Resolución 119/2012

Texto Original

MINISTERIODE SALUD

INSTITUTO NACIONAL CENTRAL UNICOCOORDINADOR DE ABLACION E IMPLANTE

Resolución Nº 119/2012

Bs. As., 23/5/2012

VISTO el expediente Nº 1-2002-4638000068/12-9 y las funciones asignadasa este INSTITUTO NACIONAL CENTRAL UNICO COORDINADOR DE ABLACION EIMPLANTE (INCUCAI) por la Ley Nº 24.193 (t.o. Ley Nº 26.066), elDecreto Nº 512/95 (t.o. Decreto Nº 1949/06) y las Resoluciones delMinisterio de Salud Nº 610/07 y Nº 1480/11, y

CONSIDERANDO:

Que en el marco de las normas señaladas en el visto, este OrganismoNacional resulta competente para regular los procesos vinculados a lautilización de células de origen humano para su implante en sereshumanos, garantizando que los mismos sean operados bajo programas degarantía de calidad, como así también determinar las condicionesedilicias, ambientales y de seguridad física y biológica que debenreunir los establecimientos involucrados.

Que el avance científico de los últimos años ha conducido al desarrollode terapias avanzadas, como la celular y la medicina regenerativa,áreas imbuidas de reconocido espíritu innovador, aunque aún muchas deellas todavía en etapa experimental.

Que en concordancia con lo expresado por las Directivas Europeas2004/23/EC, Reglamento (CE) 1394/2007, y la Resolución WHA 63.22 de laOrganización Mundial de la Salud, el uso clínico de tejidos y célulasde origen humano debe ser definido en forma transparente, en base a unaevaluación objetiva de las necesidades médicas.

Que debe tenerse en cuenta que el uso de tejidos y células paraaplicación en el cuerpo humano puede provocar enfermedades y/o efectosindeseados, que deben ser advertidos al receptor mediante un informeescrito seguido del respectivo consentimiento informado.

Que asimismo, es menester garantizar la trazabilidad de las células ytejidos, entendiendo por ello la capacidad de localizar e identificarlos mismos durante cualquier etapa, desde su obtención, pasando por elprocesamiento, evaluación y almacenamiento, hasta su distribución alreceptor o su desestimación o eliminación.

Que dichos procesos deben incluir la capacidad de identificar aldonante, al banco de tejidos y de células, las instalaciones que losreciben, procesan o almacenan; a los receptores y cualquier producto ymaterial que entre en contacto con esos tejidos y células que puedanafectar la calidad y seguridad de los mismos.

Que según se refiere en la Guía para Investigaciones en Salud Humana,aprobada por Resolución Nº 1480/11 del Ministerio de Salud, losproductos utilizados en forma experimental deben ser elaborados,manejados y almacenados conforme a normas específicas, tanto en lainvestigación clínica como en la elaboración de preparaciones celularesaprobadas para su aplicación terapéutica.

Que al igual que en el trasplante de órganos, en las prácticasrelacionadas con la utilización de células y tejidos se debe respetarel anonimato del receptor y del donante, y preservar el altruismo ysolidaridad de éste último.

Que la fiscalización a los establecimientos Elaboradores dePreparaciones Celulares (EPC), a través de inspecciones técnicasefectuadas por las autoridades sanitarias, es un mecanismo idóneo quecontribuye a garantizar la calidad de tales preparaciones.

Que dicha fiscalización, debe cubrir aspectos relativos a condicionesde funcionamiento y sistemas de control de calidad utilizados por losestablecimientos alcanzados por esta normativa, contando con un modeloque asegure uniformidad de criterio; neutralidad, simetría yreciprocidad en el tratamiento y aplicación de las normas de regulación.

Que en este sentido, resulta necesario contar con una reglamentaciónclara y precisa que establezca normas o guías tendientes a garantizarla calidad y la seguridad de estas prácticas, con el fin desalvaguardar la salud pública.

Que la Dirección Científico Técnica ha elaborado una propuesta denormas de buenas prácticas de elaboración y laboratorio parapreparaciones celulares, juntamente con la Comisión Asesora de expertosen la materia, convocados a tal efecto.

Que el Registro Nacional de Donantes de Células ProgenitorasHematopoyéticas (CPH) ha considerado adecuada la propuesta establecidapara asegurar la calidad de los procedimientos, en los cuales setrabaja con células para su posterior infusión en seres humanos.

Que el Registro Nacional de Donantes de Células ProgenitorasHematopoyéticas, la Dirección Científico Técnica y el Departamento deAsuntos Jurídicos han tomado la intervención de su competencia.

Que la Comisión Federal de Trasplante ha tomado la intervención de sucompetencia.

Que se actúa en uso de las facultades conferidas por el artículo 44,inciso b), de la Ley Nº 24.193 (t.o. Ley Nº 26.066) y las ResolucionesM.S. Nº 610/07 y Nº 1480/11.

Que la medida que se adopta ha sido considerada y aprobada por elDirectorio en su sesión ordinaria del día 23 mayo de 2012, según constaen Acta Nº 15.

Por ello,

EL DIRECTORIO DEL INSTITUTO NACIONAL CENTRAL UNICO COORDINADOR DEABLACION E IMPLANTERESUELVE:

ARTICULO 1º — Apruébanse las “NORMAS PARA LAS BUENAS PRACTICAS DEELABORACION Y LABORATORIO PARA PREPARACIONES CELULARES” que, como ANEXOI, forma parte integrante de la presente resolución.

ARTICULO 2º — Apruébanse los “CRITERIOS DE MANIPULACION CELULAR QUE NOIMPLIQUEN MODIFICACION SUSTANCIAL DE LA PREPARACION CELULAR” que, comoANEXO II, integra la presente resolución.

ARTICULO 3º — Apruébanse los “CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD DE DONANTES DECELULAS Y TEJIDOS PARA LA ELABORACION DE PREPARACIONES CELULARES” que,como ANEXO III, forma parte integrante de la presente resolución.

ARTICULO 4º — Dispónese que los establecimientos clasificados en elANEXO I como Elaboradores de Preparaciones Celulares (EPC) 1, que conanterioridad al dictado de esta norma realicen las actividadesreguladas por la misma, contarán con un plazo de veinticuatro (24)meses desde su entrada en vigencia, para adecuarse a los requisitosestablecidos en la presente.

(Nota Infoleg: por art. 1° de la Resolución N° 223/2014del Instituto Nacional Central Único Coordinador de Ablación e ImplanteB.O. 8/7/2014 se prorroga hasta el 8 de junio de 2015 el plazoestablecido en el presente artículo, paraque los establecimientos clasificados como Elaboradores dePreparaciones Celulares (EPC) tipo 1 puedan adecuarse a los requisitosestablecidos en ésta norma)

ARTICULO 5º — Dispónese que los establecimientos definidos en el ANEXOI como Elaboradores de Preparaciones Celulares (EPC) 2, que conanterioridad al dictado de la presente norma realicen las actividadesreguladas por la misma, dispondrán de un plazo de doce (12) meses desdesu entrada en vigencia, para adecuarse a los requisitos establecidos enla presente.

ARTICULO 6º — Dispónese que quedan excluidos de la aplicación de lapresente norma, los bancos de tejidos de origen humano con finesterapéuticos, cuyo funcionamiento se encuentra regulado por laResolución INCUCAI Nº 118/09 o las que eventualmente la deroguen omodifiquen.

ARTICULO 7º — Regístrese. Notifíquese a la Secretaría de Políticas,Regulación e Institutos del Ministerio de Salud de la Nación, a laSociedad Argentina de Trasplantes, a las Sociedades Científicaspertinentes, a las Autoridades Sanitarias y Organismos Jurisdiccionalesde Ablación e Implante, al Consejo Asesor de Pacientes y a todos losequipos de trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas (CPH)autorizados. Comuníquese a las áreas competentes del Instituto. Dése ala Dirección Nacional del Registro Oficial para su publicación.Cumplido, archívese. — Dr. CARLOS A. SORATTI, Presidente, INCUCAI. —Dr. MARTIN TORRES, Vicepresidente, INCUCAI.

ANEXO I

“NORMAS PARA LASBUENAS PRACTICAS DE ELABORACION Y LABORATORIO PARA PREPARACIONESCELULARES”

INTRODUCCION

1- DISPOSICIONES GENERALES

1.1- GENERALIDADES

1.2- REQUERIMIENTOS

1.3- APLICABILIDAD

1.4- PROGRAMA DE ASEGURAMIENTO DECALIDAD

2- REQUISITOS DEL SISTEMA DE CALIDAD

2.1- OBJETIVO DE CALIDAD

2.1.1- Responsabilidad

2.1.2- Garantía de Calidad

2.2- RESPONSABILIDAD DE LA DIRECCIONDEL EPC

2.2.1- Política de Calidad

2.2.2- Organización

2.2.3- Responsable de Calidad del EPC

2.2.4- Revisión de la Dirección delEPC

2.3- AUDITORIA DE CALIDAD

2.4- PERSONAL

2.4.1- Instrucciones Generales

2.4.2- Entrenamiento

2.4.3- Consultores

3- ELABORACION DE PREPARACIONESCELULARES

3.1- LOCALES

3.2- EQUIPAMIENTO

3.2.1- Programación de mantenimiento

3.2.2- Inspección

3.2.3- Ajustes

3.2.4- Calibración

3.2.5- Patrones de calibración

3.2.6- Registros de Calibración

3.2.7- Instalaciones

3.3- PROCESO

3.4- PERSONAL

3.5- VESTIMENTA DEL PERSONAL

3.6- MATERIAS PRIMAS

3.6.1- Identificación y selección

3.6.2- Aptitud

3.6.3- Caracterización

3.6.4- Sueros de origen animal

3.6.5- Garantía de Calidad

3.7- MATERIALES DE ACONDICIONAMIENTO

3.8- MATERIALES DE DESECHO

3.9- CARACTERIZACION DE BANCOS DECELULAS

3.9.1- Banco Maestro de Células (BMC)

3.9.2- Banco Celular de Trabajo (BCT)

3.10- ESPECIFICACIONES

3.11- CONSIDERACIONES PARA LAVALIDACION

3.12- FUENTE DE CELULAS

3.12.1- Células de Origen Autólogo

3.12.2- Células de origen alogénico

4- DOCUMENTOS Y REGISTROS

4.1- OBJETIVOS

4.2- GENERALIDADES

4.2.1- Aprobación y emisión dedocumentos

4.2.2- Distribución de documentos

4.2.3- Modificación de documentos

4.2.4- Registros de modificaciones dedocumentos. Control de cambios

4.2.5- Registro de reclamos y noconformidad

4.2.6- Contenidos

4.2.7- Conservación

4.3- DOCUMENTOS REQUERIDOS

4.3.1- Solicitud del médico tratante

4.3.2- Rotulado – Etiquetado

4.3.3- Especificaciones yprocedimientos de análisis

4.3.4- Especificaciones para materiasprimas y material de acondicionamiento

4.3.5- Especificaciones paraPreparaciones terminadas

4.3.6- Procedimientos operativosestandarizados (POE) y otros registros

4.3.7- Reclamos

4.3.8- Documentación del donante

4.3.8.1- Certificado de elegibilidad

4.3.8.2- Consentimiento informado

4.3.8.2.1- Donación con finesterapéuticos

4.3.8.2.2- Donación con fines deinvestigación clínica

5- ESTRUCTURA EDILICIA

5.1- GENERALIDADES

5.2- CIRCUITO LOGISTICO/LOCALES Y AREAS

5.2.1- Areas Auxiliares

5.2.2- Areas de Depósito

5.2.3- Area de pesada

5.2.4- Area de Control de Calidad

5.2.5- Area administrativa y dearchivo

5.2.6- Area de decontaminación,lavado y esterilizado de materiales y equipos utilizados en elprocesamiento

5.2.7- Areas de elaboración dePreparaciones celulares

5.2.7.1- Generalidades

5.2.7.2- Areas limpias

6- IDENTIFICACION Y TRAZABILIDAD

7- CONTROLES Y ENSAYOS

7.1- GENERALIDADES

7.2- CONTROL DE CALIDAD

7.2.1- Control de materias primas

7.2.2- Controles de recepción defuentes de células

7.2.3- Controles y ensayos durante elprocesamiento

7.2.4- Controles de Preparaciónterminada

7.2.4.1- Consideraciones generales

7.2.4.2- Seguridad

7.2.4.2.1- Controles de esterilidad

7.2.4.2.2- Micoplasma

7.2.4.2.3- Virus adventicios

7.2.4.3- Ensayos para determinaciónde dosis

7.2.4.4- Potencia

7.2.4.5- Pureza

7.2.4.6- Identidad

7.2.4.7- Estabilidad

7.2.4.7.1- Consideraciones generales

7.2.4.7.2- Desarrollo del protocolode estabilidad

7.3- REVISION DE REGISTRO DE LAPREPARACION CELULAR

7.4- REGISTROS DE CONTROLES Y ENSAYOS

7.5- LIBERACION Y ADMINISTRACION DEPREPARACIONES CELULARES

7.5.1- Consideraciones generales

7.5.2- Liberación de la PreparaciónCelular final

7.5.3- Administración a pacientes

7.6- RESULTADOS DE MEDICIONES Y ENSAYOS

7.7- CONTROL AMBIENTAL

7.8- PROCESOS AUTOMATIZADOS

8- CALIFICACION Y VALIDACION

9- MATERIALES Y PREPARACIONES NOCONFORMES

10- ACCION CORRECTIVA

11- EMBALAJE, ROTULADO Y TRANSPORTE

11.1- EMBALAJE DE FUENTES DE CELULAS YPREPARACIONES CELULARES

11.2- ROTULADO

11.2.1- Integridad de los rótulos

11.2.2- Inspección de los rótulos einstructivos

11.2.3- Almacenamiento de los rótulos

11.2.4- Control de los rótulos

11.3- DOCUMENTACION

11.4- TRANSPORTE

11.4.1- Condiciones del Transporte

11.4.2- Organización del circuito

11.4.3- Modo de Transporte

12- GLOSARIO

INTRODUCCION

Este documento proporciona normas y procedimientos para ser utilizadospor los responsables de realizar terapias con células humanas, con osin manipulación de las mismas, como así también, preparacionesbiológicas que las contengan. Asimismo, aporta la información vinculadaa la obtención, elaboración, regulación, análisis y control de calidadque deberá ser incluida en un protocolo de investigación y en eldesarrollo de prácticas de técnica corriente, a fin de proporcionar unproducto de pureza validada, seguro y eficaz.

Esta norma también se aplica a las preparaciones con célulasmodificadas por terapia génica y a las preparaciones de combinación quecontienen células humanas y un medicamento o dispositivo como parte dela preparación celular final. Además, instruye a los revisores yfiscalizadores de INCUCAI sobre la información que deben evaluar yregistrar como parte del material requerido, y establece losprocedimientos a seguir por los centros, laboratorios o industrias queelaboran las preparaciones celulares, desde ahora denominados:Elaboradores de Preparaciones Celulares (EPC).

Las terapias con células humanas deben enfrentar determinadascondiciones en el proceso de aislamiento, producción y elaboración.Algunos de estos desafíos incluyen la variabilidad y complejidadinherentes a los componentes utilizados para generar la preparacióncelular final, como el origen de las células, la contaminaciónpotencial por agentes adventicios, la necesidad de procesamientoaséptico, y las peculiares condiciones de obtención de la preparacióncelular final, ya que la misma contiene células vivas.

La distribución de estas preparaciones también puede constituir undesafío debido a los problemas de estabilidad y al breve período devida útil que tienen, requiriendo, en algunos casos, liberar lapreparación celular para su administración antes de contar con losresultados finales de determinadas pruebas.

Esta norma permite el control de los centros Elaboradores dePreparaciones celulares (EPC), con uniformidad de criterio,neutralidad, equidad y transparencia en los procedimientos, ensalvaguarda de la salud de la población.

