Disposición 758/2009

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Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica

PRODUCTOS MEDICINALES

Disposición 758/2009

Criterios de Bioexención de Estudios de Bioequivalencia para medicamentos sólidos orales de liberación inmediata.

Bs. As., 23/2/2009

VISTO la Disposición (ANMAT) Nº 3185/99, el Informe de OMS 937/2006 (Anexo 8), y el Expediente Nº 1-47-1110-749-08-1 del Registro de la Administración Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnología Médica, y;

CONSIDERANDO:

Que los estudios de bioequivalencia en humanos han sido aceptados en los últimos 25 años como un requisito sobre el cual se basan las agencias regulatorias de medicamentos para establecer la equivalencia terapéutica de los productos farmacéuticos multifuentes con respecto a un producto de referencia.

Que por Disposición (ANMAT) Nº 3185/99 se aprobaron recomendaciones para la realización de estudios de bioequivalencia entre medicamentos con riesgo sanitario significativo, y se estableció un cronograma de implementación gradual en consideración a los antecedentes internacionales en la materia, y los requerimientos in vivo e in vitro requeridos para los productos allí clasificados.

Que la Organización Mundial de la Salud (OMS) en su Serie de Informes Técnicos Nº 937 —Anexo 8— ha considerado al Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB), como una herramienta válida de clasificación de aquellos principios activos que solo requieren demostraciones de equivalencia in vitro exceptuándolos de estudios in vivo.

Que el SCB se basa en la solubilidad acuosa y la permeabilidad intestinal del principio activo y cuando estas dos propiedades, se combinan con la disolución del medicamento se obtienen los tres factores que determinan la velocidad y la cantidad de principio activo absorbido desde una forma farmacéutica oral de liberación inmediata, permitiendo establecer la inferencia de la Bioequivalencia.

Que dicha inferencia entre dos productos medicinales de acuerdo al SCB se basa en que: Si dos productos tienen el mismo perfil disolución in vivo a lo largo del tránsito intestinal tendrán el mismo perfil de concentración / tiempo en la superficie de la membrana intestinal lo que implica que ambos productos tendrán una similar velocidad de absorción del principio activo y por lo tanto similar biodisponibilidad.

Que de acuerdo a los principios del SCB surgen dos conceptos aplicables a los productos farmacéuticos multifuentes: el de estudios de bioequivalencia in vitro y el de bioexenciones.

Que los estudios de bioequivalencia in vitro se refieren a aquellas pruebas de disolución in vitro que determinan la similaridad de los perfiles de disolución entre el producto multifuente y el producto comparador, mientras que el término bioexención se aplica en la práctica regulatoria cuando un producto farmacéutico se aprueba en base a evidencias de equivalencia que no involucran pruebas de bioequivalencia in vivo.

Que la introducción del SCB ha provocado un gran impacto en la práctica regulatoria al establecer las pautas para la demostración de la bioequivalencia entre medicamentos mediante ensayos de disolución in-vitro para las formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata, limitando así los requerimientos de estudios in vivo.

Que las agencias de medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration) y de la Comunidad Económica Europea (European Medicines Agency) han adoptado los criterios del SCB y ambas coinciden en que la bioexención es justificada cuando las drogas tienen alta solubilidad y alta permeabilidad (Clase I), son de amplio margen terapéutico y el producto cumple con determinados criterios de disolución.

Que la OMS en el documento antedicho considera bioexceptuables a las drogas de Clase I y también extiende la bioexención a los productos medicinales que contengan drogas de Clase III (baja permeabilidad / alta solubilidad).

Que en nuestro país ya existen antecedentes de la aplicación de los criterios del SCB, así la Disposición (ANMAT) Nº 3311/01, considera bioexceptuables los productos medicinales conteniendo ciertas drogas antirretrovirales.

Que la demostración de la bioequivalencia mediante ensayos de disolución, permite reducir en forma considerable los tiempos y costos de la realización de estudios in vivo, reemplazar en algunos casos los estudios en humanos y agilizar la ejecución de las políticas sanitarias vigentes con la finalidad de poner al alcance de la población un número cada vez mayor de productos medicinales con equivalencia establecida.

