Disposición 556/2009

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Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología MédicaESPECIALIDADES MEDICINALESDisposición 556/2009Apruébase la Guía para aplicar en los Cambios deEscala y Cambios Posteriores al Registro de Medicamentos Sujetos aDemostración de Bioequivalencia.Bs. As., 5/2/2009VISTO la Ley Nº 16.643, sus Decretos ReglamentariosNros. 9763/64, 150/92 y 177/93, el Decreto Nº 1490/92, la Resolución exSecretaría de Políticas, Regulación y Relaciones Sanitarias Nº 46/03,las Disposiciones ANMAT nros. 5330/97, 3185/99, 229/00, 3311/01,2807/02, 4290/02, 5318/02, 7062/02 y 2446/07; y el Expediente Nº1-47-1110-676-08-7 del Registro de esta Administración Nacional; yCONSIDERANDO;Que las precitadas normas, y las disposicionescomplementarias dictadas en su consecuencia, constituyen elordenamiento legal aplicable a la aprobación, registro y autorizaciónde venta de las especialidades medicinales cuya elaboración,importación y comercialización en el país se desarrolla al amparo delos preceptos generales establecidos por la Ley Nº 16.463.Que la aplicación de las normas aludidas tiene comofinalidad última la protección de la salud de la población mediante laadopción de un modelo fiscalizador de gestión que, sin perjuicio de lalectura objetiva de la información calificada, destine los mayoresesfuerzos a la verificación continua de la eficacia, seguridad ycalidad de los productos que aquella consume.Que por Disposición ANMAT Nº 3185/99 se aprobaronlas recomendaciones técnicas para la realización de estudios deequivalencia contenidas en el documento denominado: "Cronograma para exigencia de estudios de equivalencia entre medicamentos de riesgo sanitario significativo".Que es necesario establecer requisitos para lasolicitud y posterior aprobación de los estudios deBiodisponibilidad/Bioequivalencia in vivo/in vitro, según corresponda,en los casos de cambios específicos respecto de: la composición delproducto, el lugar de manufactura, la escala de manufactura (aumento odisminución) y/o en la elaboración (proceso y equipos), de unaformulación oral de liberación inmediata.Que todo cambio que soliciten los titulares de registro debe ser documentado y debidamente autorizado.Que es necesario determinar los parámetros quepermitan asegurar la continuidad de la calidad y del comportamiento delos productos medicinales en una forma farmacéutica oral sólida deliberación inmediata, para aquellos cambios antes señalados, que seanposteriores a su autorización en medicamentos comprendidos en lasDisposiciones Nros. 3185/99, 3311/01, 2807/02, 229/00, 2446/07 y entodas aquellas que se establezca la obligatoriedad de demostración deBioequivalencia.Que a tales fines es necesario adoptar una Guía paraaplicar a los Cambios de Escala y Cambios Posteriores al Registro deaquellos medicamentos, cuyos principios activos estén sujetos a lademostración de bioequivalencia, en las formas farmacéuticas de sólidosorales de liberación inmediata.Que el procedimiento de declaración juratoria parasolicitar la aprobación de un cambio de excipiente, previsto en laDisposición (ex Subsecretaría de Regulación y Control) Nº 853/89,resulta insuficiente para autorizar los cambios específicos señaladospara los casos de formulaciones sólidas orales de liberación inmediata,comprendidas en el párrafo anterior.Que tales solicitudes quedarán sujetas a la presente Disposición.Que el Instituto Nacional de Medicamentos y laDirección de Asuntos Jurídicos han tomado intervención en el ámbito desus competencias.Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto Nº 1490/92 y Decreto Nº 253/08.Por ello;EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICADISPONE:Artículo 1º — Apruébase la Guía paraaplicar en los Cambios de Escala y Cambios Posteriores a lascondiciones de autorización en el Registro de EspecialidadesMedicinales de aquellos productos cuyos principios activos estánsujetos a demostración de Bioequivalencia en las formas farmacéuticasde Sólidos Orales de Liberación Inmediata, que figura como Anexo I dela presente Disposición, y forma parte integrante de la misma.Art. 2º — Regístrese, comuníquese aquienes corresponda. Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficialpara su publicación; notifíquese a las entidades y organizacionesprofesionales correspondientes. Cumplido, archívese PERMANENTE. —Ricardo Martínez.ANEXO IGuía para aplicar aCAMBIOS DE ESCALA Y CAMBIOS POSTERIORES AL REGISTRO DE MEDICAMENTOS SUJETOS A DEMOSTRACION DE BIOEQUIVALENCIA.Formas Farmacéuticas Sólidas Orales de Liberación InmediataIndiceI. PROPOSITO DE LA GUIAII. GLOSARIOIII. CAMBIOS EN LA COMPOSICIONIV. CAMBIOS DE SITIO DE ELABORACIONV. CAMBIOS DE TAMAÑO DE LOTE (AUMENTO O DISMINUCION DE ESCALA)VI. CAMBIOS EN LA ELABORACIONVII. REQUISITOS PARA CAMBIOS MULTIPLESVIII. DISOLUCION IN VITROIX. ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA.X. SISTEMA DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICAXI. PRINCIPIOS ACTIVOS DE ESTRECHO RANGO TERAPEUTICO (Ejemplos)XII. CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA DE ALGUNOS PRINCIPIOS ACTIVOS SUJETOS A REQUERIMIENTOS DE BIOEQUIVALENCIAXIII. FORMULARIO DE CARACTERIZACION DE PRODUCTO CONBIOEQUIVALENCIA/BIODISPONIBILIDAD DEMOSTRADA (INCLUYE AL PRODUCTO DEREFERENCIA DESIGNADO POR ANMAT)XIV. REFERENCIASCAMBIOS DE ESCALA Y CAMBIOS POSTERIORES AL REGISTRO DE MEDICAMENTOS SUJETOS A DEMOSTRACION DE BIOEQUIVALENCIAFormas Farmacéuticas Sólidas Orales de Liberación InmediataI. PROPOSITO DE LA GUIAEsta guía establece los criterios y detalla lainformación requerida para las solicitudes de cambio posteriores a laaprobación del estudio de biodisponibilidad/bioequivalencia in vivo/invitro, según corresponda, en cuanto a:1) Cambio en la composición;2) Cambio del lugar de manufactura;3) Cambio en la escala de manufactura (aumento o disminución) y/o4) Cambio en la elaboración (proceso y equipos) de una formulación oral de liberación inmediata.Las únicas condiciones de elaboración y composiciónautorizadas por la Autoridad Sanitaria serán las consignadas en elFormulario de Caracterización de Producto (Anexo XIII) En el caso delproducto test, corresponderán a las del biolote. Para los productos dereferencia, corresponderán a las vigentes al momento de su designaciónpor ANMATCualquier cambio debe ser documentado y debidamente autorizado.Se definen:1) los niveles de cambio;2) los ensayos químicos recomendados para cada nivel de cambio;3) los ensayos de disolución in vitro y/o los ensayos de bioequivalencia in vivo para cada nivel de cambio y4) la documentación que debería respaldar el cambio solicitado.Este documento enuncia la información que deberíaproporcionarse a la ANMAT en la solicitud, para asegurar la continuidadde la calidad y comportamiento del producto en una forma farmacéuticaoral sólida de liberación inmediata, para los cambios especificadosposteriores a la aprobación.No afecta ningún cambio posterior a la aprobaciónfuera de los especificados. Para los cambios no tratados en esta guía,los solicitantes deberán contactar a la ANMAT/INAME para obtenerinformación acerca de la factibilidad y documentación necesaria.Para cambios posteriores a la aprobación de labioequivalencia de formas farmacéuticas de liberación inmediata queafectan a la composición, cambios de escala, cambios de sitio deelaboración y cambios en los procesos o equipos de manufactura estaguía reemplaza a la Disposición (SRyC) Nº 853/89 únicamente en aquellosmedicamentos comprendidos en las Disposiciones Nros. 3185/99, 3311/01,2807/02, 229/00, 2446/2007 y en toda aquella que establezcaobligatoriedad de demostración de bioequivalencia.Se incluyen en el alcance de esta Guía a losProductos de referencia establecidos por ANMAT que sufrieran cambiosposteriores a la emisión de la respectiva Disposición.Los productos de referencia establecidos actualmentepor ANMAT deberán aportar la información que cumplimente el formulariodel Anexo XIII.II. GLOSARIO(Nota Infoleg: por art. 5° de la Disposición N° 1263/2012 dela Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 8/3/2012 se deja sin efecto lo establecido en el presentepunto, sólo en lo referido al tamaño del lote mínimo para estudios de bioequivalencia/ equivalencia in vitro)Biolote: Lote con el cual se realizó el estudio de biodisponibilidad/bioequivalencia aprobado.

