según la fórmula:

2. - Cálculo del Intervalo de Confianza 90% para la razón de medias:Se deberá construir el Intervalo de Confianza 90% dela razón de medias (con datos logarítmicamente transformados) de losparámetros Cmáx. AUC0-t y AUC0-Infinito y luego la aplicación de dostest de hipótesis unilaterales.3. - Resultados de las dos pruebas t unilaterales.Se expresarán los resultados de las dos pruebasunilaterales, para cada límite del Intervalo de Confianza (LímiteInferior y Límite Superior), por ejemplo Test de Schuirmann. Lashipótesis a testear son las siguientes (H0= Hipótesis Nula; H1:Hipótesis Alterna):H0a): LI < 0,80 H0b): LS > 1,25 (Bioinequivalencia)Frente a:H1a): LI ≥0,80 H0b): LS ≤1,25 (Bioequivalencia)Para Tmáx se utilizará solamente estadísticadescriptiva con datos sin log-transformar. En caso de ser necesarioestablecer bioequivalencia para Tmáx, se emplearán métodos noparamétricos.Para t½ y ke, se brindará solamente estadística descriptiva.En los estudios secuenciales, la combinación deresultados de la primera y segunda etapa, se aceptará siempre y cuandose haya utilizado el mismo protocolo, los medicamentos utilizadosprocedan del mismo lote que el utilizado en la fase anterior y secumpla con el "Test de Consistencia". La realización de estudiossecuencia les, deberá estar prevista en el protocolo, y cuando seesperen, por las características del principio activo, resultados noconcluyentes de bioequivalencia (por ej. AUC 0-t y AUC 0-Infinito, IC90%: 0, 80-1,25 y Cmáx. IC 90%: 0, 75-1,33).4.8. Criterios de aceptación de bioequivalencia1. - Razón de Area Bajo la Curva (AUC0-t).El Intervalo de Confianza 90% de esta razón debeencontrarse comprendido entre 0,80 y 1,25. El parámetro AUC0-t nodeberá ser menor del 80% del parámetro AUC0-Infinito. Si la ventanaterapéutica del principio activo es estrecha (menor de 2), esteIntervalo de Confianza puede estrecharse, basándose en fundamentacionesclínicas de eficacia y seguridad.2. - Razón de CmáxEn líneas generales, también su Intervalo deConfianza 90% debe hallarse comprendido entre 0,80 y 1,25. No obstante,dada la mayor variabilidad de Cmáx; este Intervalo de Confianza puedeampliarse, fundamentándose en razones clínicas documentadas quedemuestren fehacientemente que esta ampliación no producemodificaciones en la eficacia y seguridad del medicamento.3.- TmáxEl análisis estadístico de Tmáx se realizará siexiste evidencia clínica documentada de rápido comienzo de acción delprincipio activo o información sobre efectos adversos relacionados.Dadas las características de Tmáx se utilizará un Intervalo deConfianza No Paramétrico, que deberá encontrarse dentro de 0, 80-1, 25.4.9. Presentación de resultadosLos resultados deben ser presentados a la AutoridadReguladora, de manera clara y ordenada, con el objeto de ser evaluadosy que permitan el recálculo de tales resultados. Se utilizarán tablasestandarizadas por la Autoridad Reguladora (Anexo IV) en modalidadpapel y electrónico bajo formato MS Excel 97 o superior.Asimismo se deberá aportar un número adecuado decromatogramas y (al menos los correspondientes al 20% del total devoluntarios) seleccionados al azar de manera que haya igual número decromatogramas de voluntarios que recibieron la secuencia TR que los querecibieron la secuencia RT. Asimismo se aportarán un númerorepresentativo de formularios de consentimiento informado firmado porlos voluntarios. En ambos casos la Autoridad Reguladora podrá exigir latotalidad de los cromatogramas. Para este proceso la autoridad asimismofijará la modalidad de revisión.El Investigador Principal debe firmar el informefinal, debiendo ser también firmado por el Director Técnico dellaboratorio patrocinante.Se dejará constancia del paquete estadístico utilizado.Deberán presentarse gráficos de las relacionesconcentración/tiempo de cada voluntario habiendo recibido laformulación Test y habiendo recibido la formulación de Referencia (dosgráficos por voluntario). Estas figuras se presentarán con los datos notransformados logarítmicamente. Asimismo se presentará una figuraresumen con los datos promedio (no transformados logarítmicamente) decada tiempo ("Curvas resumen").Se deberán presentar todos los datos, incluso los deaquellos voluntarios que hayan abandonado el estudio o representenvalores extremos o atípicos.Deberá presentarse toda la información correspondiente a los aspectos de seguridad (eventos y efectos adversos).En el informe final deberán consignarse, tanto parael producto test como para el producto de referencia, la siguienteinformación:1. — Fórmulas (referencia utilizada: Fotocopia de rótulo y prospecto)2. — Número de lote (partida).3. — Fecha de vencimiento.4. — Elaborador y lugar de elaboración.BIBLIOGRAFIA CONSULTADA1- ANMAT (Argentina). Disposición N° 5330/97. Requerimientos de estudios de bioequivalencia.2- ANMAT (Argentina). Disposición N° 2814/02. Formas farmacéuticas que no requieren estudios de bioequivalencia.3- OMS. Serie de Informes Técnicos N° 863. 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Edimburgo. Escocia, Octubre de 2000. Owww.ICH.org. E6 Good Clinical Practices.8- ANMAT (Argentina). Disposición 5330/97. Buenas Prácticas de Investigación en Farmacología Clínica.9- Marzo, A; Balant, LP. An updated reappraisaladdresed to applications of interchangeable multisource pharmaceuticalproducts. Arzn. Forsch. Drug Res. 1995; 45(1)2: 109-15).10- WHO Expert committee on specifications for pharmaceutical preparations. WHO Technical Report Series. Annex 11, Geneva, 2002.11- WHO: Revision / Update of the guidance on theselection of comparator pharmaceutical products for equivalentassesment of interchangeable multisource (Generic) products. WorkingDocument QAS/05.143/Rev. 2005.www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep.12- Zanen, P. Bioequivalence and generic medicines. www.egagenerics.com/doczanenbiogenerics. pdf. Fecha de acceso 29.09.05.13- EMEA 2001 Report CPMP/1678/00 Committee forProprietary Medicinal Products European Public Assessment Report (EPAR)Active Substance.14- Amidon, GJ; Lennernas, H; Shah, VP; Crison, JR.A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification: Thecorrelation of in vitro drug product dissolution and in vivoBioavailiability. Pharm. Res. 1995; 12(3): 413-420.15- Farmacopea Nacional Argentina. VII Edición. Documento borrador del Grupo de Trabajo de Bioequivalencia. Bs. As. 2005.16- Red Panamericana para la Armonización de laReglamentación Farmacéutica. Grupo de Trabajo en Bioequivalencia. Marcopara la ejecución de los requisitos de equivalencia para los productosfarmacéuticos. Agosto, 2006.17- WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICALPREPARATIONS, 40th. Report. WHO Technical Report Series N° 937, Annex7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines onregistration requirements to establish interchangeability Geneva 2006. 



Antecedentes Normativos- Nota Infoleg: por art. 1° de la Disposición N° 6338/2006de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíasMédicas B.O. 25/10/2006 se suspenden los efectos de la presenteDisposición, por el término de ciento ochenta (180) días, contados apartir del día siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial.Abrogada por art. 2° de la Disposición N° 1746/2007de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíasMédicas B.O. 26/3/2007. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial.