Disposición 4394/2013

Buenas Practicas De Laboratorio - Aprobacion

Actualizado 02 de Marzo de 2017 Ministerio De Salud
Buenas Practicas De Laboratorio - Aprobacion

Apruebase la normativa de buenas practicas de laboratorio aplicable a los centros bioanaliticos para estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia, que figura como anexo i de la presente disposicion y forma parte integrante de la misma. deroganse los puntos 1 a 13 del anexo xii de la disposicion anmat nº 2819/04 incorporado por su similar nº 4844/05, respecto de la etapa analitica para la realizacion de estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia.

Id norma: 217492 Tipo norma: Disposición Numero boletin: 32682

Fecha boletin: 18/07/2013 Fecha sancion: 15/07/2013 Numero de norma 4394/2013

Organismo (s)

Organismo origen: Adm.Nac.De Medicamentos, Alimentos Y Tec. Medica Ver Disposiciones Observaciones: -

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Texto Original

Actualizado 02 de Marzo de 2017

MINISTERIO DE SALUD

SECRETARIA DE POLITICAS, REGULACION E INSTITUTOS

ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA

Disposición Nº 4394/2013

Bs. As., 15/7/2013

VISTO el Expediente Nº 1-47-2629-12-3 del Registro de estaAdministración Nacional, la Ley Nº 16.463, sus Decretos ReglamentariosNros. 9.763/64, 150/92 y 177/93, la Ley 24.766, las ResolucionesConjuntas Nros. 988/92 (Ex - M.E y O. y S.P.) y 748/92 (Ex - M.S. yA.S.), las Disposiciones ANMAT Nros. 3185/99, 6677/10 y suscomplementarias, y

CONSIDERANDO:

Que el artículo 1° de la Ley 16.463 establece que “quedan sometidos ala presente ley y a los reglamentos que en su consecuencia se dicten,la importación, exportación, producción, elaboración, fraccionamiento,comercialización o depósito en jurisdicción nacional o con destino alcomercio interprovincial de las drogas, productos químicos, reactivos,formas farmacéuticas, medicamentos, elementos de diagnóstico, y todootro producto de uso y aplicación en medicina humana y las personas deexistencia visible o ideal que intervengan en dichas actividades”.

Que el artículo 2° de la citada ley establece que las actividadesmencionadas sólo podrán realizarse previa autorización y bajo elcontralor de la autoridad sanitaria, en establecimientos por ellahabilitados y bajo la dirección técnica del profesional universitariocorrespondiente; todo ello en las condiciones y dentro de las normasque establezca la reglamentación, atendiendo a las característicasparticulares de cada actividad y a razonables garantías técnicas ensalvaguarda de la salud pública y de la economía del consumidor.

Que asimismo el artículo 3º del mencionado cuerpo legal prescribe quelos productos comprendidos en la citada ley deberán reunir lascondiciones establecidas en la Farmacopea Argentina, y en caso de nofigurar en ella, las que surgen de los patrones internacionales y delos textos de reconocido valor científico, debiendo a la vez serinscriptos por ante esta Administración Nacional de conformidad a loestablecido en el Decreto Nº 150/92 (T.O. 1993).

Que el artículo 1° del Decreto Nº 9763/64, reglamentario de la Ley16.463, establece que el ejercicio del poder de policía sanitariareferido a las actividades indicadas en el artículo 1° de la mentadaley, y a las personas de existencia visible o ideal que intervengan enlas mismas, se hará efectivo por el Ministerio de Asistencia Social ySalud Pública de la Nación (hoy Ministerio de Salud), en lasjurisdicciones que allí se indican.

Que por su parte el Decreto Nº 1490/92, crea esta AdministraciónNacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), comoorganismo descentralizado de la Administración Pública Nacional, con unrégimen de autarquía financiera y económica, con jurisdicción en todoel territorio nacional, asumiendo dichas funciones.

Que el advenimiento de principios activos cada vez más eficaces, asícomo la existencia de medicamentos similares y las característicasfarmacocinéticas de ciertas drogas, han generado la necesidad deadoptar medidas en aras de la protección de la salud de la población.

Que en ese marco y en pos de mejorar la calidad de los medicamentos, seabordó la problemática en torno a la forma de encarar cualitativa ycuantitativamente los ensayos de bioequivalencia en seres humanos, todoello respetando lo establecido en la Disposición ANMAT Nº 6677/10, lacual aprueba el Régimen de Buena Práctica Clínica para Estudios deFarmacología Clínica.

Que en tal sentido y luego de un exhaustivo análisis de todas lasvariables posibles esta Administración adoptó el criterio para laexigencia de dichos estudios teniendo en cuenta el riesgo sanitario decada droga, dictando al efecto la Disposición ANMAT Nº 3185/99, por laque se aprueban las recomendaciones técnicas para la realización deestudios de bioequivalencia.

Que los estudios de bioequivalencia comprenden tres etapas sucesivas: clínica, analítica y estadística.

Que la etapa analítica es altamente crítica, dado que con losresultados obtenidos en dicha etapa se realizará el análisisestadístico sobre el cual se tomará la decisión de aceptación o no debioequivalencia entre el producto en estudio y el producto dereferencia.

Que por ende los Centros que participen en estos estudios deberánadecuarse a las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) de manera degenerar resultados técnicamente válidos.

Que por Disposición ANMAT Nº 4844/05 se aprobó la normativa aplicable ala etapa analítica para la realización de los Estudios deBiodisponibilidad/Bioequivalencia, que se incorporó como Anexo XII dela Disposición ANMAT Nº 2819/04 (la cual aprueba los lineamientosgenerales de Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores,Importadores/Exportadores de Medicamentos).

Que el aseguramiento integral de la calidad de los estudios debioequivalencia constituye un elemento crucial para acreditar laconfianza en la exactitud, validez y credibilidad de los resultadosobtenidos.

Que es necesario asegurar la calidad de los procedimientos a serseguidos por los Centros interesados en llevar a cabo la etapaanalítica de los Estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia.

Que a los fines de asegurar la calidad de los procedimientos técnicos,operacionales y científicos en el cumplimiento de la etapa analítica delos Estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia de EspecialidadesMedicinales se hace necesario el dictado la presente Normativa deBuenas Prácticas de Laboratorio en los Centros Bioanalíticos, quecomplemente la aplicable a la etapa analítica de estos estudioscontemplada en la Disposición 4844/05.

Que asimismo, siendo que el Anexo I de la presente modifica los puntos1 a 13 del Anexo XII de la Disposición ANMAT 2819/04, correspondederogar los aludidos puntos.

Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección de Asuntos Jurídicos han tomado la intervención de su competencia.

Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por los Decretos Nros. 1490/92 y 425/10.

Por ello,

EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA

DISPONE:

ARTICULO 1° — Apruébase la NORMATIVA DE BUENAS PRACTICAS DE LABORATORIOAPLICABLE A LOS CENTROS BIOANALITICOS PARA ESTUDIOS DEBIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA, que figura como Anexo I de lapresente Disposición y forma parte integrante de la misma.

ARTICULO 2° — La normativa aprobada por el artículo 1° de la presenteDisposición será complementaria de lo establecido en el Anexo XII de laDisposición ANMAT Nº 2819/04 incorporado por su similar Nº 4844/05,respecto de la etapa analítica para la realización de Estudios deBiodisponibilidad/Bioequivalencia.

ARTICULO 3° — Deróganse los puntos 1 a 13 del Anexo XII de laDisposición ANMAT Nº 2819/04 incorporado por su similar Nº 4844/05,respecto de la etapa analítica para la realización de Estudios deBiodisponibilidad/Bioequivalencia.

ARTICULO 4° — Establécese que en caso de incumplimiento de la presentenormativa esta ANMAT podrá rechazar el centro bioanalítico propuesto,suspender la etapa bioanalítica o rechazar los resultados de la etapabioanalítica del estudio, según el caso, sin perjuicio de otrasacciones que pudieran corresponder.

ARTICULO 5° — La presente Disposición entrará en vigencia a partir del día siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial.

ARTICULO 6° — Regístrese, comuníquese a las Cámaras y demás EntidadesProfesionales y a quienes corresponda. Dése a la Dirección Nacional delRegistro Oficial para su publicación. Cumplido, archívese PERMANENTE. —Dr. CARLOS CHIALE, Interventor, A.N.M.A.T.