Que la Disposición (ANMAT) Nº 3185/99 refiere a las recomendaciones técnicas para la realización de los estudios de bioequivalencia e incluye un cronograma de exigencias de estudios in vivo para drogas de estrecho margen terapéutico e incorpora además un listado de drogas confeccionado de acuerdo a la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS los cuales fueron caracterizados de acuerdo a su riesgo sanitario en alto, intermedio y bajo.

Que las drogas incluidas dentro de la categoría de riesgo intermedio y bajo poseen amplio rango terapéutico y un número importante de ellas pertenece a las Clases I y III por lo que los productos medicinales correspondientes pueden ser considerados bioexceptuables de acuerdo a lo recomendado en los documentos de la OMS.

Que el Instituto Nacional de Medicamentos ha evaluado los principios activos denominados de Riesgo Intermedio y Bajo según la Disposición Nº 3185/99 sobre la base de los criterios del SCB, y ha efectuado la propuesta de los que deberían incluirse en la presente Normativa de Bioexención.

Que la Comisión Asesora Ad Honórem de la ANMAT en Temas de Bioequivalencia y Biodisponibilidad y la Dirección de Asuntos Jurídicos han tomado la intervención de su competencia.

Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto Nº 1490/92 y Decreto Nº 253/08.

Por ello,

EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICADISPONE

Artículo 1º — Adóptanse los Criterios de Bioexención de Estudios de Bioequivalencia, basados en la Clasificación Biofarmacéutica para las formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata, con alcance para algunos de los principios activos establecidos en la Disposición (ANMAT) Nº 3185/99 como de riesgo intermedio y los que en un futuro se vayan incorporando, así como las exigencias que se deberán cumplir para demostración de la Bioexención, los cuales figuran como Anexo I de la presente Disposición.

Art. 2º — Establécese que los criterios adoptados en el artículo 1º serán de aplicación para todos los laboratorios poseedores de certificados de medicamentos conteniendo los principios activos de riesgo intermedio alcanzados por la presente normativa.

Art. 3º — Será requisito previo para la inscripción en el Registro de Especialidades Medicinales de aquellos productos que contengan alguno de los principios activos a los que se hace referencia en el art. 1º de la presente (artículos 3º, 4º y 5º del Decreto 150/92), la realización de los estudios que sustenten la bioexención según los criterios y condiciones establecidos en la presente norma.

Art. 4º — No se autorizará la comercialización, bajo cualquier modalidad, de aquellas especialidades medicinales que contengan alguno de los principios activos a los que hace referencia el art. 1º de la presente Disposición y que a la fecha no se encuentren comercializadas, hasta tanto cumplan con la realización de los estudios de equivalencia, de conformidad con lo establecido con la presente Disposición.

Art. 5º — La falta de demostración satisfactoria de los criterios de bioexención enunciados en el ANEXO I de la presente Disposición producirá la denegatoria del pedido de bioexención, para la formulación presentada.

Art. 6º — Esta Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, dentro del plazo de ciento ochenta (180) días corridos, contados a partir del día siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial, dictará las normas complementarias mediante las cuales establecerá los lineamientos operativos para la aplicación efectiva de la presente Disposición.

Art. 7º — La presente Disposición entrará en vigencia a partir del día siguiente del término del plazo establecido en el artículo anterior.

Art. 8º — Regístrese. Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial para su publicación. Notifíquese a las Cámaras de Especialidades Medicinales (CILFA, CAEME, COOPERALA, CAPGEN, CAPEMVeL, SAFYBI), Confederación Médica de la República Argentina (COMBA) y la Confederación Farmacéutica Argentina (COFA) Cumplido, archívese PERMANENTE. — Ricardo Martínez.

ANEXO I

CRITERIOS DE BIOEXENCION DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA PARA MEDICAMENTOS SOLIDOS ORALES DE LIBERACION INMEDIATA.