Calidad técnica de un excipiente: Conjunto deatributos y/o especificaciones evaluados a través de procedimientos decaracterización química, física (por ejemplo granulometría, hábitocristalino, etc.) y microbiológica. Puede abarcar parámetros conposible impacto en la calidad y comportamiento de la formafarmacéutica, que no sean habitualmente determinados en el control decalidad de la materia prima en cuestión.Cambio de calidad técnica: Cualquier cambio enalguno de los atributos y/o especificaciones que la definen. Quedanexpresamente excluidos los cambios de un procedimiento analítico quesea equivalente o superior al modificado sin ampliación de los límitesde aceptabilidad, así como los cambios derivados de la actualización deuna monografía de Farmacopea.Equipos: Utensilios, instrumentos y aparatos,automatizados o no automatizados, mecánicos o no mecánicos, utilizadospara elaborar el medicamento, incluyendo los utilizados para suenvasado.Escala:Aumento de escala: Proceso de aumentar el tamaño del lote.Disminución de escala: Proceso de disminuir el tamaño del lote.Escala piloto: La elaboración de un medicamento, pormedio de un procedimiento plenamente representativo, que simula elutilizado para la escala industrial.Para formas farmacéuticas orales sólidas, el tamañodel lote piloto deberá ser de, como mínimo, la décima parte de laescala industrial, o 10.000 comprimidos o cápsulas, el número queresulte mayor.Estabilidad acelerada: Cuando la guía solicitaestabilidad acelerada, deberán presentarse datos de un estudio de tresmeses realizado sobre la formulación aprobada, y de 1 lote con 3 mesesde estabilidad acelerada, de la formulación con el cambio que se estásolicitando. Las condiciones del estudio deberán ser: 40ºC ± 2ºC y 75%RH ± 5% RH.La frecuencia de análisis será de 0, 1, 2 y 3 meses.La evaluación de los datos se realizará en base al porcentaje de caídadel principio activo y/o al aumento de sustancias relacionadas.Excipientes multifuncionales: Son aquellos quecumplen funciones múltiples en una determinada formulación. Porejemplo: Almidón como diluyente y desintegrante.Formulación: Listado de los ingredientes y composición de la forma farmacéutica.Información relevante: Es la información deestabilidad histórica en aquellas especialidades medicinales que poseanmás de tres años de experiencia comercial del producto registrado.Lote: Cantidad definida de materia prima, materialde acondicionamiento o producto, elaborado en un proceso o serie deprocesos de forma tal que sea homogénea.A fines de control del producto terminado, un lotede un producto farmacéutico comprende todas las unidades de una formafarmacéutica producidas a partir de la misma masa inicial demateriales, y que ha sufrido una única serie de operaciones defabricación o una sola operación de esterilización o, en caso deproceso de producción continua, todas las unidades fabricadas en unperíodo de tiempo determinado. Con el fin de realizar ciertas fases dela elaboración, puede ser necesario dividir un lote en diversossub-lotes, que se unen después para constituir un lote final homogéneo.En caso de elaboración continua, el lote debe corresponder a unafracción definida de la producción, caracterizada por su homogeneidadprevista.Mecanismo operativo: Reglas o conceptos que gobiernan la operación del sistema.Medicamento: Toda preparación o productofarmacéutico empleado para la prevención, diagnóstico y/o tratamientode una enfermedad o estado patológico, o para modificar sistemasfisiológicos en beneficio de la persona a quien se le administra.(F.A.VII)Principio activo: Toda sustancia química o mezcla desustancias relacionadas, de origen natural o sintético, que poseyendoun efecto farmacológico específico, se emplea en medicina humana.(F.A.VII)Proceso: Conjunto de acciones seguidas para llegar al resultado esperado.Rango: Medida, o límites entre los cuales las variaciones son aceptables.Rango terapéutico estrecho o estrecha ventana terapéutica: Definición según Disposición (ANMAT) Nº 3185/99.Validación: Acción documentada, en concordancia conlos principios de las Buenas Prácticas de Fabricación, que demuestraque los procedimientos, procesos, equipamientos, materiales,actividades o sistemas conducen realmente a los resultados previstos.III. CAMBIOS EN LA COMPOSICIONEsta sección de la guía enfoca los cambios deexcipientes del medicamento. Esta guía no considera cambios referidosal principio activo. Los cambios en la composición que tienen el efectode agregar o eliminar un excipiente, se definen en el Nivel 3. Paraexcipientes multifuncionales1[1] se le asignará la categoría funcionalcon menor porcentaje de cambio permitido. (Ej. Almidón como diluyente ydesintegrante, tendrá un porcentaje de cambio máximo permitido del 3%en Nivel 1).A. Cambios de Nivel 11. Definición de Nivel: Los cambios de Nivel 1 sonaquellos con poca probabilidad de tener un impacto detectable en lacalidad y comportamiento de la formulación.Ejemplos:a. Eliminación total o parcial de un ingrediente,cuyo propósito es afectar el color o el sabor del medicamento; o uncambio en el ingrediente de la tinta de impresión por otro ingredienteaprobado.b. Cambios en excipientes, expresados como unporcentaje (p/p) de la formulación total, menores o iguales a lossiguientes rangos:

 EXCIPIENTE

PORCENTAJE DE EXCIPIENTE (P/P) EN EL PESO TOTAL DE LA FORMA FARMACEUTICA

Diluyente

± 5

Desintegrante Almidón Otro

 ± 3 ± 1

Aglutinante

± 0,5

Lubricante Estearato de Calcio (ca) Estearato de Magnesio (mg) Otro

 ± 0,25 ± 0,25 ± 1

Deslizante Talco Otro

 ± 1± 0,1

Cubierta

± 1

Estos porcentajes se basan en el supuesto de que ladroga en el producto está formulada al 100% de lo declarado o de lapotencia. El efecto aditivo total de todos los cambios de excipientesno deberá superar el 5%. Ejemplo:En un producto que consiste en el ingrediente activoA, lactosa, celulosa microcristalina y estearato de magnesio; lalactosa y la celulosa microcristalina no deberán variar más de un 5%del total absoluto (por ejemplo, la lactosa aumenta un 2,5% y lacelulosa microcristalina disminuye un 2,5%) en relación con el peso dela forma farmacéutica, si ha de quedar dentro del rango del Nivel 1.Para establecer los porcentajes del cambio deexcipientes propuesto se tomará como referencia la composicióncuali-cuantitativa aprobada del lote que fue utilizado para lademostración de bioequivalencia/ y no la resultante de un cambio.2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio.a. Ficha de modificaciones.b. Declaración de la función que cumple en la formulación cada uno de los excipientes.c. Porcentaje de cambio de excipientes, individual ytotal, respecto del peso total de la forma farmacéutica, quejustifiquen la inclusión en Nivel 1.d. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado.e. Documentación de Disolución: Especificaciones aprobadas para producto terminado.f. Registro Maestro.g. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere.3- Documentación disponible en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria.a. Documentación de estabilidad: Estudio deestabilidad en curso de un lote industrial elaborado con la nuevaformulación propuesta, con seguimiento por el lapso de vida útil.B. Cambios de Nivel 21. Definición de Nivel: Los cambios de Nivel 2 sonaquellos que podrían tener un impacto significativo en la calidad y elcomportamiento de la formulación.Los ensayos y la documentación para la presentaciónde un cambio de Nivel 2, varían según tres factores: rango terapéutico,solubilidad y permeabilidad.El capítulo XI contiene a modo de ejemplo un listadode principios activos de estrecho rango terapéutico incluidos en lasDisposiciones que requieren bioequivalencia. La solubilidad y lapermeabilidad se definen como "alta" o "baja" según el Capítulo X.Ejemplos:a. Cambio en la calidad técnica de un excipiente. Ejemplo Celulosa microcristalina PH102 vs. Celulosa microcristalina PH 200.b. Cambios en los excipientes, expresados comoporcentajes (p/p) de la formulación total, mayores que los que figurananteriormente para un cambio de Nivel 1, pero menores o iguales a lossiguientes rangos porcentuales (que representan un aumento dos vecesmayor que los cambios de Nivel 1).