1-DISPOSICIONES GENERALES

1.1-Generalidades

Dentro del concepto de Garantía de Calidad, las NORMAS PARA LAS BUENASPRACTICAS DE ELABORACION y LABORATORIO PARA PREPARACIONES CELULARES(BPEyL) constituyen el factor que asegura que las preparaciones sefabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas decalidad adecuadas al uso que se pretende dar a las mismas y enconformidad con los requerimientos del INCUCAI. El objetivo principalde las reglamentaciones que rigen las BPEyL es disminuir los riesgosinherentes a toda preparación celular destinada para su uso clínico.Dichos riesgos son esencialmente de tres tipos: contaminación (porcontaminantes inesperados), mezclas (confusión causada, por ejemplo,por rótulos falsos colocados en los envases) y desarrollo de tumores uotro tipo de síndromes proliferativos. Dada su relativamente recienteaplicación en la clínica no pueden descartarse en algunos casos,efectos de índole inmunológica y genética.

1.2-Requerimientos

El texto de las BPEyL exige:

a) que todos los procesos de elaboración se definan claramente, serevisen sistemáticamente a la luz de la experiencia y se compruebe queson los procedimientos adecuados para elaborar preparaciones celulares,a fin de cumplir con las especificaciones para el uso que se lepretende dar;

b) que se lleven a cabo calificaciones y validaciones;

c) la provisión de todos los recursos necesarios, incluyendo:

1) personal entrenado y apropiadamente calificado,

2) instalaciones y espacios adecuados,

3) servicios y equipamientos adecuados,

4) rótulos, envases y materiales apropiados,

5) instrucciones y procedimientos aprobados,

6) transporte y depósito apropiados,

7) personal, laboratorios y equipamiento adecuado para controles deproceso y finales;

d) que las instrucciones y procedimientos se redacten en un lenguajeclaro e inequívoco, que sean específicamente aplicables a los medios deelaboración disponibles;

e) que se mantengan registros (en forma manual y/o electrónica) durantela elaboración, para demostrar que todas las operaciones exigidas porlos procedimientos e instrucciones definidos se han efectuado y que lacantidad y calidad de la preparación celular sean las previstas.Cualquier desviación deberá registrarse e investigarse exhaustivamente;

f) que todos los registros que permiten conocer la historia completa deun lote se mantengan completos y accesibles;

g) que el almacenamiento y la distribución de las preparaciones seanadecuados para minimizar cualquier riesgo de disminución de la calidad;

h) que se establezca un sistema que haga posible el retiro de cualquierPreparación, en cualquier etapa entre su liberación y su utilización,

i) que se estudie todo reclamo contra una Preparación ya liberada, comoasí también que se investiguen las causas de los defectos de calidad yse adopten medidas apropiadas para prevenir que los defectos se repitan.

1.3-Aplicabilidad

Las NORMAS PARA LAS BUENAS PRACTICAS DE ELABORACION y LABORATORIO PARAPREPARACIONES CELULARES (BPEyL) establecen los requisitos aplicables aaquellas preparaciones conformadas por células destinadas a suutilización clínica en seres humanos. Estos requisitos regulan todaslas actividades relacionadas con la obtención, el procesamiento, elalmacenamiento, la distribución y el transporte de las preparacionescelulares destinadas a su utilización clínica en seres humanos, a finde garantizar que cada preparación sea de pureza validada, segura yeficaz, tanto para ensayos clínicos como para terapéuticas establecidas:

I) Se aplica a tejidos y células, destinados a la elaboración depreparaciones celulares, incluidas células progenitoras hematopoyéticas(CPH) de sangre periférica, médula ósea (MO) y cordón umbilical(sangre), y otras células troncales.

II) También se aplica a las preparaciones de combinación que contienencélulas humanas y un medicamento o dispositivo como parte de lapreparación final.

III) Se aplica a las preparaciones celulares o de combinación queutilizan células que han sido modificadas genéticamente.

IV) Se aplica a los procesos de elaboración de cualquier preparacióncelular, incluyendo aquellas destinadas a estudios de investigaciónclínica.

V) Determina que el EPC es un establecimiento público o privado querealiza actividades relacionadas con la elaboración de células humanasen la investigación clínica y/o aplicación terapéutica. El EPC esresponsable de todos los procedimientos relacionados con la elaboraciónde preparaciones celulares, desde la obtención de la fuente de célulashasta la obtención de la preparación celular, incluyendo el empaque, elalmacenamiento, las pruebas de control de calidad, y la liberación parasu transporte y uso.

VI) Determina que en el caso que el EPC realice investigación básica opreclínica, la misma debe ser efectuada en ambientes separados de dondese realiza la elaboración y/o manipulación de células para uso humano.

VII) Clasifica a las preparaciones celulares en dos grupos:Preparaciones Celulares con Manipulación Mínima (PCMM) y PreparacionesCelulares con Manipulación Avanzada (PCMA). Las PCMM son aquellaspreparaciones que son sometidas a una o varias de las manipulacionesdescriptas en el ANEXO II. Toda preparación celular que implique algunamanipulación adicional a las descriptas en el ANEXO II, será definidacomo PCMA.

VIII) Los EPC se clasificarán de acuerdo con el tipo de manipulaciónque realicen. Así, los EPC que realicen PCMM, se clasifican como EPCtipo 1 y los que realicen PCMA, se clasifican como EPC tipo 2. En losEPC tipo 1, sólo se podrán realizar las prácticas celulares descriptasen el ANEXO II (PCMM). En los EPC tipo 2 se podrán elaborar PCMM y PCMA.

IX) En el caso de existir dudas sobre la clasificación de unapreparación celular, todo EPC podrá solicitar asesoramiento del INCUCAIpara determinar si existen bases científicas para que su preparaciónquede encuadrada en la definición de PCMM o PCMA.

X) Para preparaciones que clasifiquen como PCMA y cuya elaboraciónincluya tecnología no contemplada en este documento, deberáconfeccionarse una guía complementaria por parte del EPC que deberá seraprobada por la autoridad regulatoria.

XI) Consecuencias del no cumplimiento de los requisitos:

- El no cumplimiento de cualquiera de los requisitos aplicables de estanorma, convierte a la preparación en no apta para uso clínico, por loque deberá ser dispuesta (según el punto 3.8), quedando elcorrespondiente registro. Toda situación de excepción deberá contar conla correspondiente justificación, registro, indicación médica yconsentimiento informado, notificando de ello al INCUCAI.

XII) Las BPEyL no cubren los aspectos relacionados con la seguridad delpersonal comprometido ni la protección del medio ambiente. Elelaborador deberá garantizar la seguridad de los trabajadores y tomarlas medidas necesarias para prevenir la contaminación del medioambiente según legislación vigente. Deberán estar en concordancia conlas normativas de bioseguridad de la Organización Mundial de la Salud(Manual de Bioseguridad en el Laboratorio).

1.4-Programa de Aseguramiento de Calidad

Cada EPC deberá establecer y mantener un sistema de calidad paraasegurar que los requisitos de esta norma sean alcanzados y que laspreparaciones celulares sean seguras y eficaces, adecuadas al usopretendido.

Como parte de las actividades de su sistema de calidad, cada EPC deberáestablecer y mantener políticas, instrucciones y procedimientoseficaces del sistema de calidad de acuerdo con las exigencias de estanorma.

2-REQUISITOS DEL SISTEMA DE CALIDAD

2.1-Objetivo de calidad

2.1.1- Responsabilidad

El EPC es responsable por la calidad de la preparación, asegurando quela misma sea apta para el uso previsto, cumpliendo con losrequerimientos establecidos en la presente norma. Asimismo, asume laresponsabilidad de no poner en riesgo a los pacientes debido a razonesde seguridad, calidad o eficacia inadecuadas. Para que sea posiblealcanzar el mencionado objetivo de calidad se debe contar con unsistema de Garantía de Calidad de amplio alcance y correctamenteaplicado, que incorpore las BPEyL.

2.1.2- Garantía de Calidad

Es preciso que el sistema de Garantía de Calidad sea plenamentedocumentado y que su eficacia sea controlada. Todas las partes delmismo deben ser atendidas por personal competente y es necesario que sedisponga de áreas, equipos e instalaciones adecuadas. El sistema degarantía de calidad deberá asegurar que:

a) La elaboración de las preparaciones sean diseñadas y desarrolladasde forma tal que condigan con los requerimientos de BPEyL,

b) las operaciones de elaboración y control estén claramenteespecificadas en forma escrita y se adapten a los requerimientos de lasBPEyL,

c) las responsabilidades de gestión de la actividad estén claramenteespecificadas en las descripciones de trabajo,

d) las gestiones para la elaboración, provisión y uso de las materiasprimas y materiales de acondicionamiento deben estar aprobadas para eluso que se propone,

e) se lleven a cabo todos los controles necesarios en materias primas,preparaciones intermedias y finales, controles de proceso,calibraciones y validaciones,

f) la preparación final sea correctamente elaborada y controlada deacuerdo con procedimientos definidos,

g) las preparaciones no sean provistas o utilizadas antes de que laspersonas autorizadas hayan certificado que las mismas cumplen con losrequerimientos de elaboración y control establecidos por esta norma,

h) las preparaciones sean almacenadas, distribuidas y manipuladas demanera tal que se conserve la calidad durante su vida útil,

i) regularmente se efectúen auditorías internas de calidad para evaluarla efectividad y aplicabilidad del sistema de calidad,

j) los desvíos de calidad sean reportados, investigados y existaregistro de los mismos,

k) exista un sistema que permita aprobar aquellos cambios que puedantener un impacto sobre la calidad de la preparación,

l) se lleven a cabo evaluaciones regulares de la calidad de laspreparaciones, con el objeto de verificar la consistencia de losprocesos y asegurar su mejora continua mediante indicadores u otraherramienta apropiada.

2.2-Responsabilidad de la Dirección del EPC

2.2.1- Política de Calidad

Cada EPC deberá establecer su política y sus objetivos de cumplimientocon respecto a la calidad. También deberá mantener la política en todoslos niveles de la organización y asegurar que sea comprendida por todoel personal que pudiera afectar o influenciar la calidad de lapreparación.

2.2.2- Organización

Cada EPC deberá establecer y mantener una estructura organizacionaladecuada con personal suficiente para asegurar que las preparacionessean elaboradas de acuerdo con los requisitos de esta norma.

2.2.3- Responsable de Calidad del EPC

La Dirección de cada EPC deberá designar un responsable que,independientemente de otras funciones, tendrá autoridad establecidapara:

a) asegurar que los requisitos del sistema de calidad sean establecidosy mantenidos en conformidad con esta norma;

b) informar el desempeño del sistema de calidad a la Dirección del EPCpara revisar y proveer información sobre la mejoría del mismo. Ladesignación del responsable deberá estar documentada;

c) iniciar o implementar acciones para prevenir la ocurrencia deerrores;

d) identificar o documentar problemas de calidad;

e) iniciar, recomendar, proveer o implementar soluciones o accionescorrectivas para los problemas de calidad;

f) administrar o controlar la distribución o la disposición demateriales de procesamiento, envasado y embalaje de la preparación.

2.2.4- Revisión de la Dirección delEPC

La Dirección del EPC deberá revisar la adecuación y la efectividad delsistema de calidad en intervalos definidos y con frecuenciasuficientes, para asegurar que satisfaga las exigencias de esta norma yque atienda los objetivos de la política de calidad establecida. Larevisión de la Dirección deberá ser conducida de acuerdo con los pasosestablecidos en sus procedimientos operativos estándares (POEs) y losresultados deberán ser documentados.

2.3-Auditoría de Calidad

Cada EPC deberá realizar auditorías internas para verificar si elsistema de calidad está en conformidad con los requisitos establecidos.Las auditorías de calidad deberán ser conducidas por personaladecuadamente entrenado, de acuerdo con los procedimientosestablecidos, y que no tenga responsabilidades directas en las materiasque están siendo objeto de la auditoría. Deberá hacerse un informe decada auditoría de calidad y éste deberá ser revisado por la Direccióncon responsabilidades sobre las materias auditadas. Cuando seanecesario, se deberán efectuar acciones correctivas, de seguimiento, ydeberán ser documentadas.

2.4-Personal

2.4.1- Instrucciones Generales

Cada EPC deberá contar con personal en número suficiente coninstrucción, experiencia, entrenamiento y práctica para asegurar quetodas las actividades previstas en esta norma sean correctamentedesempeñadas.

2.4.2- Entrenamiento

Cada EPC deberá asegurar que todo el personal sea entrenado paraejecutar adecuadamente las tareas a él asignadas. El entrenamientodeberá ser conducido de acuerdo con los procedimientos establecidos porpersonas calificadas, a fin de garantizar que los integrantes del EPCtengan una comprensión perfecta de sus funciones regulares y de losequipos de esta norma aplicables a sus funciones. El entrenamiento delpersonal deberá estar documentado.

2.4.3- Consultores

Cada EPC deberá asegurar que cualquier consultor que asesore sobremétodos empleados o en los controles utilizados en los procedimientoscomprendidos desde la selección del paciente o del donante, obtenciónde las células u obtención de la fuente de células o línea celular,procesamiento, almacenamiento, distribución y transporte de laspreparaciones celulares, tenga calificaciones suficientes (instrucción,entrenamiento, experiencia) para aconsejar sobre los asuntos para loscuales fue consultado.Cada EPC deberá mantener registros relativos a cada consultor. Estosregistros deben incluir nombre, dirección, calificaciones, incluyendocopia de “curriculum vitae” y una lista de empleos o cargosdesempeñados con anterioridad, así como una descripción específica delos asuntos en que presta su consultoría.

3-ELABORACION DE PREPARACIONES CELULARES

3.1-Locales

El procesamiento aséptico de células o tejidos, la apertura deembalajes y/o la ruptura de sistemas cerrados, deben ser realizadossolamente en una cabina de bioseguridad tipo II, grado A o clase 100.Para el caso de procesamientos de PCMA dicha cabina deberá estarubicada dentro de una sala grado C o clase 10.000 como mínimo (verTabla 1 de la sección 5.2.7.2- “Areas limpias”). Estas zonas debenestar equipadas con un indicador de gradiente de presión que debe sercontrolado y registrado a diario durante los períodos de funcionamiento.

La manipulación de componentes y materiales de partida estériles, salvoque se sometan a esterilización a través de un filtro que retenga losmicroorganismos en una fase posterior del proceso, debe realizarse engrado A.

3.2-Equipamiento

Cada EPC deberá asegurar que todos los equipamientos utilizados en lasdistintas etapas de procesamiento y controles sean adecuados al usopretendido y correctamente diseñados, construidos, colocados einstalados para facilitar el mantenimiento, ajuste, limpieza y uso.

Cada EPC deberá establecer y mantener procedimientos para asegurar queel equipamiento sea rutinariamente calibrado, inspeccionado ycontrolado. Deberán ser mantenidos registros documentados de estasactividades.

3.2.1- Programación de mantenimiento

Cada EPC deberá establecer y mantener una programación para elmantenimiento, ajustes y, cuando fuera el caso, limpieza delequipamiento, para asegurar que todas las especificaciones deprocesamiento estén siendo alcanzadas. El programa de mantenimientodeberá ser fijado en un lugar de gran visibilidad cerca de cadaequipamiento, o al alcance del personal encargado del mantenimiento. Sedeberá confeccionar un registro por escrito documentando, la fecha enque la programación fue ejecutada y los responsables encargados de lasactividades de mantenimiento.

3.2.2- Inspección

Cada EPC deberá conducir controles periódicos de acuerdo conprocedimientos establecidos para asegurar el cumplimiento de losprogramas de mantenimiento de equipamientos. Los controles, incluyendofecha y firma del responsable, deben ser documentados.

3.2.3- Ajustes

Cada EPC deberá asegurar que cualquier tolerancia aceptable o límiteinherente sea colocado en lugar visible cerca del equipamiento quenecesite de ajustes periódicos, o estén fácilmente disponibles alpersonal encargado de esos ajustes.

3.2.4- Calibración

Cada EPC deberá establecer y mantener procedimientos de calibraciónadecuados que incluyan orientaciones específicas y límites de precisióny exactitud, así como prescripciones para acciones correctivas cuandolos límites de precisión y exactitud no fueran alcanzados. Lacalibración deberá ser ejecutada por personal idóneo para tal fin.