I) BIOEXENCION BASADA EN LA CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA.

En el marco de la Clasificación Biofarmacéutica de los principios activos y tomando como base las propiedades de disolución de la forma farmacéutica, las especialidades medicinales formuladas con drogas de Riesgo intermedio, podrán ser exceptuadas de la obligatoriedad de realizar estudios de bioequivalencia.

Para ser exceptuado de un estudio de bioequivalencia in vivo, un medicamento oral sólido de liberación inmediata deberá demostrar características de disolución muy rápida o rápida, dependiendo de las propiedades del principio activo en términos de la Clasificación Biofarmacéutica.

Los resultados de perfiles de Disolución deberán asimismo demostrar similaridad con los correspondientes al Producto Comparador de Referencia.

Los excipientes incluidos en la composición de la forma farmacéutica, deberán ser considerados conforme a lo indicado a continuación:

SISTEMA DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA

Es un marco científico para clasificar principios activos sobre la base de su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal. Cuando se combinan con la disolución del medicamento, el SCB toma en cuenta estos tres factores: disolución, solubilidad y permeabilidad intestinal que gobiernan la velocidad y la cantidad de absorción (exposición) de principio activo liberado desde una forma farmacéutica sólida oral de liberación inmediata

Clasificación de las drogas:Clase I: Alta Solubilidad - Alta permeabilidadClase II: Baja Solubilidad - Alta permeabilidad.Clase III: Alta Solubilidad - Baja permeabilidadClase IV: Baja Solubilidad - Baja permeabilidad

Definiciones:

Alta Solubilidad: La dosis más alta es soluble en un volumen 250 ml en el rango de pH 1.2-6.8 a 37º C.

Alta Permeabilidad: Más del 85% de la dosis oral administrada se absorbe en el intestino delgado.

Disolución Muy Rápida: Más del 85% de la cantidad declarada se disuelve dentro de los 15 min. en medio estándar a pH 1.2, 4.5 y 6.8 usando el aparato II a 75 rpm o alternativamente el aparato I a 100 rpm.

Disolución Rápida: Más del 85% de la cantidad declarada se disuelve dentro de los 30 min. en medio estándar a pH 1.2, 4.5 y 6.8 usando el aparato II a 75 rpm o alternativamente el aparato I a 100 rpm.

II) BIOEXENCION BASADA EN FORMULACIONES PROPORCIONALMENTE

SIMILARES.

Cuando la dosis más alta de un producto multifuente hubiere demostrado equivalencia in vivo o in vitro con el producto comparador de referencia según se estableció en las normativas de Bioequivalencia precedentes, o en la presente Normativa, los productos de menor dosis no requerirán estudios comparativos con el producto comparador de referencia, si cumplen con las siguientes condiciones:

1) La composición de las distintas dosis es proporcionalmente similar al producto originalmente bioexceptuado.

2) Los perfiles de disolución demuestren ser similares entre las distintas dosis. Dos formulaciones se consideran proporcionalmente similares si:

a) Todos los ingredientes activos e inactivos de dos dosis distintas, están en la misma proporción.

b) Todos los ingredientes inactivos de dos dosis distintas son los mismos y se encuentran en la misma cantidad y el peso de la forma farmacéutica total es casi el mismo.

III) DROGAS DE RIESGO INTERMEDIO.

Propranolol

Salbutamol

Tamozifeno

Amitriptilina

Diazepan

Atenolol

Etambutol 

Hidralazina

Flucitosina

Metildopa

Clormiprámina

Biperideno

Quinina bisulfato

IV) SELECCION DE LOS PRODUCTOS COMPARADORES DE REFERENCIA:

La Autoridad Sanitaria tomará como base para la selección del Producto de Referencia alguno de los siguientes criterios:

Producto Innovador (definido en la Disposición ANMAT Nº 3185/99) comercializado en el país de origen (país perteneciente al Anexo I del Decreto 150/92) y que se comercialice localmente.