ANEXO I

NORMATIVA DE BUENAS PRACTICAS DE LABORATORIO APLICABLE A LOS CENTROSBIOANALITICOS PARA ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD / BIOEQUIVALENCIA,

INDICE

1. OBJETIVO

2. ALCANCE

3. DEFINICIONES

4. REQUERIMIENTOS

4.1- Documentación correspondiente a Información General

4.2- Documentación correspondiente a Garantía de Calidad

4.3- Infraestructura e Instalaciones

4.4- Muestras

4.4.1- Tubos de muestreo y análisis

4.4.2- Identificación

4.4.3- Transporte

4.4.4- Recepción

4.4.5- Almacenamiento

4.4.6- Procesamiento

4.4.7- Re-análisis

4.4.8- Descarte

4.5- Sustancias patrones

4.6- Reactivos y Solventes

4.7- Soluciones

4.8- Material de vidrio

4.9- Equipamiento

4.9.1- HPLC y otros equipos destinados a la cuantificación

4.9.2- Freezers y heladeras

4.9.3- Sistema de agua utilizado para los ensayos

4.9.4- Pipetas automáticas

4.9.5- Balanzas analíticas

4.9.6- Peachímetro

4.9.7- Centrífugas

4.9.8- Termómetros

4.9.9- Sistema de evaporación de muestra

4.9.10- Campana de extracción

4.10- Residuos

4.11- Bioseguridad

4.12- Métodos bioanalíticos

4.12.1- Validación del método bioanalítico

4.12.2- Aplicación del método bioanalítico

4.12.3- Criterios de aceptación de la serie analítica

4.12.4 - Integración

4.13- Manejo de Resultados

4.14- Archivo de Documentación

5. GLOSARIO

1. OBJETIVO

La presente normativa tiene el objetivo de establecer losrequerimientos administrativos, estructurales y funcionales de losCentros interesados en llevar a cabo la etapa analítica de los Estudiosde Biodisponibilidad/Bioequivalencia (BD/BE) de EspecialidadesMedicinales, adecuándose a las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL).

2. ALCANCE

Esta normativa es aplicable a las instituciones responsables de laetapa bioanalítica de los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalenciade Especialidades Medicinales.

3. DEFINICIONES

A los fines de la presente normativa se entiende por:

Centro bioanalítico para estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalenciade Especialidades Medicinales: institución que realizará la etapabioanalítica de los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia deespecialidades medicinales, responsabilizándose técnicamente por laveracidad de los datos e información de todos los procesos. Dichoscentros deben contar con suficiente espacio e infraestructura para eldesarrollo de los ensayos. Además, deben tener áreas separadas para larealización de actividades específicas a los fines de prevenir laposibilidad de cualquier tipo de contaminación, incluyendo lacontaminación cruzada, y mezcla de las muestras durante la preparacióny análisis de las mismas.

Responsable de la etapa bioanalítica: persona física calificada por suformación profesional, capacitación y experiencia, quien seráresponsable de la correcta ejecución y/o coordinación de la etapabioanalítica.

4. REQUERIMIENTOS

4.1- Documentación correspondiente a Información General

El Centro Bioanalítico debe contar con la siguiente documentaciónadministrativa, la cual se debe encontrar permanentemente actualizada ya disposición de la autoridad sanitaria cuando la misma lo requiera:

• Certificado de Habilitaciones correspondientes, emitido por laautoridad de aplicación, para la obtención y el manejo de muestrasbiológicas.

• Datos del Representante Legal del Centro Bioanalítico.

• Datos del profesional que actuará como Director Técnico.

• Capacidad operacional (cantidad de estudios por mes).

• Validaciones y resultados del total de estudios realizados a la fecha.

• Organigrama (cantidad de personas, definición de roles, responsabilidad y autoridad de los cargos).

• Diagrama de Flujo de trabajo para los estudios de BD/BE.

• Curriculum vitae de los responsables del Centro.

• Listado del personal, profesión y función.

• Listado de equipos, instrumentos y aparatos.

• Documentos de compras

• Contratos con terceros

• Planos aprobados

4.2- Documentación correspondiente a Garantía de Calidad

El Centro debe establecer y mantener un Sistema de Calidad, contandocon personal responsable para su implementación. Debe documentar suspolíticas, procesos, procedimientos e instrucciones para asegurar lacalidad. La documentación usada en el Sistema de Calidad debe sercomunicada a todo el personal, entendida e implementada.

El Centro debe contar con la siguiente documentación:

• Manual de calidad.

• Programa de capacitación del personal (cronograma y registro decapacitaciones generales y específicas para la tarea a desempeñar,evaluaciones).

• Manual de seguridad e higiene.

• Acreditaciones (si presenta).

• Registro de controles de calidad internos y externos.