3.2.5- Patrones de calibración

Cada EPC deberá establecer y mantener patrones de calibración para losequipamientos de medición, que sean trazables a los nacionales. Siéstos no fueran prácticos o no estuvieran disponibles, deberá usarse unpatrón independiente reproducible. Si no hubiera ningún otro aplicable,se deberá establecer y mantener uno propio, con la aprobación delINCUCAI.

3.2.6- Registros de Calibración

Cada EPC deberá asegurar que sean mantenidos registros de las fechas decalibración, del personal encargado de esta tarea y de la fechasiguiente para esta operación. Los registros deben ser colocados en elequipamiento o cerca del mismo, debiendo estar disponibles para elpersonal que usa este equipamiento y para los responsables de lacalibración del mismo.

3.2.7- Instalaciones

Cada EPC deberá proteger las instalaciones y los equipamientos,incluyendo hardware y software, contra modificaciones que puedaninvalidar la calibración.

3.3-Proceso

Durante todas las etapas del proceso deben adoptarse precauciones paraminimizar la contaminación, incluso cuando se realice esterilización,durante las etapas anteriores a la misma.

Cada EPC deberá establecer y mantener un programa de limpieza adecuadopara evitar la contaminación de equipamientos, materiales deprocesamiento y preparaciones en las distintas etapas de elaboración,con el uso de materiales de limpieza, desinfección y desinsectización.

No deben elaborarse preparaciones que contengan microorganismos vivosen áreas usadas para el procesamiento de preparaciones celulares.

Las actividades efectuadas en áreas limpias clasificadas debenreducirse al mínimo, especialmente cuando se están efectuandooperaciones asépticas y el movimiento de personal debe ser metódico ycontrolado, con el fin de evitar el excesivo desprendimiento departículas y dispersión de microorganismos.

La presencia de recipientes y materiales que pueden desprender fibrasdebe reducirse al mínimo en las áreas limpias y evitarse completamentecuando se está efectuando un trabajo aséptico.

El intervalo entre el lavado y secado y la esterilización de loscomponentes, recipientes y otros equipos, como también el existenteentre la esterilización y el uso, deben ser lo más breves posibles yestar sometidos a un límite de tiempo acorde con las condicionesvalidadas de almacenamiento.

El tiempo transcurrido entre el inicio de la preparación de unasolución y su esterilización o filtración a través de filtros deretención de miocroorganismos debe ser lo más breve posible y debe servalidado.

Todo gas utilizado para purgar una solución o un envase debe pasarse através de un filtro esterilizante de comprobada eficiencia.

La carga biológica de los insumos debe ser mínima antes de laesterilización.

Todos los componentes, recipientes de preparaciones, y cualquier otroartículo que sea necesario en las áreas limpias clasificadas donde seefectúan trabajos asépticos se deben esterilizar y, de ser posible,introducir a dichas áreas a través de equipos de esterilización dedoble puerta embutidos en la pared y que descarguen directamente alárea limpia clasificada. En algunas circunstancias podrían seraceptables otros procedimientos que dan los mismos resultados en lo querespecta a impedir la contaminación.

Cada EPC deberá asegurar que el personal que esté en contacto con unapreparación celular o con su ambiente esté saludable, mantenga elevadosniveles de higiene y limpieza personal y se vista adecuadamente.Cualquier persona que, a través de un examen médico o por observaciónde supervisores, aparente estar en una condición que pueda afectar lapreparación celular, deberá ser excluida de las operaciones hasta quelas condiciones sean corregidas. Cada EPC deberá instruir a su personalpara que reporte cualquier situación que pueda causar la liberación decantidades o tipos anormales de contaminantes; es conveniente que seefectúen exámenes periódicos para determinar si existen dichascondiciones. Una persona competente designada a tal efecto, deberesponsabilizarse por las medidas que deban adoptarse con respecto alpersonal que podría estar causando situaciones de peligromicrobiológico.

3.4-Personal

Sólo el número mínimo necesario de personal debe estar presente en lasáreas limpias; esto es especialmente importante durante los procesosasépticos. De ser posible, las inspecciones y los controles debenefectuarse desde afuera de las áreas respectivas.

Todos los empleados (incluyendo el personal de limpieza ymantenimiento) que trabajan en dichas áreas deben someterseregularmente a programas de capacitación en disciplinas relacionadascon la correcta elaboración de preparaciones estériles, incluyendo lahigiene y conocimientos básicos de microbiología. En caso de que seanecesario el ingreso a las áreas de personas que no hayan recibidodicha capacitación (por ejemplo, personal de mantenimiento contratado),deben ser informados y supervisados cuidadosamente.

3.5-Vestimenta del personal

Cuando fueran necesarias ropas especiales para asegurar que unapreparación sea elaborada correctamente, cada EPC deberá proveer ropaslimpias para su personal. La calidad y tipo de vestimenta del personaldebe ser acorde al lugar de trabajo y al tipo de proceso de elaboración.

Las personas que ingresan a las áreas con cabinas de seguridadbiológica clase A deben usar camisolín o mameluco, cobertor de cabezacubriendo totalmente el cabello, barbijo, y guantes de goma o materialplástico que no estén recubiertos con talco. Los guantes debendesinfectarse regularmente durante las operaciones y las máscaras y losguantes deben cambiarse para cada sesión de trabajo, como mínimo. Losextremos de las mangas deben meterse dentro de los guantes. Es posibleque sea necesario utilizar ropas descartables. Estas medidas debenseguirse según procedimientos operativos estándares.

Las personas que ingresan en las áreas con entorno grado C debencumplir todo lo mencionado en el párrafo anterior, con el agregado decubrebotas, no deben usar reloj de pulsera ni joyas, ni tampococosméticos de los cuales puedan desprenderse partículas. Las botamangasde los pantalones deben ser introducidas dentro de los cubrebotas. Dela vestimenta empleada prácticamente no deben desprenderse partículas ofibras y la misma debe retener toda partícula que se desprenda delcuerpo humano.

El cabello y, cuando corresponda, la barba deben cubrirse. Se debenusar trajes de una o dos piezas, cerrados en las muñecas y con cuelloalto, calzados y cubre calzados apropiados. Debe ser mínimo eldesprendimiento de fibra o partícula alguna.

La vestimenta de calle no debe introducirse en los vestuarios quellevan a las áreas de grado B y C.

La limpieza y el lavado de las ropas utilizadas en las áreas limpiasdeben efectuarse de tal forma que no se les adhieran partículascontaminantes que posteriormente puedan desprenderse de las mismas. Esconveniente contar con instalaciones separadas para dichas ropas. Silas ropas se deterioran debido a la limpieza o lavado inadecuados,puede aumentar el riesgo de que de ellas se desprendan partículas. Lasoperaciones de lavado y esterilización deben efectuarse de conformidadcon procedimientos operativos estándares.

3.6-Materias primas

Se puede utilizar una amplia gama de materias primas en la elaboraciónde las preparaciones celulares, a saber: células, enzimas, líquidosbiológicos, matrices poliméricas, soportes mecánicos, hidrogeles,medios de cultivo, buffers, factores de crecimiento, citoquinas,anticuerpos, dispositivos de separación de células, entre otros. Estasmaterias primas pueden permanecer en la preparación celular final comoexcipientes, o bien usarse sólo durante la elaboración como agentesauxiliares; en este último caso, su objetivo se limitaría a interactuarcon las células pero sin que su presencia sea requerida en lapreparación celular final.Cada EPC debe establecer y mantener criterios para la evaluación yselección de potenciales proveedores de materias primas, conforme sucapacidad en atender los requisitos para la elaboración de lasdiferentes Preparaciones celulares. Debe, además, establecer y manteneruna lista de proveedores que satisfagan los criterios documentados.Deben ser mantenidos registros de evaluación, así como sus resultados.

En cada envío se debe controlar, como mínimo, la integridad delembalaje, el sellado y la correspondencia entre la orden, el remito ylos rótulos del proveedor. Todos los materiales deben ser verificadospara asegurar que el envío corresponde al requerimiento.

Cuando se adosen rótulos adicionales al contenedor, la informaciónoriginal no debe perderse.

Los daños a los contenedores y cualquier otro problema que puedaafectar a la calidad de los materiales deben ser registrados,reportados e investigados.

Todas las materias primas deben ser puestas en cuarentena,inmediatamente después de ser recibidas hasta que sean liberadas parasu uso.

Todas las materias primas deben ser almacenadas bajo condicionesapropiadas establecidas por el elaborador y en forma ordenada, parapermitir separar partidas y rotación de stock por la regla “primerovence, primero sale”.

El agua usada en la elaboración de Preparaciones celulares debe ser laadecuada para el uso destinado. Deben controlarse regularmente lasfuentes de provisión de agua, los equipos de tratamiento de agua y elagua tratada, para verificar si existen sustancias químicas,contaminación biológica, o contaminación con endotoxinas, con el fin deasegurar, antes de usarla, que el agua cumple con las especificacionescorrespondientes al uso que se le quiere dar. Deben mantenerseregistros de los resultados obtenidos y de las medidas adoptadas.

Dado que la calidad de las materias primas puede influir sobre laseguridad, la potencia y la pureza de la preparación celular, esresponsabilidad de los EPC garantizar la caracterización de las mismasutilizadas en la elaboración.

Se deben crear programas científicamente sólidos para la calificaciónde materias primas, ajustándose a la naturaleza de cada preparacióncelular y de cada materia prima.

La contaminación microbiológica de las materias primas debe ser mínima.Las especificaciones deben incluir requisitos de calidad microbiológica.

Cuando las materias primas no formen parte de la preparación celularfinal, los EPC deben diseñar procedimientos analíticos de control paragarantizar la ausencia de niveles residuales de cada una de ellas.Cuando la complejidad de la composición de las materias primas o lanaturaleza de la Preparación Celular final imposibilite el desarrollode metodologías de análisis apropiadas para la detección de trazas, elEPC debe garantizar que los residuos de las mismas, presentes en laPreparación Celular final, no afectan su eficacia y seguridad. Cuandodichas materias primas puedan desatar reacciones de hipersensibilidady/o transmisión de enfermedades infecciosas (como ser, por ejemplo,antibióticos, material de origen bovino o porcino), se debe justificarcientíficamente su utilización en la elaboración y describir lasprecauciones necesarias en la etiqueta de la Preparación celular finalpara conocimiento del receptor de la misma.

3.6.1- Identificación y selección

Los EPC deben registrar cada material utilizado en el proceso deelaboración, indicándose la fuente, el lote, el uso previsto, lacantidad y la concentración.

Los EPC deben solicitar a los proveedores información sobre latrazabilidad de las materias primas, en especial aquellas derivadas deseres humanos o animales.

3.6.2- Aptitud

El EPC debe estimar el riesgo que la utilización de cada materia primapuede representar para la seguridad, potencia y pureza de laPreparación final, desarrollando metodologías de control apropiadas.

3.6.3- Caracterización

El EPC debe implementar pruebas de caracterización específicas paracada materia prima, evaluando aspectos de la calidad, como laidentidad, potencia, funcionalidad, ausencia de contaminantes y aptitudpara el uso previsto.

Los reactivos e intermediarios preparados en el EPC, como medios decultivo y soluciones salinas, deben prepararse según procedimientosescritos y ser rotulados adecuadamente. El rótulo debe indicar laconcentración, la vida útil y las condiciones de almacenamiento.

Deben desarrollarse especificaciones para cada materia prima en funciónde su perfil de evaluación de riesgos y de los conocimientos adquiridosdurante el desarrollo de la Preparación Celular, como así tambiéndurante los estudios preclínicos y clínicos correspondientes.

Cuando la naturaleza compleja de una materia prima dificulte sucompleta caracterización, deben efectuarse, de ser posible, controlesde esterilidad, pirogenicidad, micoplasma y agentes adventicios ovirales infecciosos (dependiendo del origen del componente y su modo depreparación).

3.6.4- Sueros de origen animal

El suero de origen animal es un aditivo comúnmente utilizado en losmedios de cultivo para favorecer la proliferación celular de una ampliavariedad de tipos celulares. Los factores de crecimiento, hormonas ydemás componentes nutritivos del suero, muchos de los cuales estánindefinidos o presentes en muy pequeñas cantidades, aportan loscomponentes requeridos por muchas células para sobrevivir y dividirsein vitro.

Los EPC que utilicen sueros en el cultivo de las células que formaránparte de una preparación celular, deberán justificar su utilización,mediante ensayos comparativos con medios de cultivo sin suero.

Los EPC deben garantizar que el suero que se utiliza en la elaboraciónde sus preparaciones celulares proviene de establecimientoscontrolados, con ausencia de enfermedades específicas de entornosagrícolas (como brucelosis o tuberculosis), y que provengan de regioneslibres de encefalopatía espongiforme bovina.

El programa de calificación del suero de origen animal debe incluir,como mínimo, controles de esterilidad, contenido de endotoxinas yausencia de virus específicos.

3.6.5- Garantía de Calidad

En relación con las materias primas utilizadas en la elaboración depreparaciones celulares, los EPC deben contar con procedimientosoperativos estándares escritos para: recepción, segregación,inspección, liberación de materias primas previo a su utilización en laelaboración, programas de auditorías y certificación de distribuidoreso fabricantes, procedimientos y políticas formales para materialesfuera de especificación, y almacenamiento de muestras.

3.7-Materiales de acondicionamiento

La adquisición de material de acondicionamiento debe ser realizada através de proveedores calificados. La manipulación y control de losmateriales de acondicionamiento se debe realizar con igualprocedimiento al utilizado con las materias primas.

Se debe prestar particular atención a los materiales deacondicionamiento impresos. Deben ser almacenados en condicionesseguras para evitar la posibilidad de acceso a personal no autorizado.Los materiales de acondicionamiento se deben dispensar para su uso,exclusivamente por el personal designado, siguiendo un procedimientoaprobado y documentado.

3.8-Materiales de desecho

Debe existir un local para el almacenamiento apropiado y seguro de losmateriales de desecho hasta su destino final.

No se debe permitir acumular los materiales de desecho. Deben serrecolectados en recipientes adecuados para su traslado a los puntos deretiro fuera de los edificios. Deben ser eliminados de manera segura ysanitaria a intervalos regulares y frecuentes de acuerdo con las normasque regulan ese aspecto de la generación, manipulación, transporte,tratamiento y disposición final de residuos peligrosos.

3.9-Caracterización de Bancos de Células

Un banco de células es un conjunto de viales que contienen célulasalmacenadas en condiciones definidas.

El banco de células debe obtenerse a partir de una fuente calificada(exenta de agentes adventicios bacteriales, fúngicos o virales), deantecedentes conocidos y documentados, que incluyan los métodos,reactivos y materias primas utilizadas para la creación del banco y lascondiciones de almacenamiento.

Las células del banco deben someterse a ensayos de identidad definidospor el EPC, para verificar la ausencia de contaminación cruzada conotras líneas celulares y estabilidad de sus propiedades luego delalmacenamiento. Las pruebas de potencia se diseñarán en función de cadatipo celular en particular.

Deben conservarse registros de todas las materias primas utilizadas enel procesamiento y cultivo de las células que formarán parte del bancode células, a saber: medios de cultivo, enzimas, soluciones salinas,criopreservantes, etc.

Los bancos de células pueden ser de dos tipos: Bancos Maestro deCélulas (BMC) o Bancos Celulares de Trabajo (BCT). Se consideran BMC aaquellos bancos que almacenan líneas celulares para múltiples ciclos deelaboración, mientras que los BCT almacenan células utilizadas en laelaboración puntual de una preparación celular.

3.9.1- Banco Maestro de Células (BMC)

Cada EPC deberá caracterizar su BMC. Para ello deberá establecer ymantener procedimientos para:

• Realizar el análisis microbiológico de las células del banco,incluyendo pruebas de esterilidad, micoplasma, pruebas in vitro y/o invivo para determinar la presencia de agentes virales adventicios, opriones según corresponda.

• Determinar la ausencia de patógenos específicos, incluyendo —en elcaso de células humanas— pruebas para CMV, VIH-1 y 2, HTLV-1 y 2, VEB,B19, VHB y VHC, Chagas, Toxoplasmosis, según corresponda. Para líneascelulares expuestas a componentes de la especie bovina o porcina (porejemplo, suero, componentes del suero, tripsina), se realizarán laspruebas adecuadas que incluyen las de agentes adventicios de la especiebovina y/o porcina.

• Determinar la Identidad de las células, incluyendo pruebas paradistinguir las células específicas a través de características físicaso químicas de la línea celular (es decir, fenotipo, genotipo, u otrosmarcadores).

• Determinar la pureza de las células del banco, incluyendo laidentificación y cuantificación de cualquier contaminación.

• Determinar la potencia de las células (por ejemplo, linfocitosactivados, secreción de dopamina, secreción de insulina), estado dediferenciación, y/o maduración (por ejemplo, células dendríticas).

• Determinar la Estabilidad fenotípica y genética del BMC después demúltiples subcultivos y criopreservaciones.

3.9.2- Banco Celular de Trabajo (BCT)

La caracterización del BCT es menos extensa ya que la mayoría de laspruebas fueron realizadas en el BMC. Cada EPC deberá:

• Realizar pruebas in vitro para agentes adventicios virales.

• Realizar el análisis microbiológico de las células incluyendo pruebasde esterilidad (hongos y bacterias) y detección de micoplasma.

• Determinar la identidad (por ejemplo por Southern blot, citometría deflujo).

3.10-Especificaciones

Cada EPC debe establecer las especificaciones de cada una de lasPreparaciones celulares que elabore, con el objeto de confirmar lacalidad de la preparación, mediante ensayos que permitan asegurar,dentro del conocimiento que se tenga del mismo, su seguridad y eficacia.

Las especificaciones deben establecerse a partir de la caracterizaciónminuciosa de la preparación durante las distintas fases de suelaboración. La caracterización incluye, según corresponda, medicionesde propiedades físico-químicas, ausencia de patógenos conocidos,pureza, impurezas derivadas del proceso, potencia, viabilidad,esterilidad, identidad y cantidad.

Los EPC deben disponer de los datos surgidos de los estudiospreclínicos y clínicos correspondientes (en caso de estar disponibles),a fin de ajustar las especificaciones para cada tipo de preparacióncelular.

Los EPC deben actualizar las especificaciones de sus preparaciones envirtud de nuevos datos aportados por lotes fabricados, experienciainternacional o solicitud del INCUCAI.

3.11-Consideraciones para la validación

El potencial para producir una amplia variación biológica enpreparaciones celulares afecta el proceso de validación. Por dicharazón, el proceso debe estar diseñado de modo que admita una ampliagama de calidades y cantidades de material inicial.

Los EPC deben diseñar y cumplir con programas de validación quecontemplen dicha variabilidad, y garantizar que los puntos finalescríticos del proceso de elaboración y de las pruebas cumplanuniformemente con las especificaciones.

Debe procurarse que las validaciones no pongan en peligro el proceso deelaboración.

Los programas de validación para los procesos de elaboración y controlaplicables a cada preparación celular deben estar siempre disponibles arequerimiento del INCUCAI.

3.12-Fuente de células

Como fuente de células para la elaboración de preparaciones celulares,se puede usar una amplia variedad de células y tejidos. Para suobtención los EPC deben:

a) desarrollar sistemas que permitan la trazabilidad del material desdela selección del donante y la procuración;

b) tomar medidas para prevenir la transmisión de enfermedadesinfecciosas del donante al receptor;

c) asegurar el cumplimiento de procedimientos asépticos durante laobtención y el procesamiento, para garantizar la seguridad de lapreparación final.

Los EPC deben contar con procedimientos escritos para la procuración decélulas y tejidos, que se ajusten a lo establecido en el Anexo III dela presente norma.

Las células o tejidos deben obtenerse bajo controles y condicionesambientales que permitan la recuperación aséptica de células con unalto grado de seguridad.

El EPC debe garantizar la capacitación del personal en todos losaspectos relacionados con la obtención de las células o tejidos, asaber, diferentes procedimientos de obtención de células, lavadoquirúrgico, vestimenta, comportamiento dentro de la sala deoperaciones, preparación del sitio de intervención, antisepsia, entreotros.

El material debe ser envasado en recipientes estériles, con cierrehermético, y cantidad suficiente de medio de transporte para mantenerla viabilidad de las células o tejidos hasta su lugar de procesamientoen las instalaciones del EPC.

El procesamiento del material celular debe llevarse a cabo eninstalaciones específicamente destinadas para tal fin y físicamenteseparadas del sitio de extracción.

El EPC debe demostrar, mediante la documentación que exige el programade garantía de calidad referido a ello, que el medio de transporteutilizado resulta óptimo para mantener la viabilidad de las células.

El EPC debe validar los envases para el transporte, en términos dehermeticidad, cadena de frío y mantenimiento de las condicionesadecuadas de almacenaje durante el tiempo de transporte.

3.12.1- Células de Origen Autólogo

El EPC debe determinar si los procedimientos usados en la obtención, oelaboración implican riesgo de aumentar la propagación de agentespatógenos que puedan estar presentes en el donante y su transmisión.Para ello debe requerir a los responsables de esos pacientes un informeexhaustivo de la situación clínica y biológica de los sujetos. Se debedocumentar si el donante presenta una reacción positiva ante agentespatógenos específicos. También, debe describir las precaucionesnecesarias para evitar la propagación de virus u otros agentes extrañosa personas distintas del receptor.

3.12.2- Células de origen alogénico

El EPC debe cumplir con lo establecido para la selección de donantesestablecido en el ANEXO III.

El EPC debe describir el tipo de pruebas que efectúa, los datos de lashistorias clínicas y diagnósticos obtenidos de los donantes yconsiderar otras cuestiones, tales como la tipificación de lospolimorfismos y la compatibilidad de los antígenos del complejomolecular de histocompatibilidad (MHC clase I-II) también denominadosistema HLA (antígenos leucocitarios humanos), según sea necesario encada caso.

4-DOCUMENTOS Y REGISTROS

4.1- Objetivos

La documentación es un requisito esencial del sistema de aseguramientode la calidad y, como tal, debe existir para todos los aspectos de lasBPEyL. Asegura la disponibilidad de la información necesaria para lavalidación, revisión y análisis estadístico.

Son sus objetivos:

a) definir las especificaciones y procedimientos para todos losmateriales y métodos de elaboración y control;

b) asegurar que todo el personal involucrado en la elaboración sepa quéhacer y cuándo hacerlo;

c) asegurar que las personas autorizadas tengan toda la informaciónnecesaria para decidir la liberación o no de una preparación celular;

d) asegurar la existencia de evidencia documentada y la trazabilidad;

e) proveer registros y un informe de auditoría que permita lainvestigación.

El diseño y uso de los documentos depende del EPC. Cada EPC deberáestablecer y mantener procedimientos de control para asegurar que todoslos documentos indicados en esta norma y establecidos por ella,satisfagan los requisitos de la misma y estén correctos y adecuadospara el uso pretendido.

4.2-Generalidades

4.2.1- Aprobación y emisión dedocumentos

La Dirección del EPC deberá designar personas para examinar y aprobartodos los documentos establecidos en esta norma para su adecuaciónantes de su emisión. La aprobación, incluyendo fecha y firma delresponsable, deberá ser documentada.

4.2.2- Distribución de documentos

El EPC deberá asegurar que todos los documentos estén actualizados ydisponibles y que aquellos innecesarios u obsoletos sean removidos atiempo. Los documentos reemplazados deben retenerse por un períodoespecificado. Asimismo, debe existir un sistema para prevenir el usoinadvertido de la versión reemplazada.

4.2.3- Modificación de documentos

Ningún documento deberá modificarse sin autorización y aprobación.Cuando se producen modificaciones de especificaciones, métodos oprocedimientos de obtención, procesamiento, almacenamiento,distribución o transporte, o relativos al sistema de calidad, lasmismas deberán ser documentadas, revisadas y aprobadas por las personasque están en las mismas funciones o en la misma organización que lasque ejecutaron la revisión y la aprobación original, a menos que otraspersonas hubieran sido designadas para tal misión. Además, cualquiermodificación de especificaciones, métodos o procedimientos que puedanafectar la calidad deberán ser validados como adecuados para el usopretendido antes de su aprobación y distribución. Los resultados de lasvalidaciones deberán ser registrados. Las modificaciones aprobadasdeberán ser comunicadas al personal encargado en tiempo y forma y éstedebe ser capacitado para implementar los cambios.

4.2.4- Registros de modificaciones dedocumentos. Control de cambios

Cada EPC deberá mantener registros de las modificaciones de documentos.Estos registros deberán incluir una descripción de la modificación,identificación de los documentos que han sufrido algún cambio, la firmade la persona responsable, la fecha de aprobación y la fecha en que lasmodificaciones entrarán en vigor.

4.2.5- Registro de reclamos y noconformidad

Cada EPC deberá mantener archivos de reclamos. Los documentos en losque se registran las quejas y no conformidades deben ser revisadosregularmente para la identificación de problemas específicos orecurrentes que requieran atención, modificación de procesos, nuevacapacitación del personal.

Los EPC deben informar al INCUCAI la implementación de cualquier cambioque afecte la calidad de una preparación celular.

4.2.6- Contenidos

Todos los registros deberán ser legibles. Los contenidos no deben serambiguos: el título, naturaleza y propósito deben estar claramenteestipulados. Deben redactarse en un estilo ordenado y ser fáciles deverificar.

4.2.7- Conservación

Todos los registros exigidos en esta norma deberán ser mantenidos enlas instalaciones del EPC o en otro lugar razonablemente accesible parael personal del EPC o para la autoridad sanitaria competente.

Los registros deberán ser guardados de forma de minimizar su deterioro,prevenir pérdidas y permitir la búsqueda rápida. La documentación yregistros que deban conservarse podrán ser mantenidos mediante sistemaselectrónicos de procesamiento de datos o por medios fotográficos u otromedio confiable. Si la documentación se maneja mediante métodoselectrónicos de procesamiento de datos, sólo las personas autorizadasdeben poder ingresar o modificarlos en la computadora, y debe haber unregistro de los cambios y deleciones; el acceso debe restringirsemediante claves u otros medios y el ingreso de información crítica debeverificarse en forma independiente. Los registros almacenadoselectrónicamente deberán tener un respaldo mediante una copia deseguridad o cintas magnéticas, microfilms, impresiones en papel u otrosmedios.

Todos los registros necesarios relativos a un lote de la preparacióncelular deberán ser guardados por un período no menor a diez (10) añosposteriores a la fecha de su liberación.

4.3-Documentos

4.3.1- Solicitud del médico tratante

Orden escrita y firmada por el médico tratante para la obtención y/oprocesamiento y/o administración de la preparación celular. Debeidentificar inequívocamente al donante y al receptor (o ambos cuandocorresponda), y al tipo de preparación celular solicitado.

4.3.2- Rotulado - Etiquetado

Los rótulos aplicados a envases, equipos e instalaciones deben serclaros, sin ambigüedades y con el formato acordado por el EPC. Ademásdel texto, es útil en los rótulos usar colores para indicar el estado(ejemplos: en cuarentena, aceptado, rechazado, limpio).

El etiquetado de la preparación celular deberá asegurar, a lo largo delas etapas, la identificación del mismo en los diferentes niveles deprocesamiento.

4.3.3- Especificaciones yprocedimientos de análisis

Aquellos procedimientos de análisis descriptos en los documentos y nocodificados en farmacopeas o compendios internacionalmente reconocidosdeben estar validados en el contexto de las instalaciones yequipamiento disponibles antes de que sean adoptados como análisis derutina.

Debe haber especificaciones fechadas y apropiadamente autorizadas, queincluyan ensayos de identificación, pureza y calidad para lapreparación celular terminada. Cuando corresponda, también deben estardisponibles para materias primas, material de acondicionamiento ypreparaciones intermedias.

Cada especificación debe aprobarse, firmarse, fecharse y ser mantenidapor control de calidad, garantía de calidad o centro de documentación.

Serán necesarias revisiones periódicas de las especificaciones paracumplimentar las nuevas ediciones de los compendios utilizados comoreferencia.

Los documentos que describen procedimientos de análisis debenestablecer la frecuencia requerida para el reanálisis de cadamateriaprima, tal como lo determine su estabilidad.

4.3.4- Especificaciones para materiasprimas y material de acondicionamiento

Las especificaciones para las materias primas y material deacondicionamiento impreso deben proveer, si es aplicable, unadescripción de los materiales, que incluya:

a) la referencia, si existe, a un compendio de referencia;

b) requisitos cualitativos y cuantitativos con los límites deaceptación, de ser aplicable.

Puede adicionarse otra información a las especificaciones, tal como:

c) el proveedor y el productor original de los materiales;

d) una muestra de los materiales impresos;

e) directivas para muestreo y análisis, o una referencia a losprocedimientos;

f) condiciones de almacenamiento y precauciones;

g) el máximo período de almacenamiento antes de reanálisis.

El material de acondicionamiento debe cumplir las especificaciones yser compatible con el material y/o con la preparación celular quecontiene. El material debe examinarse para el cumplimiento de lasespecificaciones, la presencia de defectos críticos o mayores, como asítambién para la correcta identificación de dicho material.

4.3.5- Especificaciones paraPreparaciones terminadas

Las especificaciones para Preparaciones terminadas deben incluir:

a) el nombre designado de la Preparación y el código de referencia,donde sea aplicable;

b) el/los nombre/s designado/s del/los componente/s celular/es.

c) la dosis o una referencia a la misma;

d) detalles del acondicionamiento, condiciones de almacenamiento yprecauciones, cuando corresponda;

e) directivas para el muestreo y análisis o una referencia a losprocedimientos;

f) los requerimientos cualitativos y cuantitativos, con los límites deaceptación;

g) el período de vida útil;

4.3.6- Procedimientos operativosestandarizados (POE) y otros registros

Los procedimientos operativos estandarizados y otros registros, comopor ejemplo acciones tomadas o conclusiones, deben, entre otros, estardisponibles para:

a) armado de equipos y validación;

b) aparatos analíticos y calibración;

c) mantenimiento, limpieza y sanitización;

d) temas relacionados con el personal, incluyendo calificación,entrenamiento, vestimenta e higiene;

e) monitoreo ambiental;

f) quejas;

g) devoluciones;

h) actividades relacionadas con: depósitos, producción, control ygarantía de calidad, recursos humanos, etc.;

Debe haber procedimientos operativos estandarizados y registros para larecepción de cada entrega de materia prima y material deacondicionamiento.

Debe haber procedimientos operativos estandarizados para el rotuladointerno, cuarentena y almacenamiento de materias primas, materiales deenvasado y otros materiales, en forma apropiada.

Deben estar disponibles y dispuestos en las proximidades de los equiposlos procedimientos operativos estandarizados para cada instrumento (p.ej.: uso, calibración, limpieza, mantenimiento).

Debe haber procedimientos operativos estandarizados para el muestreo,que especifiquen a la/s persona/s autorizada/s para tomar las muestras.Las instrucciones de muestreo deben incluir:

a) el método de muestreo y el plan de muestreo;

b) los equipos a utilizarse;

c) cualquier precaución a observarse para evitar la contaminación delmaterial o cualquier deterioro de su calidad;

d) la/s cantidad/es de muestra/s a tomarse;

e) instrucciones para cualquier subdivisión requerida de la muestra;

f) el tipo de envase para la muestra a utilizarse y rotulado de lamisma. Debe indicarse si son para muestreo aséptico o no;

g) cualquier precaución específica a observarse, especialmente enconsideración del muestreo de material estéril o nocivo.

Debe haber procedimientos operativos estandarizados que describan losdetalles del sistema de identificación de la Preparación, con elobjetivo de asegurar que cada Preparación intermedia, o final seidentifique de forma específica.

El procedimiento operativo estandarizado para la identificación de laPreparación debe asegurar que no se utilice la misma identificaciónpara Preparaciones diferentes. La asignación de la identificación de laPreparación debe registrarse inmediatamente. El registro debe incluiral menos la fecha de asignación e identidad de la Preparación Celular.

Debe haber procedimientos operativos estandarizados para el análisis demateriales y Preparaciones en diferentes etapas de la elaboración,describiendo los métodos y equipamiento a utilizarse. Los ensayosllevados a cabo deben registrarse.