Producto Comparador para estudios de equivalencia incluido en el listado técnico de la WHO, Nº 902, año 2002 y posteriores y que se comercialice en el país.

En caso de no contarse con productos que cumplimenten alguno de los puntos mencionados la autoridad sanitaria determinará en cada caso.

V) EXCIPIENTES:

Se deberá establecer la adecuabilidad de los excipientes aportando documentación correspondiente a cualquiera de las siguientes alternativas:

1- El/los excipiente/s están presentes en cantidades similares en el Producto Comparador de Referencia.

2- El /los excipientes están presentes en cantidades similares en productos que contiene el mismo principio activo y poseen autorización de comercialización en países miembros de ICH.

3 - El /los excipientes están presentes en el producto en cantidades normalmente empleadas para esa forma farmacéutica, para documentar lo cual puede consultarse los "sites":

www.fda.gov/cder/iig/iigfaqWEB.htmwww.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm

VI) EXIGENCIAS DE COMPORTAMIENTO DE DISOLUCION PARA LA BIOEXENCION DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS.

Drogas de Clase I

a) Presentan rápida disolución (85% de la cantidad declarada de droga se disuelve en 30 min. o menos) y el perfil de disolución del producto multifuente es similar al Producto Comparador de Referencia (f2 > 50) en los tres medios: pH: 1.2, 4.5 y 6.8 utilizando Aparato I a 100 rpm o Aparato II a 75 rpm.

b) Tanto el producto multifuente como el Producto Comparador de Referencia presentan muy rápida disolución (85% de la cantidad de declarada de droga se disuelve en 15 min. o menos) en los tres medios antes mencionados. En este caso, no es necesaria la determinación de los perfiles de disolución.

Drogas de Clase III

a) Tanto el Producto Comparador de Referencia como el producto multifuente presentan muy rápida disolución (85% o más de la cantidad declarada de droga se disuelve en 15 min. o menos) a pH 1.2, 4.5 y 6.8 utilizando Aparato I a 100 rpm o Aparato II a 75 rpm.

3) Condiciones operativas para la obtención de Perfiles de Disolución comparativos. Las pruebas de disolución se realizarán en Aparato I a 100 rpm o Aparato II a 75 rpm (Farmacopea Argentina, 7º Ed. Vol.1) usando 900 ml o menos de los siguientes medios de disolución: solución HC1 pH 1.2, buffer acetato pH 4.5 y buffer fosfato pH 6.8 o fluido intestinal simulado sin enzimas, a 37º C.

El Aparato I (canastilla) se prefiere en general para cápsulas y productos que floten, y el Aparato II (paletas) se prefiere en general para comprimidos.

Para cápsulas de gelatina puede ser usado fluido gástrico simulado con enzimas. Deberá ser evaluado un mínimo de 12 unidades del producto.

Los intervalos de toma de muestra deberán ser suficientes como para poder caracterizar completamente el perfil de disolución, por ej.: 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos). La comparación de los perfiles de disolución entre productos se determina mediante el Factor de similaridad (f2). Un valor f2 de 50 o mayor (50-100) asegura similitud o equivalencia entre las dos curvas.

Donde R y T corresponden al porcentaje acumulado de droga disuelta del Producto Comparador de Referencia (R) y del producto en estudio (T) respectivamente a cada intervalo de tiempo n: Número de tomas de muestra durante el ensayo de disolución. Para su cálculo deben cumplirse las siguientes condiciones: Se dispone como mínimo de tres tiempos de muestreo , el coeficiente de variación debe ser inferior al 20% en los primeros tiempos e inferior al 10% en los últimos tiempos, los tiempos de toma de muestra deben ser los mismos para ambas formulaciones. Un solo tiempo de muestreo es suficiente luego de que el producto comparador alcanzó el 85% de disolución. Cuando el 85% de la concentración declarada del producto se disuelve en 15 min. usando los tres medios recomendados, no es necesario realizar la comparación f2.

