Disposición 3397/2012

Texto Original

MINISTERIO DE SALUD

SECRETARIA DE POLITICAS, REGULACION E INSTITUTOS

ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA

Disposición Nº 3397/2012

Bs. As., 12/6/2012

VISTO la Ley Nº 16.463, sus Decretos Reglamentarios Nros. 9763/64,150/92 (177/93, t.o. 1993), los Decretos Nros. 1490/92 y 341/92 yDisposiciones ANMAT Nros. 7075/11 y 5743/09; y el Expediente Nº1-47-1110-380-11-3 del Registro de la Administración Nacional deMedicamentos, Alimentos y Tecnología Médica; y

CONSIDERANDO:

Que el artículo 1º de la Ley 16.463 establece que: “quedan sometidos ala presente ley y a los reglamentos que en su consecuencia se dicten,la importación, exportación, producción, elaboración, fraccionamiento,comercialización o depósito en jurisdicción nacional o con destino alcomercio interprovincial de las drogas, productos químicos, reactivos,formas farmacéuticas, medicamentos, elementos de diagnóstico, y todootro producto de uso y aplicación en medicina humana y las personas deexistencia visible o ideal que intervengan en dichas actividades”.

Que el artículo 2º de la citada ley establece que las actividadesmencionadas sólo podrán realizarse previa autorización y bajo elcontralor de la autoridad sanitaria, en establecimientos por ellahabilitados y bajo la dirección técnica del profesional universitariocorrespondiente; todo ello en las condiciones y dentro de las normasque establezca la reglamentación, atendiendo a las característicasparticulares de cada actividad y a razonables garantías técnicas ensalvaguarda de la salud pública y de la economía del consumidor.

Que asimismo el artículo 3º del mencionado cuerpo legal prescribe quelos productos comprendidos en la citada ley deberán reunir lascondiciones establecidas en la Farmacopea Argentina, y en caso de nofigurar en ella, las que surgen de los patrones internacionales y delos textos de reconocido valor científico, debiendo a la vez serinscriptos por ante esta Administración Nacional de conformidad a loestablecido en el Decreto Nº 150/92 (T.O. 1993).

Que el artículo 1º del Decreto Nº 9763/64, reglamentario de la Ley16.463, establece que el ejercicio del poder de policía sanitariareferido a las actividades indicadas en el artículo 1º de la mentadaley, y a las personas de existencia visible o ideal que intervengan enlas mismas, se hará efectivo por el Ministerio de Asistencia Social ySalud Pública de la Nación (hoy Ministerio de Salud), en lasjurisdicciones que allí se indican.

Que por su parte el Decreto Nº 1490/92, crea esta AdministraciónNacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), comoorganismo descentralizado de la Administración Pública Nacional, con unrégimen de autarquía financiera y económica, con jurisdicción en todoel territorio nacional, asumiendo dichas funciones.

Que en virtud del artículo 3º, inciso a), del mencionado decreto, estaAdministración Nacional tiene competencia, entre otras materias, entodo lo referente al control y fiscalización sobre la sanidad y lacalidad de las drogas, productos químicos, reactivos, formasfarmacéuticas, medicamentos, elementos de diagnóstico, materiales ytecnologías biomédicas y todo otro producto de uso y aplicación enmedicina humana.

Que el Decreto Nº 150/92 (T.O. 1993), reglamentario de la Ley deMedicamentos Nº 16.463, estableció una serie de definiciones, normas yprocedimientos, que constituyen la base sobre la cual se sustenta todolo relacionado con el registro, elaboración, fraccionamiento, expendio,comercialización, exportación e importación de medicamentos yespecialidades medicinales.

Que de conformidad a las prescripciones de dicho decreto se entiendepor medicamento a “toda preparación o producto farmacéutico empleadopara la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una enfermedad oestado patológico, o para modificar sistemas fisiológicos en beneficiode la persona a quien se le administra” (art 1º, inciso a).

Que por su parte el inciso b) del citado artículo define principioactivo o droga farmacéutica como “toda sustancia o mezcla de sustanciasrelacionadas, de origen natural o sintético que poseyendo un efectofarmacológico específico, se emplea en medicina humana”.