EXCIPIENTE

PORCENTAJE DE EXCIPIENTE (P/P) EN EL PESO TOTAL DE LA FORMA FARMACEUTICA

Diluyente

± 10

Desintegrante Almidón Otro

 ± 6 ± 2

Aglutinante

± 1

Lubricante Estearato de Calcio (ca) Estearato de Magnesio (mg)Otro

 ± 0,5 ± 0,5 ± 2

Deslizante Talco Otro

 ± 2± 0,2

Cubierta

± 2

Estos porcentajes se basan en el supuesto de que elprincipio activo en el producto está formulado al 100% de lo declaradoo de la potencia. El efecto aditivo total de todos los cambios deexcipientes no deberá superar el 10%.Para establecer los porcentajes del cambio deexcipientes propuesto se tomará como referencia la composicióncuali-cuantitativa aprobada del lote que fue utilizado para lademostración de bioequivalencia y no la resultante de cambiosanteriores de composición ya sea de Nivel 1 o Nivel 2.2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio.a. Ficha de modificacionesb. Declaración de la función que cumple en la formulación cada uno de los excipientes.c. Porcentaje de cambio de excipientes, individual ytotal, respecto del peso total de la forma farmacéutica, quejustifiquen la inclusión en Nivel 2.d. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminadoe Documentación de Disolucióne 1 Drogas de alta permeabilidad y alta solubilidad. Clase ICaso A: Según Capítulo VIII. DISOLUCION IN VITRODisolución del 85% a los 15 minutos, en 900 mL de HCl 0,1N.Si un medicamento no cumple con este criterio, elsolicitante deberá realizar los ensayos descriptos para el Caso B y deno cumplirlos, los del Caso C.e.2 Drogas de baja permeabilidad y alta solubilidad. Clase IIICaso B: Según Capítulo VIII. DISOLUCION IN VITRO Sedeberá realizar un perfil de disolución de puntos múltiples en el medioaprobado o codificado, a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos, o hasta quese logre una asíntota. Los perfiles de disolución de las formulacionesactuales y de las propuestas deberán ser similares.e.3 Drogas de alta permeabilidad y baja solubilidad. Clase IICaso C: Según Capítulo VIII. DISOLUCION IN VITRO:Perfiles múltiples. Se deberá realizar un muestreo apropiado a los 15,30, 45, 60 y 120 minutos, hasta que se disuelva el 90% de la droga ohasta que se logre una asíntota. Se puede utilizar un tensioactivosiempre que su uso se justifique apropiadamente.Los perfiles de disolución de las formulaciones actuales y propuestas, deberán ser similares.f. Registro Maestro.g. Documentación de estabilidad: Estudio deestabilidad de un lote con tres meses de datos de estabilidad aceleradade la formulación aprobada y 1 lote con 3 meses de estabilidadacelerada, de la formulación con el cambio solicitado.h. Documentación de Bioequivalencia: Ninguna. De nocumplirse con lo requerido como caso A, B o C de Disolución, deberácumplimentarse lo solicitado en Bioequivalencia para Nivel 3.3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitariaa. Documentación de estabilidad: Estudio deestabilidad en curso de un lote industrial elaborado con la nuevaformulación propuesta, con seguimiento por el lapso de vida útil.C. Cambios de Nivel 31. Definición de Nivel: Los cambios de Nivel 3 sonaquellos con alta probabilidad de tener un impacto significativo en lacalidad y comportamiento de la formulación. La documentación apresentar varía según los siguientes factores: rango terapéuticosolubilidad y permeabilidad.Ejemplos:a. Todo cambio cualitativo y cuantitativo en losexcipientes que acompañan a una droga de estrecho rango terapéutico,más allá de lo señalado en la Sección III.A.1.b.b. Cualquier producto que no cumpla las exigencias de disolución bajo la Sección III.B.2.ec. Cambios en excipientes de drogas de bajasolubilidad y baja permeabilidad, más allá de los rangos señalados enla Sección III.A.1.b.d. Cambios en excipientes de todas las drogas, más allá de los rangos señalados en la Sección III.B.1.b.2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio.a. Ficha de modificaciones.b. Declaración de la función que cumple en la formulación cada uno de los excipientes.c. Porcentaje de cambio de excipientes, individual y total, respecto del peso total de la forma farmacéutica.d. Registro Maestro.e. Documentación de Disolución.Caso B: Se deberá realizar un perfil de disoluciónde puntos múltiples en el medio aprobado o codificado, a los 15, 30,45, 60 y 120 minutos, o hasta que se logre una asíntota. Los perfilesde disolución de las formulaciones actuales y de las propuestas deberánser similares.f. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado.g. Documentación de Bioequivalencia: Estudio completo de bioequivalencia in vivo o in vitro según correspondaEl estudio de bioequivalencia podrá ser obviadocuando exista una correlación in vivo/in Vitro aceptable, que haya sidoverificada.h. Documentación de estabilidad:h.1. Información relevante disponible: Un lote contres meses de datos de estabilidad acelerada de la formulación aprobaday 1 lote con 3 meses de estabilidad acelerada, de la formulación con elcambio solicitado.h.2 Información relevante no disponible: Tres lotescon tres meses de datos de estabilidad acelerada de la formulaciónaprobada y 3 lotes con 3 meses de estabilidad acelerada, de laformulación con el cambio solicitado.3- Documentación disponible en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria.a. Documentación de estabilidad: Estudio deestabilidad en curso de un lote industrial con la nueva formulación,por el lapso de vida útil.IV. CAMBIOS DE SITIO DE ELABORACIONLos cambios de sitio de elaboración, consisten encambios en la ubicación del lugar de manufactura para instalaciones,tanto de propiedad de la empresa, como contratadas, y no incluyenningún cambio de escala, cambio de manufactura (incluyendo el procesoy/o los equipos) ni cambios en la composición. La Sección V de estaguía trata los aumentos de escala. Los nuevos sitios de elaboracióndeberán tener una inspección de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP)satisfactoria.A. Cambios de Nivel 11. Definición de Nivel: Los cambios de Nivel 1consisten en cambios de sitio de elaboración dentro de unestablecimiento único, donde se utilizan los mismos equipos,procedimientos operativos estándar (POEs), condiciones ambientales(ejemplo: temperatura y humedad) y controles, así como personal común aambos sitios de elaboración o que posean experiencia adecuada con elproceso de elaboración, y donde no se realiza ningún cambio en losbatch records, excepto la información administrativa y la ubicación delestablecimiento.2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambioa. Ficha de modificaciones y aclaración sobre la naturaleza del cambio propuesto.b. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado.c. Documentación de Disolución: Especificaciones aprobadas para producto terminado.d. Documentación de Bioequivalencia: No se requiereB. Cambios de Nivel 21. Definición de Nivel: Los cambios de Nivel 2consisten en traslados o mudanzas a otro establecimiento, donde seutilizan los mismos equipos, POEs, condiciones ambientales (ejemplo:temperatura y humedad) y controles, así como personal común a ambossitios de manufactura, y donde no se realiza ningún cambio en los batchrecords, excepto información administrativa y la ubicación delestablecimiento.2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio.a. Ficha de modificaciones. Ubicación del nuevo sitio.b. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado.c. Registro Maestro.d. Documentación de Disolución: Especificaciones aprobadas para producto terminado.e. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere.3. Documentación disponible en el Laboratorio para la Autoridad Sanitariaa. Documentación de estabilidad: Estudio deestabilidad en curso de un lote industrial elaborado en el nuevo sitio,con seguimiento por el lapso de vida útil.C. Cambios de Nivel 31. Definición de Nivel: Los cambios de Nivel 3consisten en traslados o mudanzas a otro establecimiento, donde seutilizan diferentes equipos y personal.La modificación en los equipos y procesos no deberá ser mayor a la establecida en el Nivel 1 de. VI. Elaboración.2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambioa. Ficha de modificaciones.b. Habilitación del nuevo sitio de elaboración.c. Registro Maestro actualizado.d. Informe detallado del cambio de equipos y/o procesos.e. Documentación de Disolución:Caso B Se deberá realizar un perfil de disolución depuntos múltiples en el medio aprobado o codificado, a los 15, 30, 45,60 y 120 minutos, o hasta que se logre una asíntota. Los perfiles dedisolución en las condiciones actuales y las propuestas deberán sersimilares.f. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado.g. Documentación de estabilidad:g.1 Información relevante disponible: Un lote contres meses de datos de estabilidad acelerada de la formulación aprobaday 1 lote con 3 meses de estabilidad acelerada, de la formulación con elcambio solicitado.g.2 Información relevante no disponible: Tres lotescon tres meses de datos de estabilidad acelerada de la formulaciónaprobada y 3 lotes con 3 meses de estabilidad acelerada, de laformulación con el cambio solicitado.h- Documentación de Bioequivalencia: No se requiere.3- Documentación disponible en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria.a. Documentación de estabilidad: Estudio deestabilidad en curso de un lote industrial elaborado en el nuevo sitio,con seguimiento por el lapso de vida útil.V. CAMBIOS EN EL TAMAÑO DEL LOTE (CAMBIOS DE ESCALA)Esta sección de la guía enfoca los cambiosreferentes al tamaño de un lote, ya sea aumento o disminución delmismo, respecto al lote utilizado en la demostración debioequivalencia/equivalencia in vitro (según corresponda). Ladisminución de escala por debajo de las 10.000 unidades posológicas noestá contemplada en esta guía. Todos los aumentos de escala deberán serdebidamente validados y, en caso de ser necesario, inspeccionados porpersonal de la Autoridad Sanitaria.A. Cambios de Nivel 11. Definición de Nivel: Cambio en tamaño de lote,hasta un factor de 10 veces el tamaño del lote utilizado en lademostración de bioequivalencia/equivalencia in vitro (segúncorresponda), donde:a. Los equipos utilizados tienen el mismo diseño y principios operativos.b. Los lotes se elaboran en pleno cumplimiento de las GMP vigentes, yc. Se utilizan los mismos POEs y controles, así como la misma formulación y procedimientos de elaboración.2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio.a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de escala.b. Registro Maestro.c. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado.d. Documentación de Disolución: Especificaciones aprobadas para producto terminado.e. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere..3- Documentación disponible en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria:a. Documentación de estabilidad: Estudio deestabilidad en curso de un lote industrial con el nuevo tamaño, conseguimiento por el lapso de vida útil.B. Cambios de Nivel 21. Definición de Nivel: Cambio en tamaño de lote,más allá de un factor de 10 veces el tamaño del lote utilizado en lademostración de bioequivalencia, donde:a. Los equipos utilizados tienen el mismo diseño y principios operativos;b. los lotes se elaboran en pleno cumplimiento de las GMP vigentes, yc. se utilizan los mismos POEs y controles, así comola misma formulación y procedimientos de elaboración utilizados en ellote empleado en la demostración de bioequivalencia.2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio.a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de escala.b. Registro Maestro actualizado.c. Documentación de Disolución:Caso B: Se deberá realizar un perfil de disoluciónde puntos múltiples en el medio aprobado o codificado, a los 15, 30,45, 60 y 120 minutos, o hasta que se logre una asíntota. Los perfilesde disolución de los lotes de diferente tamaño deberán ser similares.d. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado.e. Documentación de estabilidad: Estudio deestabilidad de un lote con tres meses de datos de estabilidad aceleradade la formulación aprobada y 1 lote con 3 meses de estabilidadacelerada, de la formulación con el cambio solicitado.f Documentación de Bioequivalencia: No se requiere.3- Documentación disponible en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria.a. Documentación de estabilidad: Estudio deestabilidad en curso de un lote industrial elaborado con el nuevotamaño, con seguimiento por el lapso de vida útil.VI. CAMBIOS EN LA ELABORACIONLos cambios de elaboración podrán afectar tanto a los equipos utilizados en el proceso de manufactura como al proceso en sí.A. Cambios de Nivel 11. Defunción de Nivel: Esta categoría comprende:a. Cambios de proceso de elaboración, ya sea en tiempos de mezcla o de velocidades de operación, y/ob. Cambios a equipos alternativos, con el mismo diseño y principios operativos, y con igual o distinta capacidad.2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio:a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de proceso y/o equipob. Registro Maestro.c. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado.d. Documentación de Disolución: Especificaciones aprobadas para producto terminado.e. Documentación de Bioequivalencia: Ninguna.3- Documentación disponible en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria:a. Documentación de estabilidad: Estudio deestabilidad en curso de un lote industrial elaborado con los cambiospropuestos, con seguimiento por el lapso de vida útil.B. Cambios de Nivel 21. Definición de Nivel: Esta categoría comprende:a. Cambios diferentes a tiempos de mezcla o develocidades de operación en el proceso de elaboración, que no impliquenun cambio en el tipo de proceso, y/ob. cambio en el diseño y/o en los principios operativos de los equipos utilizados.Los ensayos y la documentación para la presentaciónde un cambio de Nivel 2, varían según tres factores: rango terapéutico,solubilidad y permeabilidad.2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio.a. Ficha de modificaciones con la información detallada del cambio propuesto.b. Registro Maestro actualizado.c. Documentación de estabilidad: Estudio deestabilidad de un lote con tres meses de datos de estabilidad aceleradade la formulación aprobada y 1 lote con 3 meses de estabilidadacelerada, de la formulación con el cambio solicitado.d. Documentación de Disolución:d.1 Drogas de alta permeabilidad y alta solubilidad.Caso A: Disolución del 85% a los 15 minutos, en 900 mL de HCl 0,1N.Si un medicamento no cumple con este criterio, el solicitante deberá realizar los ensayos descriptos para el Caso B o C.d.2 Drogas de baja permeabilidad y alta solubilidad.Caso B: Se deberá realizar un perfil de disoluciónde puntos múltiples en el medio aprobado o codificado, a los 15, 30,45, 60 y 120 minutos, o hasta que se logre una asíntota. Los perfilesde disolución de las formulaciones actuales y de las propuestas deberánser similares.d.3 Drogas de alta permeabilidad y baja solubilidad.Caso C: Se deberá realizar un muestreo apropiado alos 15, 30, 45, 60 y 120 minutos, hasta que se disuelva el 90% de ladroga o hasta que se logre una asíntota. Se puede utilizar untensioactivo siempre que su uso se justifique apropiadamente. Losperfiles de disolución de las formulaciones actuales y propuestas,deberán ser similares.e. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado.f. Documentación de Bioequivalencia: Ninguna. De nocumplirse con lo requerido como caso A, B o C de Disolución, deberácumplimentarse lo solicitado en Bioequivalencia para Nivel 3.3- Documentación disponible en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria:a. Documentación de estabilidad: Estudio deestabilidad en curso de un lote industrial elaborado con los cambiospropuestos, con seguimiento por el lapso de vida útil.C. Cambios de Nivel 31. Definición de Nivel: Esta categoría comprende:a. Cambios en el tipo de proceso utilizado en laelaboración del producto (ejemplo: granulado por vía húmeda vs.compresión directa).b. Cualquier producto que no cumpla las exigencias de disolución bajo la Sección V.B.2c. Modificaciones en la elaboración de productos conprincipios activos de baja solubilidad y baja permeabilidad, más alláde lo admitido en Nivel 1 (VI. A)d. Modificaciones en la elaboración de productos conprincipios activos de rango terapéutico estrecho, más allá de loadmitido en Nivel 1 (VI. A)2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio:a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de proceso y/o equipo.b. Registro Maestro actualizado.c. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado.d. Documentación de estabilidad:d.1 Información relevante disponible: Un lote contres meses de datos de estabilidad acelerada de la formulación aprobaday 1 lote con 3 meses de estabilidad acelerada, de la formulación con elcambio solicitado.d.2 Información relevante no disponible: Tres lotescon tres meses de datos de estabilidad acelerada de la formulaciónaprobada y 3 lotes con 3 meses de estabilidad acelerada, de laformulación con el cambio solicitado.e. Documentación de Disolución.Caso B: Se deberá realizar un perfil de disoluciónde puntos múltiples en el medio aprobado o codificado, a los 15, 30,45, 60 y 120 minutos, o hasta que se logre una asíntota. Los perfilesde disolución de las formulaciones actuales y de las propuestas deberánser similares.f- Documentación de Bioequivalencia: Estudiocompleto de bioequivalencia in vivo o in vitro según corresponda. Elestudio de bioequivalencia podrá ser obviado cuando exista unacorrelación in vivo /in vitro aceptable, que haya sido verificada.3- Documentación disponible en el Laboratorio para la Autoridad Sanitariaa. Documentación de estabilidad: Estudio deestabilidad en curso de un lote industrial elaborado con los cambiospropuestos, con seguimiento por el lapso de vida útil.VII. REQUISITOS PARA CAMBIOS MULTIPLESSe entiende por cambios múltiples a lasmodificaciones en la escala y/o cambios posteriores al registro deEspecialidades Medicinales sujetas a demostración de bioequivalencia,presentados en forma sucesiva o simultánea.El Nivel correspondiente al cambio de excipiente y/ode tamaño de lote presentado, se determinará en forma acumulativatomando como referencia la información consignada en el Formulario deCaracterización de Producto.La documentación y ensayos exigibles para un cambiomúltiple serán los correspondientes al de mayor exigencia entre loscambios individuales que lo componen.VIII. DISOLUCION IN VITROEsta Guía recomienda la comparación de perfiles dedisolución, realizados en condiciones idénticas, utilizando el Factorde Similitud f2 para aprobar los diversos niveles de cambio ydocumentar la similitud entre el producto de prueba posterior al cambioy el de referencia anterior al cambia