Los registros de análisis deben incluir, al menos, la siguienteinformación:

a) el nombre del material o preparación y, cuando corresponda, la dosis;

b) el número de lote y, donde sea apropiado, el fabricante y/oproveedor;

c) referencias a especificaciones relevantes y procedimientos deanálisis;

d) resultados de ensayos, incluyendo observaciones y cálculos, yreferencia a las especificaciones (límites);

e) la aprobación de las distintas etapas del procesamiento de cadapreparación y del equipamiento utilizado en el mismo;

f) fechas/s y número/s de referencia de análisis;

g) las iniciales de las personas que llevaron a cabo el análisis;

h) una declaración clara de la liberación o rechazo (u otra decisión deestado) y la firma fechada de la persona responsable designada.

Deben estar disponibles los procedimientos operativos estandarizados deliberación y rechazo de materiales y preparaciones terminadas por unapersona autorizada.

Cada EPC deberá establecer y mantener procedimientos para controlar ladistribución de preparaciones aprobadas a fin de asegurar que sóloaquellas aptas para su uso en seres humanos sean distribuidas.

Cada EPC deberá mantener registros de distribución de cada lote depreparaciones, que incluyan o que hagan referencia a:

a) Nombre y dirección del profesional autorizado a cargo de laaplicación.

b) Identificación y cantidad de preparaciones enviadas, con fecha deenvío.

c) El código o número necesario para la trazabilidad.

d) Todos los datos consignados en el etiquetado de acuerdo con loestablecido en la normativa vigente.

Deben mantenerse registros de todas las validaciones, calibraciones,mantenimiento, limpieza u operaciones de reparación de los equiposprincipales y críticos, incluyendo fechas y la identidad de laspersonas que llevaron a cabo estas operaciones.

El uso de equipos principales y críticos y las áreas donde laspreparaciones han sido procesadas debe registrarse apropiadamente enorden cronológico.

Debe haber procedimientos operativos estandarizados, asignando laresponsabilidad de la limpieza y sanitización y describiendo consuficiente detalle los programas de limpieza, métodos, equipos ymateriales a utilizarse e instalaciones y equipos a limpiar. Dichosprocedimientos escritos deben seguirse y registrarse.

4.3.7- Reclamos

Cada EPC deberá establecer y mantener procedimientos para recibir,examinar, evaluar, registrar, y archivar en tiempo y forma y de manerauniforme los reclamos que impliquen una posible no conformidad de lapreparación celular, su rotulado o embalado. Tales procedimientosdeberán asegurar que:

a) Los reclamos serán recibidos, examinados, evaluados, investigados yarchivados por personal designado por el EPC. La persona designada serála responsable de atender todos los reclamos y de decidir qué medidasdeben adoptarse, juntamente con personal suficiente para asistirle enesa tarea.

b) Los reclamos orales sean documentados luego de su recepción.

c) Se verifique si una investigación es necesaria y se tomen lasacciones correctivas correspondientes. Cuando no fuera hecha unainvestigación, el EPC deberá mantener un registro que incluye el motivopor el cual la investigación no fue realizada y el nombre de losresponsables de la decisión de no investigar.

d) Se deberán incluir prescripciones en los procedimientos para decidirsi el reclamo representa un evento a ser informado al INCUCAI.

e) Se debe contar con procedimientos operativos estandarizados quedescriban las medidas que deban adoptarse en caso de reclamo referentea posibles defectos de la preparación celular.

f) Todas las decisiones y medidas tomadas como resultado de un reclamodeben ser registradas y referenciadas a los registros de produccióncorrespondientes.

g) Cualquier queja concerniente a una preparación celular defectuosadebe ser registrada con todos los detalles originales, e investigadaminuciosamente. La persona responsable de control de calidad debe estarinvolucrada normalmente en la revisión de dichas investigaciones.

h) Si se descubre o existe sospecha sobre una preparación celulardefectuosa, debe considerarse la necesidad de constatar otraspreparaciones, para determinar si éstas también han sido afectadas.

i) Cualquier reclamo relativo a eventos adversos (serios o no) ocualquier riesgo en la seguridad deberá ser inmediatamente examinado,evaluado e investigado por el personal responsable, debiendo sermantenido en una sección especial del archivo de reclamos. Lasinvestigaciones deberán incluir la verificación de falla en eldesempeño o especificaciones de la preparación; si hubo óbito, lesión odolencia grave involucrada, y la relación, si la hubiera, de lapreparación con el incidente o evento adverso comunicado.

j) Cuando fuera hecha una investigación, deberá ser mantenido unregistro por el personal designado por el EPC. El registro de lainvestigación deberá incluir:

1) Descripción de la preparación

2) Fecha de recepción del reclamo

3) Código de identificación utilizado (número de lote)

4) Nombre, dirección y teléfono del denunciante

5) Naturaleza del reclamo

6) Resultados de la investigación. Los mismos deberán incluir:

- Fechas de la investigación

- Detalles del reclamo

- Respuesta al denunciante (Cuando no fuera dada una respuesta aldenunciante, el motivo deberá ser registrado)

- Acción correctiva tomada.

4.3.8- Documentación del donante

Todo EPC deberá contar con el certificado de elegibilidad del donante yel consentimiento informado.

4.3.8.1- Certificado de elegibilidad

Corresponde a la certificación de elegibilidad del donante, rubricadapor el profesional responsable de la misma (Ver ANEXO III).

4.3.8.2- Consentimiento informado

La hoja de información al paciente y el consentimiento informadodeberán ser utilizadas en toda donación de células, sea para su usoterapéutico en prácticas corrientes como en investigación, debiendorespetarse todas las exigencias legales y éticas vigentes.

4.3.8.2.1- Donación con finesterapéuticos

En el caso de que la donación de células humanas se realice con finesterapéuticos para prácticas consideradas corrientes, se deberágarantizar la confidencialidad del donante, en los casos de usoalogénico no relacionado.

El equipo autorizado debe proveer al donante toda la informaciónpertinente al proceso de donación, riesgos involucrados, ensayos delaboratorio y toda la información necesaria para la correctacomprensión del consentimiento informado.

4.3.8.2.2- Donación con fines deinvestigación clínica

En el caso de que la donación de células humanas se realice con finesde investigación clínica, los requisitos de la hoja de información aldonante y consentimiento informado deberán sumar todas las exigenciasprevistas en las leyes y normativas nacionales e internacionales queapliquen en la materia. Tanto aquellas referidas a investigaciónclínica e investigación con células, como las referidas a protección dedatos personales y protección de datos genéticos.

En todos los casos la hoja de información al paciente y elconsentimiento informado deberán ser incluidos en el protocolo, para lacorrespondiente aprobación por el Comité de Etica de Investigación(CEI) del INCUCAI.

5- ESTRUCTURAEDILICIA

Todo EPC deberá contar con una estructura apta para realizar laelaboración de una preparación celular que contiene células viables deorigen humano. Los locales deben ser adecuados a las operaciones que seefectuarán.

5.1-Generalidades

El plano de los locales, su construcción, su concepción y suutilización deben minimizar los riesgos de confusión o de errorestableciendo un flujo lógico de materiales y de personal,contribuyendo a la protección del personal y permitiendo una limpieza ymantenimiento efectivos para evitar la contaminación, contaminacióncruzada, acumulación de polvo o suciedad y, en general, cualquierefecto adverso sobre la calidad de las preparaciones celulares.

Los locales deben estar claramente identificados y señalizados. Dondese genere polvo (por ejemplo durante pesadas, muestreos, etc.), sedeben tomar medidas para evitar la contaminación cruzada y facilitar lalimpieza.

Los locales deben ser cuidadosamente limpiados y, donde sea aplicable,desinfectados de acuerdo con procedimientos operativos estandarizados.

Los locales usados para la elaboración de preparaciones terminadasdeben ser convenientemente diseñados y construidos para facilitar lacorrecta limpieza y desinfección de acuerdo con procedimientosoperativos estandarizados.

El suministro eléctrico, iluminación, temperatura, humedad yventilación deben ser apropiados de modo tal que no influyannegativamente, directa o indirectamente, ni sobre las preparacionesdurante su elaboración y almacenamiento, ni sobre el correctofuncionamiento del equipamiento.

Se debe asegurar que las operaciones de reparación y mantenimiento delos locales no presenten ningún peligro a la calidad de laspreparaciones.

Los locales deben ser diseñados y equipados para proporcionar la máximaprotección contra la entrada de insectos, pájaros y otros animales.

Las áreas clasificadas, locales y cabinas destinadas al procesamientode preparaciones celulares deben haber sido objeto de una calificación.Para ello, cada área contará con una ficha descriptiva que deberáactualizarse en caso de modificación y según el ritmo de revisiónprevisto por los procedimientos. Estas zonas no deben ser utilizadascomo lugares de paso para el personal ni para el almacenamiento deinsumos, salvo insumos propios del procesamiento.

El acceso a las diferentes zonas de trabajo estará estrictamenterestringido a las personas autorizadas, quedando terminantementeprohibido fumar, comer o beber, excepto en áreas anexas destinadas aestos fines.

5.2- Circuitologístico/Locales y áreas

Se denomina área a la zona de trabajo de un determinado procedimiento.Varias áreas podrán compartir un mismo espacio físico o estar enedificios o locaciones diferentes, en tanto el traslado de material opersonas no involucre infringir ninguna normativa de este documento.

5.2.1- Areas Auxiliares

Las zonas de descanso del personal y las destinadas a realizar ingestasdeben estar separadas de las áreas de elaboración y control.

Los vestuarios generales y los sanitarios deben ser de fácil acceso,apropiados para el número de usuarios y no deben comunicarsedirectamente con las áreas productivas y de almacenamiento.

Los talleres de mantenimiento, si los hubiera, deben estar separados delas áreas de producción.

Los alojamientos de animales (bioterios), si los hubiera, deben estarbien aislados de otras áreas, con un ingreso independiente y exclusivopara animales. Las instalaciones de manejo de aire deben serindependientes.

5.2.2- Areas de Depósito

Las condiciones de almacenamiento de la preparación celular e insumosdependerán del procesamiento utilizado y del método de conservaciónrequerido. Cualquiera sea la técnica de conservación utilizada, losmateriales no aprobados o no conformes deberán ser guardados en formaseparada, de los materiales aprobados o conformes. Las preparacionesdeben ser identificadas de manera adecuada a los efectos de evitarcualquier utilización que no haya sido avalada por personal calificadoy designado a ese efecto.

Cada EPC deberá establecer y mantener procedimientos para el control delas áreas de almacenamiento de preparaciones e insumos utilizados en elEPC, para evitar mezclas, daños, deterioros u otros efectos adversosdurante cualquier período anterior a su distribución o uso.

Cada EPC deberá establecer y mantener procedimientos para autorizar larecepción o retiro de insumos de las áreas de almacenamiento. Cualquiercontrol numérico u otra forma de identificación deberán ser legibles yclaramente visibles. Cuando la calidad de los insumos utilizados en elEPC se deteriore con el tiempo, los mismos deberán ser almacenados demanera de facilitar la rotación de los stocks (vence primero, saleprimero). Las condiciones de los insumos deberán ser evaluadas enintervalos adecuados.

Las áreas de depósito deben ser de capacidad suficiente para permitirun almacenamiento ordenado de varias categorías de insumos ypreparaciones con correcta separación y segregación (materias primas,materiales de acondicionamiento, reactivos, etc.). Se deben mantenersegregados los insumos o preparaciones rechazados, retirados delmercado o devoluciones con el fin de asegurar que los mismos no seaninadvertidamente distribuidos o usados.

Cualquier sistema reemplazante de la cuarentena física debe brindar unaseguridad equivalente.

Las áreas de depósito deben ser diseñadas o adaptadas para asegurarbuenas condiciones de almacenamiento. En particular, deben estarlimpias, secas y suficientemente iluminadas y mantenidas a temperaturascompatibles con los elementos almacenados. Donde sean requeridascondiciones especiales de almacenamiento (ej.: temperatura y humedad)éstas deben ser provistas, monitoreadas y registradas.

Las zonas de recepción y expedición deben estar separadas, y ademásdeben proteger a los insumos y preparaciones de las condicionesambientales externas. Las áreas de recepción deben estar diseñadas yequipadas para, cuando sea necesario, permitir la limpieza de loscontenedores de los materiales entrantes antes de su almacenamiento.Los materiales peligrosos y sustancias que presenten especial riesgo deabuso, fuego o explosión, deben ser almacenados en áreas seguras.

Normalmente debe haber un área de muestreo separada para las materiasprimas.

5.2.3- Area de pesada

La pesada de materias primas debe ser realizada en áreas de pesadaseparadas, destinadas para tal fin, por ejemplo, provistas para elcontrol de polvo. No se deberán pesar insumos que generen polvo enáreas clasificadas.

5.2.4- Area de Control de Calidad

Los procedimientos de control de calidad deben estar separados física otemporalmente de los procesos de producción, pudiendo ser tercerizadoso realizarse en otro edificio. Las áreas donde se realicen ensayosmicrobiológicos o con radioisótopos deben estar separadas entre sí.

El almacenamiento de muestras, sustancias y materiales de referencia(si fuese necesario con refrigeración), solventes, reactivos yregistros debe realizarse en lugares específicos para control decalidad, evitando mezclas y contaminación cruzada.

5.2.5- Area administrativa y dearchivo

En esta zona se cumple el conjunto de formalidades administrativasligadas a todas las actividades del centro elaborador. Deberá contarcon un registro en libro foliado, entregado por el INCUCAI, para elingreso de muestras y el egreso de preparaciones. Contará con elarchivo de toda la documentación vinculada a todas las actividades delcentro elaborador.

5.2.6- Area de descontaminación,lavado y esterilizado de materiales y equipos utilizados en elprocesamiento

El área deberá cumplimentar lo establecido en la normativa vigentereferente a residuos patogénicos.

Cada EPC deberá eliminar los efluentes líquidos, sólidos y semisólidosde materiales utilizados en el procesamiento y desechos, de manerasegura, oportuna e higiénica, en conformidad con la normativa vigentepara la eliminación de residuos patogénicos. Todo insumo o elemento queha tenido contacto con un tejido debe ser tratado como residuopatogénico. El tratamiento del aire se deberá realizar según losprocedimientos recomendados por la OMS.

5.2.7- Areas de elaboración depreparaciones celulares

5.2.7.1- Generalidades

La elaboración de preparaciones que contienen células destinadas a seraplicadas en seres humanos está sujeta a requisitos especiales, paraminimizar los riesgos de contaminación microbiana, de partículas y desustancias pirogénicas.

Para minimizar riesgos debido a la contaminación cruzada se acepta elprincipio de “trabajo en campaña” (separación en el tiempo) en lasmismas instalaciones, siempre que se tomen las precauciones específicasy sean hechas las validaciones necesarias (incluyendo validación delimpieza).

La adecuación del trabajo, del lugar de incubación y de almacenamientode materiales usados durante el proceso, debe permitir la ubicaciónlógica y ordenada de los mismos para minimizar el riesgo de laconfusión entre diferentes preparaciones o insumos, evitando lacontaminación cruzada, y minimizando el riesgo de la omisión o malaaplicación de cualquier etapa de elaboración o control.

Los locales deben ser distribuidos de forma tal que permitan que laelaboración se lleve a cabo en áreas conectadas en un orden lógico, quecorresponda a la secuencia de las operaciones y a los nivelesrequeridos de limpieza.

Donde las materias primas estériles, los materiales deacondicionamiento primario y las preparaciones intermedias o finalessean expuestas al ambiente, las superficies interiores (paredes, pisosy techos) deben ser lisas, sin grietas, ni empalmes abiertos, no debenliberar partículas de material y deben facilitar la limpieza y, en casode ser necesario, la fácil y eficaz desinfección.

Las cañerías, los montajes de luz, los puntos de ventilación y otrosservicios deben estar diseñados para evitar la creación de hendidurasque sean dificultosas para limpiar. Para el propósito de sumantenimiento deben también, si es posible, ser accesibles por fuera delas áreas de elaboración.

Los desagües deben ser de las medidas adecuadas, diseñados y equipadospara prevenir el reflujo. Los canales abiertos deben ser evitadoscuando sea posible, pero si éstos son necesarios deben ser pocoprofundos para facilitar la limpieza y desinfección.