Que asimismo el inciso c) define nombre genérico como “denominación deun principio activo o droga farmacéutica, o cuando corresponda, de unaasociación o combinación de principios activos a dosis fijas, adoptadapor la autoridad sanitaria nacional, o, en su defecto, la denominacióncomún internacional de un principio activo recomendada por laOrganización Mundial de la Salud”.

Que finalmente el inciso d) define especialidad medicinal como “todomedicamento designado por su nombre convencional, sea o no una marca defábrica o comercial, o por el nombre genérico que corresponda a sucomposición y contenido, preparado y envasado uniformemente para sudistribución y expendio, de composición cuantitativa definida,declarada y verificable, de forma farmacéutica estable y acciónterapéutica comprobable”.

Que de conformidad con lo establecido por la Ley 16.463 todomedicamento fabricado industrialmente en la República Argentina sólopodrá ser puesto en el mercado y circular a nivel nacional o contránsito interprovincial previa autorización de la Autoridad sanitariacompetente.

Que la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica es la autoridad reguladora de Medicamentos competente paraotorgar su registro sanitario, de acuerdo con los requisitos yprocedimientos establecidos en cada caso.

Que mediante Disposición A.N.M.A.T. Nº 7075/11 se establecieron losrequisitos y exigencias para el registro de especialidades medicinalesde origen biológico.

Que los medicamentos obtenidos por vía de ADN recombinante, presentanalgunas características especiales como consecuencia de la naturalezadel proceso productivo mediante el cual son obtenidos.

Que similar consideración merecen los anticuerpos monoclonalesutilizados tanto con fines terapéuticos como con finalidad diagnósticain vivo.

Que estas especialidades medicinales tienen importante implicancia médica.

Que mediante la aplicación de los avances en la tecnología depurificación y separación molecular de proteínas se dispone de unaamplia variedad de medicamentos de este origen.

Que puesto que la calidad del producto terminado se ve afectada portodas las fases de su fabricación, todas las operaciones deben porconsiguiente efectuarse conforme a un sistema adecuado de aseguramientode la calidad que contemple el control de los materiales de partida, elorigen de los mismos y los procesos de fabricación subsiguientes,incluida la eliminación e inactivación de los virus u otros agentesadventicios.

Que por todo lo expuesto, y sin perjuicio del cumplimiento de laDisposición ANMAT Nº 7075/11, corresponde dictar normas complementariasque contemplen específicamente los medicamentos biológicos yanticuerpos monoclonales obtenidos por vía de ADN recombinante.

Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección de Asuntos Jurídicos han tomado la intervención de su competencia.

Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por los Decretos Nros. 1490/92 y 425/10.

Por ello,

EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICADISPONE:

ARTICULO 1º — Apruébanse los requisitos específicos para lapresentación de solicitudes de autorización e inscripción demedicamentos biológicos y/o anticuerpos monoclonales obtenidos pormétodos de ADN recombinante que obran en el Anexo I de la presenteDisposición que forma parte integrante de la misma, los cuales soncomplementarios a los establecidos para medicamentos biológicos porDisposición ANMAT Nº 7075/11.

ARTICULO 2º — El incumplimiento de las obligaciones establecidas en lapresente disposición hará pasible a los infractores de las sancionesprevistas en la Ley Nº 16.463 y el Decreto Nº 341/92, sin perjuicio delas demás acciones que pudieran corresponder.

ARTICULO 3º — La presente disposición entrará en vigencia a partir del siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial.

ARTICULO 4º — Regístrese. Comuníquese a quienes corresponda.Notifíquese a CAEME, CILFA, COOPERALA, CAPGEN, COFA y a otras entidadesrepresentativas del sector. Dése a la Dirección Nacional del RegistroOficial para su publicación. Cumplido, archívese permanente. — Dr.CARLOS A. CHIALE, Interventor, A.N.M.A.T.

ANEXO I

CAPITULO I

INFORMACION QUIMICO-FARMACEUTICA Y BIOLOGICA DE PRODUCTOS OBTENIDOS POR LA VIA DE ADN RECOMBINANTE

A los fines de solicitar la inscripción en el REM de medicamentos deorigen biotecnológico obtenidos por la vía de ADN recombinante, deberápresentarse la información química, farmacéutica y biológicaestablecida en la reglamentación general sobre medicamentos biológicos(Disposición ANMAT Nº 7075/11) además de los incluidos en el presenteCapítulo.