Texto Actualizado

Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica

PRODUCTOS MEDICINALES

Disposición 758/2009

Criterios de Bioexención de Estudios de Bioequivalencia para medicamentos sólidos orales de liberación inmediata.

Bs. As., 23/2/2009

VISTO la Disposición (ANMAT) Nº 3185/99, el Informede OMS 937/2006 (Anexo 8), y el Expediente Nº 1-47-1110-749-08-1 delRegistro de la Administración Nacional de Medicamentos Alimentos yTecnología Médica, y;

CONSIDERANDO:

Que los estudios de bioequivalencia en humanos hansido aceptados en los últimos 25 años como un requisito sobre el cualse basan las agencias regulatorias de medicamentos para establecer laequivalencia terapéutica de los productos farmacéuticos multifuentescon respecto a un producto de referencia.

Que por Disposición (ANMAT) Nº 3185/99 se aprobaronrecomendaciones para la realización de estudios de bioequivalenciaentre medicamentos con riesgo sanitario significativo, y se establecióun cronograma de implementación gradual en consideración a losantecedentes internacionales en la materia, y los requerimientos invivo e in vitro requeridos para los productos allí clasificados.

Que la Organización Mundial de la Salud (OMS) en suSerie de Informes Técnicos Nº 937 —Anexo 8— ha considerado al Sistemade Clasificación Biofarmacéutica (SCB), como una herramienta válida declasificación de aquellos principios activos que solo requierendemostraciones de equivalencia in vitro exceptuándolos de estudios invivo.

Que el SCB se basa en la solubilidad acuosa y lapermeabilidad intestinal del principio activo y cuando estas dospropiedades, se combinan con la disolución del medicamento se obtienenlos tres factores que determinan la velocidad y la cantidad deprincipio activo absorbido desde una forma farmacéutica oral deliberación inmediata, permitiendo establecer la inferencia de laBioequivalencia.

Que dicha inferencia entre dos productos medicinalesde acuerdo al SCB se basa en que: Si dos productos tienen el mismoperfil disolución in vivo a lo largo del tránsito intestinal tendrán elmismo perfil de concentración / tiempo en la superficie de la membranaintestinal lo que implica que ambos productos tendrán una similarvelocidad de absorción del principio activo y por lo tanto similarbiodisponibilidad.

Que de acuerdo a los principios del SCB surgen dosconceptos aplicables a los productos farmacéuticos multifuentes: el deestudios de bioequivalencia in vitro y el de bioexenciones.

Que los estudios de bioequivalencia in vitro serefieren a aquellas pruebas de disolución in vitro que determinan lasimilaridad de los perfiles de disolución entre el producto multifuentey el producto comparador, mientras que el término bioexención se aplicaen la práctica regulatoria cuando un producto farmacéutico se apruebaen base a evidencias de equivalencia que no involucran pruebas debioequivalencia in vivo.

Que la introducción del SCB ha provocado un granimpacto en la práctica regulatoria al establecer las pautas para lademostración de la bioequivalencia entre medicamentos mediante ensayosde disolución in-vitro para las formas farmacéuticas sólidas orales deliberación inmediata, limitando así los requerimientos de estudios invivo.

Que las agencias de medicamentos de los EstadosUnidos (Food and Drug Administration) y de la Comunidad EconómicaEuropea (European Medicines Agency) han adoptado los criterios del SCBy ambas coinciden en que la bioexención es justificada cuando lasdrogas tienen alta solubilidad y alta permeabilidad (Clase I), son deamplio margen terapéutico y el producto cumple con determinadoscriterios de disolución.

Que la OMS en el documento antedicho considerabioexceptuables a las drogas de Clase I y también extiende labioexención a los productos medicinales que contengan drogas de ClaseIII (baja permeabilidad / alta solubilidad).

Que en nuestro país ya existen antecedentes de laaplicación de los criterios del SCB, así la Disposición (ANMAT) Nº3311/01, considera bioexceptuables los productos medicinalesconteniendo ciertas drogas antirretrovirales.