Siempre que sea posible, se debe evitar la instalación de sumideros ydrenajes o bien excluirlos de las áreas donde se efectúan operacionesasépticas. Donde haya necesidad de instalarlos, deben diseñarse,ubicarse y mantenerse de tal manera que se reduzca al mínimo el riesgode contaminación microbiana; deben contar con sifones efectivos ycierres de aire que sean eficientes y fáciles de limpiar, con el fin deprevenir el reflujo de los líquidos.

Las áreas de elaboración deben ser monitoreadas regularmente durantelos períodos de elaboración y no elaboración, para asegurar elcumplimiento con sus especificaciones de diseño.

Las áreas de producción deben estar bien iluminadas.

5.2.7.2- Areas limpias

Las diversas operaciones que comprenden el proceso de elaboración depreparaciones estériles deben llevarse a cabo en áreas limpias; lasmismas se clasifican en cuatro grados o clases (ver tabla 1), deacuerdo con las características requeridas del ambiente.

Tabla 1. Sistema de clasificación del aire en la elaboración depreparaciones estériles


Grado Máx. número de partículas permitidas/m3 Clase Máx. número de microorganismos viablespermitidos/m3 de aire 0,5 – 5,0 mm > 5 mm   En Reposo En operación En Reposo En operación A 3500 3500 1 1 100 <1 B 3500 350000 1 2000 1000 10 C 350000 3500000 2000 20000 10000 100 D 3500000 No definido 20000 No definido 100000 200

Cada operación de elaboraciónrequiere de un determinado grado de limpieza para minimizar el riesgode contaminación por partículas o microorganismos de las Preparacioneso insumos que están siendo manipulados. Estas áreas deben mantenerse deconformidad con normas apropiadas de limpieza y se debe suministrar alas mismas solamente aire que ha pasado a través de filtros deeficiencia comprobada correspondiente al nivel de limpieza requerido.El ingreso a las áreas limpias debe efectuarse a través de esclusas,tanto para el personal como para los materiales y equipos.

Para reunir las condiciones de “en operación”, estas áreas deben estardiseñadas para alcanzar ciertos niveles especificados de aire limpio enel estado de “en reposo”. Este último estado es la condición donde lainstalación está completa, y el equipamiento de producción ha sidoinstalado y está operando, pero no está presente el personal. El estadode “en operación” es la condición donde la instalación está funcionandoen el modo operativo definido y el número de personal especificado estápresente.

• Grado A: Es el área para operaciones de alto riesgo, ejemplos:procesamiento de tejidos, cultivo de células, preparaciones asépticas.Normalmente tales condiciones son provistas por una cabina de seguridadbiológica. Los sistemas de corriente de aire laminar deben suministraruna velocidad de aire homogénea de aproximadamente 0,45 m/s +/- 20%(valor orientativo).

• Grado B: Es el área que rodea a la de grado A. Se realizanoperaciones que no involucran a la Preparación Celular, ejemplos:filtración de soluciones de limpieza.

• Grados C y D: Son las áreas limpias para llevar a cabo los pasosmenos críticos de la elaboración de Preparaciones estériles.

Para alcanzar los grados de aire C y D, el número de cambios de airedebe ser apropiado para el tamaño del área, del equipo y personalpresente en ella. Se requieren al menos 20 cambios de aire por horapara áreas con un buen patrón de corriente de aire y filtros de aire dealta eficacia (HEPA).

Se deben establecer límites de alerta y de acción apropiados para losresultados del monitoreo de partículas y microorganismos. Si éstos seexceden, se deben tomar las acciones correctivas apropiadas segúnprocedimientos operativos estandarizados.

Las condiciones de partículas indicadas en la tabla 1 para la situación“en reposo” deben recuperarse en ausencia de personal tras un breveperíodo de “limpieza” de 15-20 minutos (valor orientativo), una vezfinalizadas las operaciones.

Durante las operaciones, las áreas limpias deben controlarse aintervalos preestablecidos, mediante el recuento microbiano del aire yde las superficies como para asegurar que el ambiente esté dentro delas especificaciones. Se deben usar métodos tales como placas deexposición, aire forzado, muestreo de superficies (por ejemplo hisoposy placas de contacto). Las zonas no deben contaminarse por los métodosde muestreo utilizados en la operación. Deben tenerse en cuenta losresultados del control ambiental en la evaluación de los lotes para suposterior liberación. Tanto las superficies como el personal deben sermonitoreados después de operaciones críticas.

Se debe controlar también regularmente la calidad del aire con respectoal contenido de partículas. Es conveniente efectuar controlesadicionales, aun cuando no se efectúen operaciones de elaboración, comopor ejemplo después de la validación de los sistemas, de la limpieza yde la fumigación.

Los grados de las áreas, como se han especificado, deben ser elegidospor el EPC sobre la base de la naturaleza de las operaciones delproceso y a las validaciones.

En la tabla 2 se muestran los límites para el monitoreo microbiológicode áreas limpias en operación expresados en unidades formadoras decolonia (UFC). Los métodos de muestreo y los valores que incluye latabla no representan especificaciones, sino recomendaciones.

Tabla 2. Límites para el monitoreo de contaminación microbiología.


De ser posible, todos los localesdeben diseñarse de tal forma que se evite el ingreso innecesario depersonal de supervisión o control.

Deben existir vestuarios para permitir el cambio de ropa antes deingresar al sector.

Para un EPC tipo 1 toda manipulación que implique ruptura de unabarrera de esterilidad (como por ejemplo tomas de muestra), debe serrealizada en un ambiente Clase A.

Para un EPC tipo 2 se deben cumplir las siguientes condiciones:

a) El ambiente clase A deberá estar rodeado como mínimo de un áreaclase C.

b) Para reducir la acumulación de polvo y facilitar la limpieza, nodebe haber lugares que no puedan limpiarse y los locales deben tener unmínimo número de repisas, estantes, anaqueles y equipos. Las puertasdeben estar construidas de tal forma que no tengan superficies que nopuedan limpiarse; por esta razón son inconvenientes las puertascorredizas.

c) En caso de existir cielos rrasos falsos, éstos deben cerrarseherméticamente para prevenir la contaminación proveniente del espaciolibre.

d) Los vestuarios deben estar diseñados como esclusas de aire, paraseparar las diferentes etapas del cambio de ropa, para minimizar así lacontaminación de las ropas de protección con microorganismos ypartículas. Dichas habitaciones deben limpiarse eficientemente con airefiltrado. A veces es conveniente contar con vestuarios independientespara la entrada y para la salida de las áreas limpias. Lasinstalaciones para el lavado de las manos deben estar ubicadaspreferentemente en los vestuarios, y no en los lugares donde seefectúan trabajos asépticos.

e) Las esclusas de aire no deben abrirse simultáneamente. Se debecontar con un sistema de cierre interbloqueado y/o con un sistema dealarma visual y/o auditivo para prevenir la apertura de más de unapuerta a la vez.

f) La alimentación de aire filtrado mantiene, bajo cualquiercircunstancia, una presión positiva con relación a las zonas vecinas,imponiendo una circulación de aire desde las de mayor seguridad hacialas de menor seguridad. Debe quedar demostrado que el diseño de airefiltrado no presenta contaminación ni circulación de aire hacia unazona de mayor seguridad, es decir, al ambiente inmediato al cual estánexpuestos y con el cual toman contacto las Preparaciones.

g) Las áreas adyacentes de grados diferentes deben tener un gradientede presión de 10-15 pascales (valor orientativo). Debe demostrarse quelos patrones de corriente de aire no presenten riesgo de contaminación;así, por ejemplo, se debe tener especial cuidado para asegurar que lascorrientes de aire no distribuyan partículas provenientes de personas,máquinas u operaciones, hacia un área de mayor riesgo para laspreparaciones.

h) La alimentación del aire debe estar provista de un sistema de alarmaque detecte cualquier deficiencia. Entre una y otra área, donde ladiferencia de presión de aire es importante, debe instalarse unindicador de presión y las diferencias deben registrarse regularmente.

i) Debe restringirse el acceso innecesario a las áreas limpias, dondepodrían colocarse barreras para tal efecto.

6-IDENTIFICACION Y TRAZABILIDAD

Cada EPC deberá establecer y mantener procedimientos para laidentificación de las preparaciones celulares en todas sus etapas(desde la obtención de la fuente de células hasta la liberación para suadministración).

Para poder realizar el seguimiento de una preparación celular a lolargo del procesamiento y distribución, es necesaria la identificaciónde cada preparación intermedia o terminada mediante la identificacióninequívoca de cada envase.

La identificación del receptor es responsabilidad del EPC. Cada EPCdeberá establecer y mantener procedimientos para asegurarse que unadeterminada preparación sea aplicada inequívocamente al receptorcorrespondiente.

Para la identificación existen diferentes métodos que permitendescribir la ruta que ha realizado la preparación y el estado en que seencuentra. Las dos tecnologías más usadas en este ámbito son: loscódigos de barras y el RFID (Identificador de Radio Frecuencia).

La trazabilidad es la propiedad de poder conocer, a partir de lapreparación final, todos los elementos críticos que intervinieron en elproceso de obtención del mismo incluyendo fechas y horas, identidades ycantidades de insumos utilizados, condiciones ambientales, operadores,instrumentos, equipamiento, etc.

Respetando totalmente la confidencialidad, debe haber un sistema quepermita rastrear el trayecto de cada donación de células o tejidos,tanto a partir del donante, como a partir de la preparación celularfinal.

Cuando corresponda, debe establecerse un procedimiento que describa elsistema de información entre el centro de recolección/banco de tejidosy el EPC para poder trazar inequívocamente los datos.

El EPC para garantizar la trazabilidad deberá identificar por lo menos:

- El origen de sus componentes

- La historia de los procesos aplicados a la preparación celular

- Las condiciones de almacenamiento y distribución

- El receptor de la preparación final

7-CONTROLES Y ENSAYOS

7.1-Generalidades

Los EPC deben desarrollar un sistema de control periódico sobre todaslas etapas involucradas en la elaboración de una preparación celular,desde la obtención de la fuente de células hasta la preparación final,con el fin de garantizar la calidad de la misma en todas las instanciasde su elaboración y asegurar que esté en conformidad con susespecificaciones. Se deberán establecer y mantener procedimientosescritos de control de los procesos, en donde se incluyan claramentelos puntos críticos en la elaboración de cada preparación celular(tiempo de cultivo, número de divisiones celulares esperadas,condiciones de cultivo como temperatura, concentración de gases, mediosde cultivo/soluciones y concentración de los mismos, etc.). En caso deposeer más de una condición de cultivo celular, se deberán realizarcontroles de la eficiencia de cada paso del protocolo de cultivo. Endichos puntos críticos, se evaluarán los criterios que determinarán lacontinuación o no del proceso de elaboración.

Los procedimientos deberán describir los métodos y equipamiento autilizarse para el análisis de materiales y preparaciones en diferentesetapas de la elaboración; deberán contemplar, como mínimo, aspectosrelacionados con la seguridad (esterilidad, micoplasmas, ausencia decapacidad teratogénica), pureza e identidad (endotoxinas, morfología,marcadores de membrana —de existir— marcadores bioquímicos —deexistir—).

En el caso de preparaciones que contienen células modificadasgenéticamente, se deberán establecer y mantener procedimientos escritosen donde se realice una descripción detallada del método detransferencia génica (vector viral o método no viral utilizado),eficiencia mínima requerida de la transferencia, nivel y duración de laexpresión del/los transgenes, etc.

Los EPC deben conservar los registros de validaciones de cada uno delos métodos de control aplicados en los puntos de control del proceso.

Las preparaciones intermedias del proceso que no cumplan con loscriterios de control no podrán continuar con el proceso de elaboración.

Se deberán registrar los controles de procesamiento (Ver “Documentos yRegistros”).

7.2-Control de calidad

En control de calidad se encuentran involucrados el muestreo,especificaciones y ensayos, como así también los procedimientos de laorganización, documentación y autorización que aseguren que los ensayosnecesarios y relevantes son llevados a cabo y que no se autorice el usode materiales ni la liberación de preparaciones celulares sin que sehaya establecido que su calidad es satisfactoria.

Donde sea aplicable, cada EPC deberá establecer y mantenerprocedimientos para identificar técnicas de muestreo válidas,necesarias para controlar la elaboración de la preparación celular entodas sus etapas.

Los planes de muestreo deberán ser formalizados por escrito y basadosen una lógica estadística válida. Cada EPC deberá establecer y mantenerprocedimientos para asegurar que los métodos de muestreo sean adecuadosal uso pretendido y que sean revisados regularmente, especialmente enel incremento de eventos tales como el aumento de Preparacionescelulares y materiales utilizados no conformes, informes de auditoríade calidad adversos o reclamos continuos.

Cada EPC deberá establecer y mantener las actividades de controles yensayos necesarios para asegurar que todos los requisitos especificadossean alcanzados. Los resultados de todos los controles y ensayosdeberán ser documentados.

Siempre que sea posible, el EPC se esforzará por respetar laindependencia entre las áreas de elaboración y control de calidad.

Los requerimientos básicos para control de calidad son los que siguen:

a) Instalaciones adecuadas, personal entrenado y procedimientosaprobados deben estar disponibles para muestreo, inspecciones y controlde materias primas, material de acondicionamiento, intermediarios ypreparación final, así como para el monitoreo de las condicionesambientales para el cumplimiento de las BPEyL.

b) Las muestras deben ser tomadas por métodos y personal calificado yentrenado.

c) Se debe realizar calificación de equipos e instrumentos y validaciónde metodologías.

d) Se deben realizar registros, demostrando que todos losprocedimientos de muestreo, inspección y control se han llevado a caboy que cualquier desvío ha sido completamente registrado e investigado.

e) Las preparaciones terminadas deben respetar la fórmula oacondicionamiento final especificado. De no poder cumplirse esterequisito, deberá registrarse la desviación y el motivo por el cual fueutilizada la preparación de todas maneras.

f) Se deben registrar los resultados de las inspecciones y controles demateriales, intermediarios (de existir) y Preparaciones finales segúnespecificaciones; la evaluación de las mismas debe incluir la revisióny evaluación de la documentación de elaboración, como así también delos desvíos de los procedimientos especificados.

7.2.1- Control de materias primas:

Antes de la liberación de una materia prima o material deacondicionamiento para su uso, el encargado de control de calidad debeasegurar que los materiales han sido controlados conforme con lasespecificaciones establecidas en los documentos pertinentes.

7.2.2- Controles de recepción defuentes de células

Cada EPC deberá asegurar la capacitación del personal encargado de latoma de fuente de células del tejido a procesar, a fin de que seajusten a las especificaciones establecidas para su posteriorprocesamiento.

Cada EPC deberá establecer y mantener procedimientos para la evaluacióny aceptación de fuentes de células que serán procesadas en laelaboración de una preparación celular. Las fuentes de células nodeberán ser procesadas hasta que sea verificada su conformidad a losrequisitos establecidos. La aceptación o rechazo deberá ser documentado.

7.2.3- Controles y ensayos durante elprocesamiento

Los EPC deben desarrollar un sistema de control periódico sobre todaslas etapas involucradas en la elaboración de una preparación celular,desde la obtención de la fuente de células hasta la preparación final,con el fin de garantizar la calidad de la misma en todas las instanciasde su elaboración.

En caso de poder reprocesar una preparación intermedia rechazada(siempre y cuando existan procedimientos para ello), el nuevo materialreprocesado debe cumplir con las especificaciones de proceso originales.

Los EPC deben conservar los registros de validaciones de cada uno delos métodos de control aplicados en los puntos de control del proceso.

7.2.4- Controles de Preparaciónterminada

7.2.4.1-Consideraciones generales

Las preparaciones celulares deben someterse a métodos analíticos quepermitan garantizar su identidad, pureza y seguridad. La dosis y lapotencia serán analizadas en caso de conocerse la tecnología y disponersuficiente material para ello. Dada la complejidad y el alcance de laspreparaciones celulares, se dispone de una amplia variedad demetodologías que pueden emplearse para evaluar su calidad.

En función de las características particulares de cada preparacióncelular, cada EPC debe establecer los métodos de control adecuados.