1. INFORMACION SOBRE EL INGREDIENTE FARMACEUTICO ACTIVO (IFA)

1.1 Información general

1.1.1 Estructura

Detallada caracterización molecular: esquema de la secuencia deaminoácidos indicando los sitios de glicosilación y otrasmodificaciones post-traduccionales y la masa molecular relativa.Especificaciones de la estructura de orden superior, secundaria,terciaria y cuaternaria (si corresponden).

1.1.2 Propiedades generales

Propiedades físico-químicas y otras propiedades relevantes del ingrediente farmacéutico activo incluyendo actividad biológica.

1.2 Caracterización, especificaciones y control de calidad del IFA:

• Caracteres generales.

• Identificación.

• Propiedades físico-químicas: determinación de composiciones, propiedades físicas.

• Actividad biológica.

• Propiedades inmunoquímicas, cuando corresponda.

• Esterilidad, cuando corresponda.

• Endotoxinas bacterianas.

• Pureza, impurezas y contaminantes.

- Pureza por diferentes métodos

- Actividad específica.

- Impurezas relacionadas al producto

- Impurezas relacionadas al proceso

- Contaminantes

- Concentración proteica

• Especificaciones y métodos analíticos: justificación y criterios de aceptación.

• Estándares y materiales de referencia, caracterización, trazabilidad a estándares internacionales (de existir).

• Validación de métodos analíticos propios - Adecuación de métodos analíticos codificados.

• Liberación de lote.Lunes 18 de junio de 2012 Primera Sección BOLETIN OFICIAL Nº 32.420 35

2. PROCESO DE PRODUCCION DEL INGREDIENTE FARMACEUTICO ACTIVO

Se debe aportar información acerca del proceso de elaboración, bancoscelulares, cultivo celular, cosecha, proceso de purificación, envasado,condiciones de almacenamiento y transporte, como asimismo la definiciónde lote, sistema de numeración de lotes, tamaño de lotes, incluyendoinformación acerca de la conformación de lotes a partir de pooles.

2.1 Diagrama de Flujo y resumen del proceso de producción del IFA

Se deberá presentar:

2.1.1 El diagrama de flujo desde el inóculo original hasta la obtencióndel IFA, incluyendo los procesos de purificación e indicando lasinstancias de reprocesamiento de intermedios o de ingredientefarmacéutico activo.

2.1.2 Un resumen esquemático y descriptivo indicando cada una de lasetapas del proceso de elaboración incluyendo información relevante talcomo áreas, instalaciones, equipamiento mayor, medios de cultivo yotros aditivos utilizados, niveles de duplicación, concentración decélulas, tiempos de cultivo y de mantenimiento, controles de proceso,ensayos, parámetros operacionales y criterios de aceptación deproductos intermedios. Se deben identificar los pasos críticos, lasespecificaciones y los criterios de aceptación correspondientes.

De las etapas de purificación indicadas en el diagrama de flujo,detallar información tal como volúmenes utilizados, pH, tiempos deproceso críticos, tiempos de mantenimiento, temperaturas,almacenamiento de intermedios. Asimismo proveer información acerca delos procedimientos usados para transferir el material obtenido en losdiferentes pasos, condiciones de transporte y almacenamiento.

Describir los criterios y procedimientos de reprocesamiento de intermedios o de ingredientes farmacéuticos activos.

2.2 Controles en proceso

Se debe presentar información sobre controles de pasos críticos eintermedios. A tal fin se deben aportar los ensayos y criterios deaceptación aplicados a los puntos críticos del proceso de manufacturapara asegurar que el proceso está controlado e información relacionadacon la calidad y el control de intermedios aislados durante el proceso.

2.3 Consistencia de proceso Protocolo resumido de producción y controlcon los resultados de los ensayos de 3 (tres) lotes consecutivos de untamaño de lote que se corresponda con los de la rutina de producción oescalable a la misma.

2.4 Control de materiales

Se deben indicar los materiales utilizados en cada paso del proceso deelaboración del ingrediente farmacéutico activo, proveyendo informaciónsobre la calidad y control de los mismos que demuestre que cumplen conlos estándares de calidad para el uso propuesto.