Que la demostración de la bioequivalencia medianteensayos de disolución, permite reducir en forma considerable lostiempos y costos de la realización de estudios in vivo, reemplazar enalgunos casos los estudios en humanos y agilizar la ejecución de laspolíticas sanitarias vigentes con la finalidad de poner al alcance dela población un número cada vez mayor de productos medicinales conequivalencia establecida.

Que la Disposición (ANMAT) Nº 3185/99 refiere a lasrecomendaciones técnicas para la realización de los estudios debioequivalencia e incluye un cronograma de exigencias de estudios invivo para drogas de estrecho margen terapéutico e incorpora además unlistado de drogas confeccionado de acuerdo a la Lista de MedicamentosEsenciales de la OMS los cuales fueron caracterizados de acuerdo a suriesgo sanitario en alto, intermedio y bajo.

Que las drogas incluidas dentro de la categoría deriesgo intermedio y bajo poseen amplio rango terapéutico y un númeroimportante de ellas pertenece a las Clases I y III por lo que losproductos medicinales correspondientes pueden ser consideradosbioexceptuables de acuerdo a lo recomendado en los documentos de la OMS.

Que el Instituto Nacional de Medicamentos haevaluado los principios activos denominados de Riesgo Intermedio y Bajosegún la Disposición Nº 3185/99 sobre la base de los criterios del SCB,y ha efectuado la propuesta de los que deberían incluirse en lapresente Normativa de Bioexención.

Que la Comisión Asesora Ad Honórem de la ANMAT enTemas de Bioequivalencia y Biodisponibilidad y la Dirección de AsuntosJurídicos han tomado la intervención de su competencia.

Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto Nº 1490/92 y Decreto Nº 253/08.

Por ello,

EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICADISPONE

Artículo 1º — Adóptanse los Criteriosde Bioexención de Estudios de Bioequivalencia, basados en laClasificación Biofarmacéutica para las formas farmacéuticas sólidasorales de liberación inmediata, con alcance para algunos de losprincipios activos establecidos en la Disposición (ANMAT) Nº 3185/99como de riesgo intermedio y los que en un futuro se vayan incorporando,así como las exigencias que se deberán cumplir para demostración de laBioexención, los cuales figuran como Anexo I de la presente Disposición.

Art. 2º — Establécese que loscriterios adoptados en el artículo 1º serán de aplicación para todoslos laboratorios poseedores de certificados de medicamentos conteniendolos principios activos de riesgo intermedio alcanzados por la presentenormativa.

Art. 3º — Será requisito previo parala inscripción en el Registro de Especialidades Medicinales de aquellosproductos que contengan alguno de los principios activos a los que sehace referencia en el art. 1º de la presente (artículos 3º, 4º y 5º delDecreto 150/92), la realización de los estudios que sustenten labioexención según los criterios y condiciones establecidos en lapresente norma.

Art. 4º — No se autorizará lacomercialización, bajo cualquier modalidad, de aquellas especialidadesmedicinales que contengan alguno de los principios activos a los quehace referencia el art. 1º de la presente Disposición y que a la fechano se encuentren comercializadas, hasta tanto cumplan con larealización de los estudios de equivalencia, de conformidad con loestablecido con la presente Disposición.

Art. 5º — La falta de demostraciónsatisfactoria de los criterios de bioexención enunciados en el ANEXO Ide la presente Disposición producirá la denegatoria del pedido debioexención, para la formulación presentada.

Art. 6º — Esta Administración Nacionalde Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, dentro del plazo deciento ochenta (180) días corridos, contados a partir del día siguienteal de su publicación en el Boletín Oficial, dictará las normascomplementarias mediante las cuales establecerá los lineamientosoperativos para la aplicación efectiva de la presente Disposición.

Art. 7º — La presente Disposiciónentrará en vigencia a partir del día siguiente del término del plazoestablecido en el artículo anterior.