La siguiente tabla brinda una serie de ejemplos de métodos o enfoquesgenerales para satisfacer los requisitos de las pruebas enpreparaciones celulares. Estos requisitos deben estar subordinados a laposibilidad tecnológica de realizar los análisis sobre la poblacióncelular de estudio, a la cantidad de células que se pretende utilizaren la investigación o terapia y que haya conocimiento suficiente paratal fin.


Identidad Determinaciónde marcadores de superficie. Especie. Morfología. Marcador bioquímico. Dosis Númerode células viables. Enumeración de población celular específica. ADN total. Proteína total. Potencia Númerode células viables Valoraciones biológicas: - Ensayo de formación de colonias. - Función del gen expresado. - Inducción de efectos indirectos Pureza Porcentajede células viables. Porcentaje de células transducidas. Porcentaje de células con marcador de superficie específico. Contaminantes del proceso. Pirógenos y endotoxinas. Seguridad Micoplasmas. Esterilidad. Virus adventicios.

7.2.4.2-Seguridad

Las pruebas de seguridad tienen por objetivo prevenir el uso inadecuadode preparaciones contaminadas, mal manejadas o procesadas, y con riesgode transmitir enfermedades infecciosas.

El manejo inadecuado puede alterar la integridad y la función de laspreparaciones al introducir microorganismos o contaminar las mismas concélulas de otro donante o paciente durante la recolección, elprocesamiento o el almacenamiento.

Se debe efectuar la detección sistemática y las pruebas de enfermedadestransmisibles a los donantes de todas las fuentes de células que sepretenden emplear en la elaboración de preparaciones celulares.

Se deben llevar a cabo sobre las preparaciones celulares, ensayos deesterilidad (aerobios, anaerobios estrictos/facultativos y hongos), ycuando corresponda ensayos de detección de micoplasmas, como requisitosmínimos de seguridad.

La vida útil de las preparaciones celulares puede ser más breve que eltiempo necesario para examinar la esterilidad y detectar agentesadventicios con métodos tradicionales. El desarrollo de métodosalternativos rápidos y validados permite la evaluación y la liberaciónoportuna. En forma alternativa, se deberá controlar la esterilidad ylos agentes adventicios durante la elaboración con validaciones delimpieza y controles de calidad de área y protocolos de trabajoestrictos.

7.2.4.2.1- Controles de esterilidad

Debido a que no existen métodos aprobados para la evaluación deesterilidad en preparaciones celulares, cada EPC debe elegir y validarel método que usará.

7.2.4.2.2- Micoplasma

Existen diversas fuentes potenciales de contaminación por micoplasma.Las preparaciones cuyas materias primas son de origen animal, tal comoel suero utilizado en el cultivo, y el mismo ambiente de cultivo, enparticular en los sistemas de cultivo abierto, son los principalescausantes de contaminación.

Los EPC, cuando corresponda, deben realizar la detección decontaminación por micoplasma durante el proceso de elaboración, en lospuntos más críticos para detectarla. Por ejemplo, durante un proceso deexpansión celular, tomar la muestra de todos los recipientes de loscultivos en marcha, antes del lavado de las células.

Debido a la limitada vida útil de muchas preparaciones celulares, nosiempre es posible realizar el ensayo recomendado, basado en elcultivo, previo a la liberación de la preparación celular. En esoscasos, se deberán utilizar otros métodos más rápidos como el de lareacción en cadena de la polimerasa (PCR). El EPC deberá documentar losdatos apropiados para demostrar que el análisis de PCR (u otro análisisalternativo) posee la sensibilidad y especificidad adecuadas.

7.2.4.2.3.- Virus adventicios

Los EPC, en el caso de trabajar con BMC o BCT, deberán realizar ladetección de virus adventicios en las células del banco.

- Análisis viral in vitro

Los EPC deberán realizar y documentar el análisis de detección viral invitro. Para realizar dicho análisis se deberá sembrar la muestra decélulas del banco en varias líneas celulares indicadoras susceptibles,tales como la línea de células humana MRC-5 o Vero de primates. Laelección de las células utilizadas dependerá de la especie de origen dela preparación celular a analizar.

Un análisis adecuado debe incluir cultivos en monocapa de la mismaespecie y tejido utilizado para la elaboración de la PreparaciónCelular, así como una línea de células de primates no humanos y humanassusceptibles a los virus humanos. Además, el análisis debe incluir unamedida de ambos virus citopático y hemadsorbente.

- Análisis viral in vivo

Los EPC deberán realizar y documentar el análisis de detección viral invivo. Para realizar dicho análisis deberán inocular la muestra decélulas en animales, tales como ratones adultos y lactantes y huevosembrionados de gallina.

Se debe considerar la conveniencia de incluir el análisis adicional dehámsters, conejos y monos. Estos estudios evalúan en los animales deexperimentación cualquier indicio de enfermedad. Si los análisisadicionales son adecuados, se deben describir y explicar la aptitud delos animales utilizados.

- Análisis específicos de especie parala detección de virus adventicios.

Los EPC deberán realizar y documentar el análisis de detección viralespecífico de especie. Cada EPC deberá describir y registrar losanálisis que se llevan a cabo y en la etapa de elaboración en la que seefectuó el análisis. En el caso de utilizarse una línea celular humanarealizar el análisis para detectar patógenos humanos (CMV, VIH-1 y 2,HTLV-1 y 2, VEB, VHB, VHC, B19), y otros agentes virales humanos, segúncorresponda. Este análisis es importante ya que las células sonmanipuladas durante períodos de tiempo prolongados y los patógenoshumanos pueden ser introducidos o propagados durante los períodos decultivo extendidos.

7.2.4.3- Ensayos paradeterminación de dosis

Las preparaciones celulares se pueden dosificar sobre la base de laenumeración de una o más poblaciones de células. Cuando la preparaciónestá en una suspensión homogénea única de células, el ensayo másutilizado es el número de células viables.

En el caso de preparaciones celulares no homogéneas, con células queforman una estructura bi o tridimensional, pueden utilizarse medicionesalternativas para enumeración, como el área total de una capa decélulas, el peso húmedo, las proteínas totales o el ADN total, entreotros.

Todas las metodologías para la determinación de la dosis deberán estarcontempladas en procedimientos escritos, y adecuadamente validados.

La dosis de una determinada preparación celular y los criterios ymetodologías para su determinación deben sustentarse en losconocimientos adquiridos durante las fases de investigación previas, ode la bibliografía científica al respecto.

7.2.4.4- Potencia

La potencia se define como la actividad terapéutica de la preparacióncelular. Junto con la dosis, la potencia define la actividad biológicade la preparación.

Los EPC deben definir los ensayos de potencia para cada preparacióncelular, en función de la naturaleza de cada uno.

Las especificaciones de potencia deber ser verificadas con datossurgidos de los estudios preclínicos y clínicos correspondientes, endonde el estudio de potencia se correlacione con la funcionalidad de lapreparación celular.

Se debe incluir información sobre la valoración de la variabilidadentre distintos lotes de la preparación, cuando corresponda, y, de serposible, contar con un material de referencia para utilizar comocontrol positivo.

Las determinaciones de potencia deben incluir, de ser posible, ensayoscuantitativos y cualitativos, que deben ser documentados. Se debejustificar sólidamente cuando, por la naturaleza de la preparacióncelular, se dificulte la determinación cualitativa de la potencia.

7.2.4.5- Pureza

Se debe optimizar el proceso de elaboración y purificación a fin deeliminar impurezas constantemente y, al mismo tiempo, conservar laactividad de la preparación.

Las pruebas de impurezas como parte de las pruebas específicas deliberación de preparaciones celulares deben reflejar los riesgos deseguridad asociados con la impureza, sobre todo cuando se trata deimpurezas bioactivas (citoquinas, hormonas), inmunogénicas (agregadosde productos, productos de degradación, proteínas no humanas) o queejerzan otros efectos perjudiciales.

Cada EPC debe validar la determinación de impurezas durante lacaracterización de la preparación celular.

Como parte de las pruebas de pureza los EPC deben llevar a cabo elensayo de determinación de endotoxinas, cuando corresponda.

7.2.4.6- Identidad

Las pruebas de identidad deben ser apropiadas para el tipo de célulaspresentes en la preparación.

Si la preparación final contiene más de un tipo celular, se deberáestablecer la identidad de cada uno de ellos. Dichos controles deberánregistrarse.

Los ensayos de identidad deben validarse durante la etapa de desarrollode la preparación celular.

7.2.4.7- Estabilidad

7.2.4.7.1- Consideraciones generales

El estudio de estabilidad siempre debe diseñarse sobre la base deprincipios y enfoques científicamente sólidos, y un conocimiento cabalde la Preparación final y su uso terapéutico previsto.

Un programa de estabilidad bien diseñado y ejecutado asegurará, en granmedida, que la Preparación sea estable dentro de la vida útilespecificada.

7.2.4.7.2- Desarrollo del protocolo de estabilidad

Los estudios de estabilidad deben estar detallados en un plan escritoque determine cómo se obtendrán y analizarán los datos de estabilidad afin de avalar el período de caducidad de la preparación celular.

Los estudios deben incluir el análisis de las condiciones dealmacenamiento, transporte y otras variables que puedan surgir desde laobtención de la preparación final hasta su aplicación.

Todos los ensayos empleados en el estudio de estabilidad deben servalidados y estar contemplados en procedimientos escritos.

Los estudios de estabilidad deben verificar que las condiciones dealmacenamiento y transporte conserven la pureza y la potencia, demanera que cuando la preparación se administre al paciente, sigacumpliendo con las especificaciones de estabilidad.

Las especificaciones de estabilidad deber ser verificadas con datossurgidos de los estudios preclínicos y clínicos correspondientes, endonde el estudio de estabilidad se correlacione con la funcionalidad dela Preparación Celular.

7.3-Revisión de registro de la Preparación Celular

Antes de la liberación de una preparación celular, la misma debe contarcon una autorización escrita, extendida por el responsable designadopara ello.

La evaluación de las preparaciones terminadas debe abarcar todos losfactores relevantes, incluyendo las condiciones de elaboración, losresultados de los controles en proceso, la documentación de laelaboración (incluyendo el acondicionamiento), cumpliendo con lasespecificaciones para la preparación terminada.

Los registros de producción y control de calidad deben ser revisadoscomo parte del proceso de aprobación de la liberación de la preparacióncelular. Cualquier divergencia con las especificaciones deber serprofundamente investigada. Se debe llevar un registro escrito de lainvestigación e incluir la conclusión y la acción a seguir.

7.4-Registros de controles y ensayos

Cada EPC deberá mantener un registro de los resultados de los controlesy ensayos exigidos por esta norma. Estos registros deben incluir loscriterios de aceptación, las comparaciones de controles realizados, losresultados, el equipamiento usado y, la fecha y firma del responsabledel control y del ensayo.

7.5-Liberación y administración de preparaciones celulares

7.5.1- Consideraciones generales

Antes de administrar una preparación celular a un paciente, puede sernecesario efectuar operaciones para la obtención de la dosis de lapreparación final, que dependerán de la naturaleza de la misma. Estasoperaciones pueden incluir descongelación, lavado, filtrado paraeliminar sustancias no deseadas acumuladas durante el procesamiento,transferencia a una solución infusible, preparación con un soporte,entre otras.

Todas estas modificaciones y sus controles deben ser definidos ydeterminarse con precisión las especificaciones a las cuales laPreparación debe ajustarse.

7.5.2- Liberación de la preparación celular final

Los EPC deben llevar a cabo controles o pruebas adecuadas sobre laspreparaciones celulares finales para asegurarse que cumplan con lasespecificaciones de calidad antes de ser liberadas para suadministración a pacientes.

Los requisitos mínimos deben incluir:

• Inspección física de la preparación celular, que incluyen por logeneral, medidas para garantizar que tenga el aspecto adecuado encuanto a color, turbidez, presencia de materia o partículas extrañas,integridad del envase, temperatura y etiquetado apropiado y exacto.

• Revisión de los registros de los procesos.

• Inspección administrativa de los registros relativos a la identidaddel receptor previsto.

• Revisión de los resultados existentes hasta ese momento, de losensayos de calidad que contemplen la identidad, esterilidad, potencia ypureza de la preparación celular.

• Revisión de los registros de elegibilidad del donante cuandocorresponda.

7.5.3- Administración a pacientes

El paciente receptor de la preparación celular deberá ser acondicionadopor personal idóneo a fin de reducir aspectos negativos que lleven aque dicha preparación no brinde el resultado biológico previsto,minimizando el riesgo de efectos adversos.

Se debe efectuar una evaluación completa del estado general delpaciente y su aptitud para el tratamiento en las cercanías del momentode la administración de la preparación, independientemente de cualquierevaluación efectuada con anterioridad.

Se deben evaluar los tratamientos concomitantes que puedan interactuarcon las preparaciones celulares.

El EPC debe contar con políticas y procedimientos escritos paranotificarse de la evolución de los pacientes. El examen de evolucióndel paciente debe incluir indicadores capaces de detectar errores oproblemas relacionados con todo el proceso de elaboración, con especialatención a las manipulaciones, el almacenamiento o el transportedespués de la elaboración de la preparación.

Los efectos adversos serios deben ser debidamente notificados alINCUCAI.

7.6-Resultados de mediciones y ensayos

Cada EPC deberá consignar en forma visible los resultados de lasmediciones y de los ensayos de todas las preparaciones celulares enprocesamiento, materias primas utilizadas en la misma, incluyendomateriales de envasado y embalaje. Se deberá indicar la conformidad ono conformidad de estos ítems para asegurar que sólo sean distribuidosy utilizados aquellos que hayan pasado por las inspecciones y ensayosexigidos.Cada EPC deberá asegurar que los registros identifiquen la personaresponsable de la liberación de la Preparación Celular.

7.7-Control ambiental

Cada EPC deberá establecer y mantener un sistema de control paraprevenir la contaminación u otros efectos adversos sobre la preparacióncelular apta para su aplicación, y proveer condiciones de trabajoadecuadas para todas las operaciones. Las condiciones a serconsideradas para este control incluyen: iluminación, ventilación,espacio, temperatura, humedad, presión barométrica, contaminaciónaérea, electricidad estática y otras condiciones ambientales.

Cada EPC deberá inspeccionar periódicamente sus instalaciones y revisarsu sistema de control para verificar si éste es adecuado y estáfuncionando correctamente. Deberá efectuarse un registro y una revisiónde los resultados de esas inspecciones.

7.8-Procesos automatizados

Cuando fueran usadas computadoras en el procesamiento, en el sistema decalidad o en los sistemas de procesamiento de datos, personasdesignadas por el EPC deberán validar el software de acuerdo con unprotocolo establecido. Los resultados deberán ser documentados. Todaslas modificaciones del software deberán ser hechas a través de unavalidación establecida y procedimientos aprobados, de acuerdo con lamodificación de documentos en el Capítulo Documentos y Registros deeste Anexo.

8-CALIFICACION Y VALIDACION

Cada EPC debe identificar los trabajos de calificación y validaciónrequeridos para probar que los aspectos críticos de sus operacionesparticulares son controlados. Debe emplearse un enfoque de análisis deriesgo para determinar el ámbito y la amplitud de la validación.

Los elementos clave de un programa de calificación y validación de unEPC deben estar claramente definidos y documentados en un plan maestrode validación.

La calificación y validación debe establecer y proveer evidenciadocumentada de que:

a) los locales, sistemas de soporte, equipamiento y procesos han sidodiseñados de acuerdo con los requerimientos para las BPEyL;

b) los locales, sistemas de soporte y equipamiento han sido construidose instalados en cumplimiento con las especificaciones de su diseño;

c) los locales, sistemas de soporte y equipamiento operan de acuerdocon las especificaciones de su diseño;

d) un proceso específico producirá consistentemente una preparación consus especificaciones predeterminadas y atributos de calidad.

Cualquier aspecto de operación, incluyendo cambios significativos enlos locales, instalaciones, equipamiento o procesos, los cuales puedanafectar la calidad de la preparación, directa o indirectamente, debeestar calificado y validado.

La calificación y validación no deben considerarse excluyentes. Debenbasarse en una revisión anual y se debe seguir un programa continuopara su implementación.

El compromiso de mantener un estado de validación debe estarespecificado en la documentación relevante del EPC, como el manual decalidad o un plan maestro de validación.