donde R t y T t representan el porcentaje disuelto acada tiempo y n es el número de puntos de toma de muestra durante elensayo de disolución. (n debe ser al menos igual a 3 y no debe incluirel tiempo cero).Procedimiento para determinar f21 - Determinar el perfil de disolución de losproductos de prueba (posterior al cambio) y referencia (anterior alcambio) utilizando 12 unidades de cada uno.2 - Usando los valores de disolución medios de ambas curvas en cada intervalo temporal calcular el factor de similitud f2.3 - Un valor f2 comprendido entre 50 y 100, indica que los dos perfiles de disolución son similares.Las mediciones de disolución tanto para el productode prueba como para el de referencia deberán realizarse bajoexactamente las mismas condiciones. Los tiempos de muestreo deberán serlos mismos.Sólo se deberá considerar una medición después de ladisolución del 85% de cada uno de ellos. El coeficiente porcentual devariación en los puntos de toma de muestra más tempranos (Por ej. 15min) no deberá ser mayor al 20%, y en los otros puntos no deberá sermayor al 10%.Ensayos de disoluciónCaso A: Disolución de Q ≥ 85% a los 15 minutos en900 mL de HCl 0,1N usando el Aparato 1 de la USP <711> a 100 rpm,o el Aparato 2 a 50 rpm.Caso B: Perfil de disolución de puntos múltiplesrealizados únicamente con el método aprobado en el Registro o elcodificado (*), a intervalos regulares hasta que se logre una asíntotapara la formulación propuesta y la aprobada. Aplicar Factor deSimilitud f2.Caso C: Perfiles de disolución de puntos múltiplesrealizados en HCL 0,1N y en buffers USP de pH 4,5 y 6,8 tres perfilesdistintos, para las formulaciones propuestas y actualmente aceptadas.Se deberá realizar un muestreo apropiado, por ejemplo a los 15, 30, 45,60 y 120 minutos, hasta que se disuelva el 90% de la droga o hasta quese logre una asíntota. Se puede utilizar un tensioactivo siempre que suuso sea justificado apropiadamente.(*) Si la prueba de disolución ha sido incluida enediciones de FA o USP posteriores al Registro, se evaluaráindividualmente la metodología empleada.IX. ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIALos estudios de bioequivalencia in vivo/in vitrosegún corresponda, se realizarán de acuerdo a los procedimientosdescriptos en la Disposición ANMAT Nº 3185/99 o en la que su defecto lareemplace y/o complemente, utilizando como comparador el productoelaborado antes del cambio propuesto.X. SISTEMA DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICAEn formas farmacéuticas de administración oral, losparámetros fundamentales que controlan la velocidad y cantidad deprincipio activo absorbido, son la solubilidad acuosa y lapermeabilidad gastrointestinal. El sistema de clasificaciónbiofarmacéutica (Biopharmaceutic drug clasification system (BCS))clasifica los principios activos en cuatro categorías de acuerdo a susolubilidad y permeabilidad. Para determinar si una droga es de alta obaja solubilidad, se establece la relación entre la concentraciónposológica mayor del fármaco y la menor solubilidad de la droga dentrodel rango fisiológico de pH 1,2 a 6,8 (Ref. 4) y en el de temperatura(37 ± 0,5º C). Las drogas de alta solubilidad son aquellas con unvolumen resultante de dividir la dosis máxima por la solubilidadmínima, que sea menor o igual a 250 mL. Ejemplo: La solubilidad másbaja del compuesto A (1,0 mg/raL), ocurre a 37 ± 0,5º C y a pH 6,8; yse encuentra en el mercado en concentraciones de 100 mg, 200 mg y 400mg. Esta droga se consideraría de baja solubilidad, ya que su volumende dosis/solubilidad es mayor de 250 mL (400 mg/1,0 mg/mL = 400 mL). Lapermeabilidad, Pe (cm/seg), se define como la permeabilidad eficaz dela pared del yeyuno humano a una droga; e incluye una resistenciaaparente al transporte de masa hacia la membrana intestinal. Una drogase considera altamente permeable cuando la fracción de absorción esigual o mayor al 85% de la dosis administrada, dato obtenido por unestudio de balance de masas o en comparación a una administraciónintravenosa en humanos, alternativamente otros métodos pueden serutilizados.