Art. 8º — Regístrese. Dése a la DirecciónNacional del Registro Oficial para su publicación. Notifíquese a lasCámaras de Especialidades Medicinales (CILFA, CAEME, COOPERALA, CAPGEN,CAPEMVeL, SAFYBI), Confederación Médica de la República Argentina(COMBA) y la Confederación Farmacéutica Argentina (COFA) Cumplido,archívese PERMANENTE. — Ricardo Martínez.

ANEXO I

CRITERIOS DE BIOEXENCION DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA PARA MEDICAMENTOS SOLIDOS ORALES DE LIBERACION INMEDIATA.

I) BIOEXENCION BASADA EN LA CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA.

En el marco de la Clasificación Biofarmacéutica delos principios activos y tomando como base las propiedades dedisolución de la forma farmacéutica, las especialidades medicinalesformuladas con drogas de Riesgo intermedio, podrán ser exceptuadas dela obligatoriedad de realizar estudios de bioequivalencia.

Para ser exceptuado de un estudio de bioequivalenciain vivo, un medicamento oral sólido de liberación inmediata deberádemostrar características de disolución muy rápida o rápida,dependiendo de las propiedades del principio activo en términos de laClasificación Biofarmacéutica.

Los resultados de perfiles de Disolución deberánasimismo demostrar similaridad con los correspondientes al ProductoComparador de Referencia.

Los excipientes incluidos en la composición de laforma farmacéutica, deberán ser considerados conforme a lo indicado acontinuación:

SISTEMA DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA

Es un marco científico para clasificar principiosactivos sobre la base de su solubilidad acuosa y su permeabilidadintestinal. Cuando se combinan con la disolución del medicamento, elSCB toma en cuenta estos tres factores: disolución, solubilidad ypermeabilidad intestinal que gobiernan la velocidad y la cantidad deabsorción (exposición) de principio activo liberado desde una formafarmacéutica sólida oral de liberación inmediata

Clasificación de las drogas:Clase I: Alta Solubilidad - Alta permeabilidadClase II: Baja Solubilidad - Alta permeabilidad.Clase III: Alta Solubilidad - Baja permeabilidadClase IV: Baja Solubilidad - Baja permeabilidad

Definiciones:

Alta Solubilidad: La dosis más alta es soluble en un volumen 250 ml en el rango de pH 1.2-6.8 a 37º C.

Alta Permeabilidad: Más del 85% de la dosis oral administrada se absorbe en el intestino delgado.

Disolución Muy Rápida: Más del 85% de la cantidaddeclarada se disuelve dentro de los 15 min. en medio estándar a pH 1.2,4.5 y 6.8 usando el aparato II a 75 rpm o alternativamente el aparato Ia 100 rpm.

Disolución Rápida: Más del 85% de la cantidaddeclarada se disuelve dentro de los 30 min. en medio estándar a pH 1.2,4.5 y 6.8 usando el aparato II a 75 rpm o alternativamente el aparato Ia 100 rpm.

II) BIOEXENCION BASADA EN FORMULACIONES PROPORCIONALMENTE

SIMILARES.

Cuando la dosis más alta de un producto multifuentehubiere demostrado equivalencia in vivo o in vitro con el productocomparador de referencia según se estableció en las normativas deBioequivalencia precedentes, o en la presente Normativa, los productosde menor dosis no requerirán estudios comparativos con el productocomparador de referencia, si cumplen con las siguientes condiciones:

1) La composición de las distintas dosis es proporcionalmente similar al producto originalmente bioexceptuado.

2) Los perfiles de disolución demuestren sersimilares entre las distintas dosis. Dos formulaciones se consideranproporcionalmente similares si:

a) Todos los ingredientes activos e inactivos de dos dosis distintas, están en la misma proporción.

b) Todos los ingredientes inactivos de dos dosisdistintas son los mismos y se encuentran en la misma cantidad y el pesode la forma farmacéutica total es casi el mismo.

III) DROGAS DE RIESGO INTERMEDIO.