• Programa anual/semestral de calibración, según corresponda.

• Certificados de análisis, verificación y/o calificación según corresponda.

• Cuaderno de analista.

• Procedimientos Operativos Estandarizados (POEs):

- Generales del Centro Bioanalítico.

- Particulares para los estudios de BD/BE:

1. Transporte y recepción de muestras. Criterios de rechazo.

2. Identificación de muestras.

3. Almacenamiento de muestras.

4. Procesamiento de muestras.

5. Análisis de muestras.

6. Descarte de muestras.

7. Uso, mantenimiento y calibración del HPLC y otros equipos destinados a la cuantificación.

8. Adecuación de sistemas cromatográficos.

9. Codificación de secuencias de análisis.

10. Verificación e integración de los cromatogramas.

11. Re-inyección y Re-análisis de muestras.

12. Uso, mantenimiento y almacenamiento de columnas cromatográficas.

13. Uso, mantenimiento y calibración de balanzas analíticas.

14. Uso, mantenimiento y calibración de peachímetro.

15. Uso, mantenimiento y registro de temperatura de freezers y heladeras.

16. Uso, mantenimiento y calibración de pipetas automáticas.

17. Uso y mantenimiento de centrífuga.

18. Uso y mantenimiento del sistema de evaporación de muestras.

19. Preparación, rotulado, uso y almacenamiento de soluciones valoradas, reactivos y solventes.

20. Uso, mantenimiento y limpieza del equipo productor de agua. Controles realizados al agua y frecuencia de dichos ensayos.

21. Verificación, calidad y calibración periódica del material de vidrio.

22. Lavado del material de laboratorio.

23. Identificación, conservación y registro de estándares.

24. Validación de métodos bioanalíticos.

25. Estabilidad de fármacos en fluidos biológicos.

26. Desinfección y descarte de material biológico y no biológico.

27. Bioseguridad y protección individual.

28. Uso del cuaderno del analista.

29. Almacenamiento de la documentación.

30. Programa de auditorías internas y tratamiento de no conformidades.

31. Programa de auditorías externas.

Los documentos deben revisarse regularmente y mantenerse actualizados.Cuando un documento haya sido revisado, debe existir un sistema paraprevenir el uso inadvertido de la versión reemplazada. Los documentosreemplazados deben retenerse por un período de tiempo definido deacuerdo al Sistema de Calidad del Centro Bioanalítíco o, en su defecto,por un período mínimo de 24 meses. El archivo de los Procedimientos endesuso debe hacerse en un sitio que impida su intercambio con losProcedimientos vigentes.

4.3- Infraestructura e Instalaciones

El Centro debe ser de tamaño, construcción y ubicación acorde con lasactividades a desarrollar. El diseño debe permitir un flujo lógico delos procesos proporcionando un adecuado grado de separación de lasactividades. Para ello se debe tener en cuenta:

• Separación efectiva entre áreas vecinas donde se realicen actividadesincompatibles. Medidas para evitar la contaminación cruzada.

• Adecuada disposición de equipos, instrumentos, heladeras y freezers.

• Iluminación y climatización adecuadas. Controles y registro detemperatura y humedad ambiente de cada área con instrumentos calibrados.

• Area de acceso restringido a personal autorizado.

• Adecuado orden y limpieza del laboratorio y de las instalaciones.

• Sistemas de apoyo adecuados (electricidad, agua, gases, etc.).

• Generador de energía eléctrica para los casos de emergencia. Mantenimiento y verificación de funcionamiento vigente.

• Instalaciones auxiliares (vestuarios, sanitarios).

4.4- Muestras

4.4.1-Tubos de muestreo y análisis

Para la recolección y almacenamiento de las muestras biológicas sedeben utilizar tubos que no cedan material a las muestras de análisis.

Los tubos pueden ser de polipropileno o de polietileno de alta densidady no deben ser reutilizados. Se debe evitar el uso de tubos de vidrio alos fines de prevenir posibles roturas durante el almacenamiento otransporte con la consecuente pérdida de muestra.

Al cambiar de proveedor o de tipo de material, debe realizarse unblanco para verificar que no exista interferencia del material en elresultado del análisis.

4.4.2- Identificación

Los tubos correspondientes a la muestras de los voluntarios deben serclaramente rotulados. Como mínimo debe figurar: código del estudio,número de voluntario, período de estudio, secuencia, número de muestra.Se debe diferenciar la identificación de la muestra y de lacontramuestra. En caso de ser el Centro el responsable de laconservación de las contramuestras, debe estar especificado mediantePOE.