La responsabilidad de llevar a cabo la validación debe estar claramentedefinida.

Se debe preparar y guardar un reporte escrito, resumiendo losresultados registrados y las conclusiones alcanzadas.

Los procesos y procedimientos deben estar establecidos en base a losresultados de la validación realizada.

Es de importancia crítica prestar particular atención a la validaciónde métodos analíticos de ensayo, sistemas automatizados yprocedimientos de limpieza.

9-MATERIALES Y PREPARACIONES NO CONFORMES

Cada EPC deberá establecer y mantener procedimientos para asegurar quemateriales y preparaciones que no estén en conformidad con losrequisitos exigidos sean eliminados.

10- ACCIONCORRECTIVA

Cada EPC deberá establecer y mantener procedimientos para:

Analizar todos los procesos, operaciones de procesamiento, informes deauditoría de calidad, registros de calidad, reclamos y otras fuentes dedatos de calidad para identificar las causas existentes y potencialesde preparaciones y materiales de procesamiento no conformes y otrosproblemas de calidad (el estudio deberá incluir análisis de tendenciaspara detectar problemas de calidad recurrentes).

Investigar la no conformidad a las especificaciones.

Identificar la acción necesaria para prevenir la causa y prevenir larecurrencia de preparaciones celulares, materiales de procesamiento y/ofuentes de células no conformes o con cualquier otro problema decalidad.

Verificar o validar la adecuación de la acción correctiva para asegurarque la misma no afecte adversamente la preparación celular apta paraimplante.

Implementar y registrar modificaciones en métodos y procedimientosnecesarios como consecuencia de la identificación de problemas decalidad y de acciones correctivas.

Asegurar que toda información sobre problemas de calidad sea divulgadaentre todos los responsables de asegurar la calidad.

Todas las actividades exigidas en esta sección, así como susresultados, deben ser documentados.

11-EMBALAJE, ROTULADO Y TRANSPORTE

11.1-Embalaje de fuentes de células y Preparaciones celulares

Cada EPC deberá proyectar y elaborar el embalaje y contenedores paraproteger a las fuentes de células a procesar y a las preparacionescelulares de cualquier alteración o daño durante las condicionesestablecidas de obtención, procesamiento, almacenamiento, manipulacióny distribución.

Se deben seleccionar y validar los materiales de refuerzo y aislamientopara armar un sistema de embalaje que contemple las condicionesextremas de transporte.

El embalaje que se diseñe debe contemplar, por lo menos, los siguienteselementos:

1. Embalaje interior. Debe estar compuesto por:

1.1. Envase primario. Debe ser hermético, estanco y estar identificado.

1.2. Envase secundario. Debe cumplir, siempre que sea posible, con lassiguientes condiciones:

a) ser hermético, estanco y estar identificado;

b) en caso de que se coloquen varios envases primarios en un soloenvase secundario, se los debe separar convenientemente para evitartodo contacto entre ellos, con la finalidad de prevenir roturas ydesplazamientos;

c) llevar adherida a la superficie exterior del envase secundario unalista pormenorizada de su contenido.

1.3. Material absorbente adecuado. Se debe colocar entre el o losenvases primarios y el envase secundario, en cantidad suficiente parapoder absorber la totalidad del contenido del envase en caso de pérdidao rotura.

2. Embalaje exterior. Puede contener uno o más envases secundarios ydebe cumplir con las siguientes condiciones:

2.1. poseer una adecuada resistencia con relación a la capacidad, masay uso al que esté destinado;

2.2. la dimensión exterior más pequeña no debe ser menor a 100 mm;

2.3. solamente debe contener las fuentes de células para procesamientoo las preparaciones celulares para aplicación;

2.4. se deben colocar las identificaciones correspondientes, definidaspor la legislación vigente, las cuales se deben aplicar de manera de noser fácilmente desprendidas y/o retiradas del embalaje exterior.

11.2-Rotulado

Cada EPC deberá establecer y mantener procedimientos para asegurar laintegridad del rotulado y para evitar el cambio de los mismos y/o deetiquetas identificadoras.

11.2.1- Integridad de los rótulos

Cada EPC deberá asegurar que los rótulos sean diseñados, impresos y,cuando corresponda, aplicados para permanecer legibles y adheridos alenvase durante las condiciones establecidas de obtención de la fuentede células, procesamiento, almacenamiento y distribución previa al uso.

11.2.2- Inspección de los rótulos e instructivos

Los rótulos no deberán ser liberados para depósito o para uso hasta queuna persona autorizada haya examinado su exactitud.

11.2.3- Almacenamiento de los rótulos

Cada EPC deberá almacenar y mantener los rótulos de manera deproporcionar su pronta identificación y evitar confusiones.

11.2.4- Control de los rótulos

Cada EPC deberá controlar los rótulos y las operaciones de embaladopara evitar la confusión de rótulos.

Los rótulos de los envases contenedores de la fuente de células oPreparación Celular incluirán los siguientes datos:

a) nombre o código de identificación

b) nominación del contenido y uso a los que está destinado;

c) nombre, domicilio y número de teléfono del receptor del envío y delremitente;

d) fecha y hora de liberación y/o vencimiento del medio de transporte ode la Preparación Celular, cuando corresponda;

e) las siguientes leyendas “Material para usar por única vez” y “Noutilizar si el envase no está íntegro”;

f) informar la presencia de trazas de antibióticos, preparaciones conmaterias primas de origen porcino, bovino u otra fuente animal, sicorrespondiese;

g) una etiqueta de “Sustancia infecciosa – División 6.2” y las otrasetiquetas exigidas por la naturaleza del contenido;

h) indicador de posición, informando sobre la orientación del embalaje,cuando corresponda;

i) indicador de cadena de frío y temperatura de conservación.

Las etiquetas se deben ubicar en cada una de las dos caras opuestas delembalaje. Si el envase es cilíndrico, se deben ubicar tres etiquetasequidistantes sobre la superficie lateral del cuerpo, y nunca en latapa.

11.3-Documentación

Al embalaje exterior se debe adjuntar una serie de documentos que debenincluir, como mínimo:

a) instrucciones para el correcto manejo de la preparación celular afin de garantizar el uso aséptico y prevenir contaminaciones en elmomento de su utilización;

b) lista de envío de material biológico, en donde se detallen:

- nombre del receptor del envío, del remitente y del transportista;

- dirección y teléfonos de contacto del receptor del envío, delremitente y del transportista;

- características y detalles del envío;

- toda otra indicación que se considere pertinente.

La lista de envío se debe hacer por triplicado y debe incluir:

a) una copia que queda en poder del remitente firmada por eltransportista, en la cual se debe registrar hora de salida;

b) otra copia que queda en poder del transportista firmada por elreceptor del envío, en la cual se debe registrar la hora de recepcióndel envío;

c) una tercera copia que queda en poder del receptor del envío y debeestar firmada por el remitente y por el transportista.

11.4-Transporte

El transporte de fuentes de células y preparaciones celulares deberáajustarse a las reglamentaciones vigentes sobre transporte y seefectuará conforme a los circuitos claramente establecidos y definidospara cada tipo de preparación. Cada EPC deberá contar conprocedimientos de transporte.

11.4.1- Condiciones del Transporte

La elección del modo de transporte se hará según criterios de seguridady de respeto de las condiciones de conservación correspondiente a lascaracterísticas de la fuente de células o preparación celular atransportar. El seguimiento y la transmisión de la informaciónconcerniente al material transportado deben estar asegurados. Eltransporte se establece según circuitos validados, asegurando lainformación entre las diferentes personas y/o institucionesintervinientes involucradas con relación a la naturaleza del material ylas condiciones del transporte. La seguridad de las personas queintervengan debe estar resguardada.

La hora de llegada y las condiciones de recepción, principalmente latemperatura cuando ésta deba ser mantenida a valores específicos,deberán ser registradas e informadas.

11.4.2- Organización del circuito

El circuito deberá estar aprobado por las partes intervinientes. Estaaprobación debe contener la elección de la empresa de transporte, comoasí también información del personal interviniente, del rótulo delmaterial transportado y de su embalaje.

11.4.3- Modo de Transporte

Las condiciones de transporte están definidas por un acuerdo deservicios que le es exigido al transportador que está bajo contrato, opor reglamentación si el transportador forma parte de unestablecimiento de salud. El acuerdo de servicios debe estar incluidoen el manual de procedimientos de transporte.

El EPC será responsable de validar que el método de transporte asegureel mantenimiento de la temperatura en los valores especificados.

El material refrigerado debe ser transportado en un recipiente adecuadoque permita una autonomía suficiente, a los efectos de garantizar elmantenimiento de la temperatura del mismo en caso en que el transportehubiese durado dos veces más de lo previsto a la hora de la salida.

Se deben realizar estudios para determinar si las condiciones detransporte son aceptables para mantener las especificaciones de calidady estabilidad de la preparación celular.

Durante el desarrollo del sistema de embalaje, se deben diseñarestudios de transporte de carga para identificar las condicionesadversas que podrían afectar a las preparaciones celulares.

El transporte de las preparaciones celulares debe ser efectuado portransportistas habilitados para transporte de sustancias biológicas.

El transportista debe tener y conocer un plan de contingencia escrito ycontar con el material necesario para poder ejecutarlo.

12-GLOSARIO



ANEXOII

“CRITERIOSDE MANIPULACION CELULAR QUE NO IMPLIQUEN MODIFICACION SUSTANCIAL DE LAPREPARACION CELULAR”

INTRODUCCION

Ha sido mencionado en el ANEXO I punto 1.3 – VIII, la clasificación delas preparaciones celulares en dos grupos: preparaciones celulares conmanipulación mínima (PCMM) y preparaciones celulares con manipulaciónavanzada (PCMA).

Los PCMM son aquellas células que son sometidas a una o varias de lasmanipulaciones que serán descriptas en el ítem siguiente.

Las manipulaciones celulares que se realizan durante el trasplante demédula ósea para tratar enfermedades sanguíneas ejemplifican a un PCMM.Toda preparación celular que implique alguna manipulación adicional alas descriptas en este anexo será definido como PCMA.

LISTADO DE MANIPULACIONES

1- CORTE

2- TRITURACION

3- MOLDEO

4- CENTRIFUGACION

5- IMBIBICION EN DISOLUCIONESANTIBIOTICAS O ANTIMICROBIANAS

6- ESTERILIZACION

7- IRRADIACION

8- SEPARACION, CONCENTRACION OPURIFICACION CELULAR

9- FILTRADO

10- LIOFILIZACION

11- CONGELACION

12- CRIOPRESERVACION

13- VITRIFICACION

ANEXO III

“CRITERIOS DEELEGIBILIDAD DE DONANTES DE CELULAS Y TEJIDOS PARA LA ELABORACION DEPREPARACIONES CELULARES”

1- Detodos los donantes

a) Los EPC deberán definir los criterios de elegibilidad para protegerla seguridad de los receptores y, cuando sea aplicable, identificar lascondiciones que pueden afectar adversamente el valor potencialterapéutico de las preparaciones celulares. Para donantes de sangre decordón, además de la evaluación de la historia clínica y riesgos deenfermedades infecciosas de la madre, los EPC deberán definir loscriterios usados para detectar infecciones u otras anormalidades en losrecién nacidos que potencialmente podrían afectar la seguridad de losreceptores, o el valor terapéutico de las preparaciones celulares.

b) Los EPC deberán evaluar la elegibilidad del donante de acuerdo conestos criterios definidos, basados en el riesgo clínico y ensayos delaboratorio.

c) La determinación de la elegibilidad deberá ser llevada a cabo yaprobada de manera tal y en un lapso de tiempo que provea lainformación relevante y proteja la seguridad de los receptores.

d) Los registros de elegibilidad de donantes deberán ser revisadosantes de la administración de un régimen de condicionamiento delreceptor.

e) La procuración y uso de preparaciones celulares provenientes dedonantes alogénicos que no alcancen los criterios de elegibilidad,deberán requerir aprobación por escrito del director médico de lainstitución y del profesional médico del paciente.

f) Para donantes que no alcanzan los criterios de elegibilidad, lainstitución deberá guardar registros de:

i- Las razones por las que el donante no alcanza los criterios deelegibilidad.

ii- La notificación del donante.

iii- Identificación y disposición final de fuente de célulaspreviamente colectadas, si se hubiera descubierto posteriormente a laprocuración, que el donante no cumple los criterios de elegibilidad.

2-Requerimientos específicos de donante

2.1- Donantes alogeneicos

a) La evaluación y aprobación de la elegibilidad deberán ser realizadasantes de que el receptor reciba la terapia de acondicionamiento demédula.

b) Los registros de elegibilidad del donante deberán ser revisadosantes de las intervenciones asociadas a la procuración (Por ejemplo,administración de drogas, factores de crecimiento).

c) Si el donante es considerado absolutamente inelegible antes de laprocuración, el director médico de la institución deberá proveer unaaprobación escrita.

2.2- Donantes autólogos

El profesional médico del donante autólogo deberá realizar unavaloración de la salud del mismo antes de los procedimientos deprocuración planificados.

2.3- Madres de donantes de sangre decordón

a) La historia clínica personal y familiar y la historia genética de lafamilia del probable donante de sangre de cordón deberán ser obtenidasantes de la procuración, pero como máximo 7 días antes.

b) Si la historia clínica es obtenida antes de los 7 días previos a laprocuración, deberá ser revisada contemplando probables cambios comoconsecuencia de exposición de la madre a enfermedades infecciosas.

En el caso de una madre subrogante, su historia clínica deberá serobtenida y documentada, además de los padres biológicos. No seránecesario contar con la historia genética de la madre subrogante.

2.4- Donantes cadavéricos

a) La evaluación de la elegibilidad del donante deberá ser obtenida através de la información de un miembro de la familia u otra fuenterelevante.

b) Cuando los tejidos son procurados de donantes cadavéricos, lainstitución deberá especificar el tipo de donante (donante a corazónbatiente o corazón parado), según los protocolos en uso.

El EPC debe describir el tipo de pruebas que efectúa, los datos de lashistorias clínicas y diagnósticos obtenidos de los donantes yconsiderar otras cuestiones, tales como la tipificación de lospolimorfismos y la compatibilidad de los antígenos del complejomolecular de histocompatibilidad (MHC clase I-II) también denominadosistema HLA (antígenos leucocitarios humanos), según sea necesario encada caso.

2.5- Tabla de elegibilidad


Donantealogénico vivo Donanteautólogo Madrede donante de cordón Donantecadavérico I.Evaluación clínica para proteger la seguridad del donante Examenfísico general e historia clínica Sí Sí Sí Sí Riesgode hemogloginopatías Sí Sí NA NA Riesgode anestesia para donantes de médula Sí Sí No No Accesovenoso periférico para donantes por aféresis Sí Sí No No Embarazoen donantes femeninas Sí Sí No No II.Evaluación clínica para proteger la seguridad del receptor Evidenciasfísica de, o riesgo, o síntomas de enfermedades transmisibles Sí No Sí Sí Historiade inmunización/vacunación Sí No Sí Sí Informede autopsia y/o del juez de instrucción No No No Sí Sepsis Sí No Sí Sí Historiade comportamiento por riesgo de exposición a los siguientes agentesinfecciosos: HIV Sí No Sí Sí HBV Sí No Sí Sí HCV Sí No Sí Sí HTLV(sólo preparaciones ricas en leucocitos viables) Sí No Sí Sí Treponemapallidum Sí No Sí Sí Virusdel Nilo Sí No Sí Sí Viruela Sí No Sí Sí CJD Sí No Sí Sí TSE Sí No Sí Sí Malaria(turistas o residentes en áreas endémicas) Sí No Sí Sí Rabia(contacto con animales potencialmente enfermos) Sí No Sí Sí Chagas Sí No Sí Sí III.Evaluación de laboratorio HIV-1/2 Sí Sí Sí Sí HBV Sí Sí Sí Sí HCV Sí Sí Sí Sí Treponemapallidum Sí Sí Sí Sí HTLV-I/II(sólo preparaciones ricas en leucocitos viables) Sí Sí Sí Sí CMV(sólo preparaciones ricas en leucocitos viables) Sí No Sí Sí

e. 06/06/2012 Nº 61243/12 v. 06/06/2012