Propranolol

Salbutamol

Tamozifeno

Amitriptilina

Diazepan

Atenolol

Etambutol 

Hidralazina

Flucitosina

Metildopa

Clormiprámina

Biperideno

Quinina bisulfato

IV) SELECCION DE LOS PRODUCTOS COMPARADORES DE REFERENCIA:(Punto derogado por art. 4° de la Disposición N° 1918/2013de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 15/4/2013. Vigencia: a partir del primer día hábilsiguienteal de su publicación en el Boletín Oficial)V) EXCIPIENTES:

Se deberá establecer la adecuabilidad de losexcipientes aportando documentación correspondiente a cualquiera de lassiguientes alternativas:

1- El/los excipiente/s están presentes en cantidades similares en el Producto Comparador de Referencia.

2- El /los excipientes están presentes en cantidadessimilares en productos que contiene el mismo principio activo y poseenautorización de comercialización en países miembros de ICH.

3 - El /los excipientes están presentes en elproducto en cantidades normalmente empleadas para esa formafarmacéutica, para documentar lo cual puede consultarse los "sites":

www.fda.gov/cder/iig/iigfaqWEB.htmwww.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm

VI) EXIGENCIAS DE COMPORTAMIENTO DE DISOLUCION PARA LA BIOEXENCION DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS.

Drogas de Clase I

a) Presentan rápida disolución (85% de la cantidaddeclarada de droga se disuelve en 30 min. o menos) y el perfil dedisolución del producto multifuente es similar al Producto Comparadorde Referencia (f2 > 50) en los tres medios: pH: 1.2, 4.5 y 6.8utilizando Aparato I a 100 rpm o Aparato II a 75 rpm.

b) Tanto el producto multifuente como el ProductoComparador de Referencia presentan muy rápida disolución (85% de lacantidad de declarada de droga se disuelve en 15 min. o menos) en lostres medios antes mencionados. En este caso, no es necesaria ladeterminación de los perfiles de disolución.

Drogas de Clase III

a) Tanto el Producto Comparador de Referencia comoel producto multifuente presentan muy rápida disolución (85% o más dela cantidad declarada de droga se disuelve en 15 min. o menos) a pH1.2, 4.5 y 6.8 utilizando Aparato I a 100 rpm o Aparato II a 75 rpm.

3) Condiciones operativas para la obtención dePerfiles de Disolución comparativos. Las pruebas de disolución serealizarán en Aparato I a 100 rpm o Aparato II a 75 rpm (FarmacopeaArgentina, 7º Ed. Vol.1) usando 900 ml o menos de los siguientes mediosde disolución: solución HC1 pH 1.2, buffer acetato pH 4.5 y bufferfosfato pH 6.8 o fluido intestinal simulado sin enzimas, a 37º C.

El Aparato I (canastilla) se prefiere en generalpara cápsulas y productos que floten, y el Aparato II (paletas) seprefiere en general para comprimidos.

Para cápsulas de gelatina puede ser usado fluidogástrico simulado con enzimas. Deberá ser evaluado un mínimo de 12unidades del producto.

Los intervalos de toma de muestra deberán sersuficientes como para poder caracterizar completamente el perfil dedisolución, por ej.: 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos). La comparaciónde los perfiles de disolución entre productos se determina mediante elFactor de similaridad (f2). Un valor f2 de 50 o mayor (50-100) asegurasimilitud o equivalencia entre las dos curvas.

Donde R y T corresponden al porcentaje acumulado dedroga disuelta del Producto Comparador de Referencia (R) y del productoen estudio (T) respectivamente a cada intervalo de tiempo n: Número detomas de muestra durante el ensayo de disolución. Para su cálculo debencumplirse las siguientes condiciones: Se dispone como mínimo de trestiempos de muestreo , el coeficiente de variación debe ser inferior al20% en los primeros tiempos e inferior al 10% en los últimos tiempos,los tiempos de toma de muestra deben ser los mismos para ambasformulaciones. Un solo tiempo de muestreo es suficiente luego de que elproducto comparador alcanzó el 85% de disolución. Cuando el 85% de laconcentración declarada del producto se disuelve en 15 min. usando lostres medios recomendados, no es necesario realizar la comparación f2.