Clase

Solubilidad

Permeabilidad

Clase I

Alta

Alta

Clase II

Baja

Alta

Clase III

Alta

Baja

Clase IV

Baja

Baja

Se tendrán en cuenta todas las actualizaciones deeste SISTEMA DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA que surjan de laFarmacopea Argentina.XI PRINCIPIOS ACTIVOS DE ESTRECHO RANGO TERAPEUTICO (Ejemplos)

Ref: (5)

Carbamazepina

Ciclosporina

Digoxina

Etosuximida

Fenitoína

Carbonato de litio

Quinidina

Tacrolimus

Teofilina

Tolbutamida

Acido valproico

Warfarina

El rango o ventana terapéutica de principios activosno listados se evaluará en la presentación de Solicitud de cambiossegún lo descripto en la Disp. 3185/99XII. CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA DE ALGUNOS PRINCIPIOS ACTIVOS SUJETOS A REQUERIMIENTOS DE BIOEQUIVALENCIA

Droga

Solubilidad

Permeabilidad

BCS

Zidovudina

Alta

Alta

1

Stavudina

Alta

Alta

1

Lamivudina

Alta

Alta

1

Indinavir

Baja

Baja

4

Nelfinavir

Baja

Baja

4

Ritonavir

Baja

Baja

4

Saquinavir

Baja

Baja

4

Didanosina

Alta

Baja

3

Nevirapina

Baja

Alta

2

Efavirenz

Baja

Baja/alta

2 ó 4

Las drogas para cuya clasificación no se disponeactualmente de bibliografía, se evaluarán en la presentación deSolicitud de cambios en función de la documentación o métodosalternativos que se aporten, basados en Farmacopea Argentina, OMS o lasfuentes bibliográficas reconocidas internacionalmente, procediéndoseoportunamente a la actualización del Listado precedente.XIII- FORMULARIO DE CARACTERIZACION DEL PRODUCTO CONBIOEQUIVALENCIA/ BIODISPONIBILIDAD DEMOSTRADA - INCLUYE AL PRODUCTO DEREFERENCIA DESIGNADO POR ANMAT

NOMBRE DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL

TITULAR DEL CERTIFICADO

 

FORMA FARMACEUTICA

 

FORMULA CUALI-CUANTITATIVA

 

FORMULA UNITARIA

FORMULA LOTE

LUGAR DE ELABORACION (De todas las etapas)

 

TAMAÑO DE LOTE

 

METODO ELABORACION

Descripción detallada incluyendo condiciones operativas de los procesos. Se completará al recibir el Batch Record.

LISTADO DE EQUIPOS USADOS

 

ENVASE PRIMARIO

 

CERTIFICADO AUTORIZACION Nº

 

Documentación complementaria: Metodología analítica que incluya Test de disolución.XIV. REFERENCIAS1. Scale-up and Post Approval Chages Guidance forInmediate Release Products (SUPAC-IR) US Food and DrugAdministration-Centre for Drug Evaluation and Research 1995.2. Classification of orally administered drugs onthe World Health Organization Model list of Essential Medicinesaccording to the biopharmaceutics classification system. Lindenberg M.et al. Eur. J.of Pharm. and Biopharm.58:265-278, 2004.3. Molecular properties of WHO essential drugs andprovisional biopharmaceutical classification. Kasim N. et al. Mol.Pharmac. 1:85-95, 2003.4. WHO Technical Report Series-40th Report-Anexo 8Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO list ofessential medicines inmediate release, solid oral dosage forms.5. Japanese Regulation: Guideline for bioequivalence studies for formulation changes of oral dosage forms. February 2000.