Para los materiales de origen biológico aportar un resumen de lainformación de seguridad viral, control de agentes adventicios, cuandocorresponda, e información acerca del origen, manufactura ycaracterización.

2.4.1 Fuente, historia y generación de sustratos celulares - Bancos de Células, caracterización y control.

Aportar información acerca de la fuente de sustratos celulares y de laconstrucción utilizada para modificar genéticamente las células ygenerar el Banco celular maestro, e información sobre los Sistemas deBancos de Células, actividades de control de calidad y estabilidad dela línea celular durante la producción y el almacenamiento incluyendoprocedimientos usados para generar el Banco celular maestro y el Bancocelular de trabajo.

2.4.2. Información sobre los Sistemas de Bancos de Células:

• Preparación, descripción y controles realizados al Banco celular maestro (BCM)

• Preparación, descripción y controles realizados al Banco Celular de Trabajo (BCT).

• Evidencias de la ausencia de bacterias, hongos, micoplasmas y virus.

2.4.3. Desarrollo genético

• Descripción y caracterización del vector de expresión y características genotípicas y fenotípicas de la célula huésped.

• Información sobre la fusión y el clonaje.

• Información sobre el sistema de expresión: métodos empleados para promover, regular y controlar la expresión del gen donado.

2.4.4. Producción

• Estabilidad del sistema de expresión huésped/vector en las condiciones de almacenamiento y recuperación.

a) Confirmación de la secuencia del ADN.

b) Procedimientos y materiales empleados para la propagación de las células y la inducción.

c) Número máximo de duplicaciones celulares y cantidad de pasespermitidos durante la producción, de acuerdo con la estabilidadestablecida del sistema célula huésped/vector tanto en la producciónpor lote como para cultivos continuos.

d) Características de la célula huésped y el vector al final de los ciclos de elaboración.

e) Secuencia codificada de nucleótidos del gen de interés y determinación del número de copias cuando corresponda.

2.5 Llenado, almacenamiento y transporte

Describir el proceso de llenado de intermedios y del ingredientefarmacéutico activo, controles de proceso y criterios de aceptación,sistema de cierre utilizado y condiciones de almacenamiento ytransporte.

2.6 Validación de procesos

Aportar las validaciones de los procesos de elaboración (incluyendoreprocesos) para demostrar que los mismos son adecuados para el finpropuesto y que han permitido definir los pasos críticos y establecersus respectivos criterios de aceptación.

3. ESTABILIDAD Y PERIODO DE VALIDEZ

Adjuntar informe del estudio de estabilidad del ingredientefarmacéutico activo de por lo menos tres lotes procedentes demateriales de partida diferentes que respalden las condiciones dealmacenamiento y el período de validez establecidos. El mismo debeincluir especificaciones, criterios de aceptabilidad y resultados delos ensayos realizados.

CAPITULO II

INFORMACION QUIMICO-FARMACEUTICA Y BIOLOGICA DE ANTICUERPOS MONOCLONALES

A los fines de solicitar la inscripción en el REM de AnticuerposMonoclonales producidos por la tecnología de ADN recombinante, deberápresentarse la información química, farmacéutica y biológicaestablecida en la reglamentación general sobre medicamentos biológicos(Disposición ANMAT Nº 7075/11), y en los Capítulos I y II del presenteAnexo.

1. Materiales de partida (líneas celulares)

• Caracterización de la línea celular parental, hibridomas, y para losanticuerpos monoclonales producidos por vía de ADN recombinante,caracterización de la línea celular hospedera.

• Descripción del proceso de inmortalización utilizado en la generación de la línea celular, si procede.

• Identificación y caracterización del inmunógeno. Caracterización bioquímica. Descripción del esquema de inmunización.

2. Producción:

• Información sobre calidad y controles de los animales utilizados en las producciones que requieran de ellos.

• Información sobre producción y control del líquido ascítico.

• Caracterización de la molécula, que incluya datos de la reactividad cruzada con tejidos humanos.

• Para inmunoconjugados se debe brindar la descripción completa de losreactivos y procedimientos usados para la construcción delinmunoconjugado, información sobre la inmunorreactividad, pureza ypotencia. Debe brindarse información sobre los aspectos específicos delAcM acoplado al radionucleido.

e. 18/06/2012 Nº 67051/12 v. 18/06/2012