Si el Centro asigna además una identificación propia debe utilizar un método que no altere la trazabilidad de las muestras.

4.4.3- Transporte

Se debe establecer quién es el responsable del transporte de lasmuestras desde el Centro Clínico donde se desarrolló el estudio hastael Centro Bioanalítico. Dicho transporte debe ser realizado encondiciones que aseguren una adecuada conservación de las muestras(cadena frío, etc.) durante el traslado de las mismas. De ser realizadopor una empresa externa, la misma debe estar habilitada y acreditadapara tal fin.

4.4.4- Recepción

El Centro debe implementar un adecuado registro de las muestras a losfines de evitar pérdidas y/o confusiones entre las mismas. Para ellodebe contar con la siguiente documentación:

• Remito de Recepción de Muestras provenientes del Centro Clínico conteniendo los siguientes datos:

- Código de identificación del estudio, droga, origen, responsable del envío.

- Fecha, hora y responsable de la recepción.

- Nº de página del Libro de registro donde se asienta el ingreso.

- Condiciones de embalaje, rótulo, cantidad de muestras recibidas, temperatura del recipiente.

- Responsable del transporte

- Fecha y hora de inicio del traslado.

- Observaciones.

- Firmas del Investigador Principal, de los Responsables de la etapaclínica, de la entrega y la recepción de las muestras y de la etapabioanalítica.

• Libro de registro foliado, donde debe ser asentado el ingreso de lasmuestras con indicación de la Identidad de cada una y en el estado enel que arribaron al Centro, dejando consignado:

- Fecha de recepción

- Nº del Estudio

- Principio Activo

- Centro Clínico

- Patrocinador

- Tipo de muestra

- Cantidad de muestras

Para cada voluntario debe registrarse:

- Nº de voluntario

- Período del estudio

- Tiempos de muestreo faltantes

- Anormalidades

Debe figurar claramente, mediante POE, cuáles son los criteriosadoptados para el rechazo de muestras. Por ejemplo: dificultades en laextracción, faltantes, descongelado accidental, volumen escaso, muestraictérica, lipémica o hemolizada, etc.

4.4.5- Almacenamiento

Las muestras de los estudios de bioequivalencia deben ser almacenadasen áreas dedicadas a tal fin. Las mismas deben conservarsecorrectamente identificadas y rotuladas, en las condiciones de tiempo ytemperatura determinadas por los estudios de estabilidad. Lascontramuestras deben ser almacenadas en forma separada de las muestrasque van a ser procesadas.

La temperatura debe ser controlada con dispositivos de control detemperatura o con termómetro de mínima y máxima calibrado y registrodiario.

Debe establecerse claramente cómo proceder en caso de cortes desuministro eléctrico. Asimismo debe llevarse un registro dealmacenamiento de muestras donde figure claramente la personaresponsable de dicho procedimiento.

4.4.6- Procesamiento

El procesamiento de las muestras debe ser realizado por personalcapacitado para tal fin. El Centro debe implementar un POE para elprocesamiento de muestras.

4.4.7- Re-análisis

El Centro debe implementar un POE para el re-análisis de muestras y loscriterios de aceptación. El mismo debe explicar las razones para larepetición del análisis. Los motivos que llevan al re-análisis puedenser, entre otros: muestras fuera del rango de trabajo, errores duranteel procesamiento, errores en equipos, pobre separación cromatográfica,análisis de replicado inconsistente, solicitud de la agenciaregulatoria.

Las muestras no pueden ser reanalizadas por motivos farmacocinéticos.El fundamento de la repetición de análisis y el registro de losresultados del mismo deben ser claramente documentados.

4.4.8- Descarte

El Centro debe contar con un POE sobre almacenamiento, descontaminacióny descarte de las muestras biológicas. En el mismo debe figurar elmétodo propuesto para el tratamiento de las muestras, adecuándose a lanormativa vigente en la jurisdicción correspondiente y a loespecificado en el ítem 4.10- Residuos.

4.5- Sustancias patrones

La pureza del estándar de referencia utilizado en la validación puedeafectar los datos del estudio. El uso de sustancias químicas de altogrado de pureza es fundamental para asegurar la calidad de los datosanalíticos en la cuantificación de los fármacos y/o de sus metabolitos.

Por esta razón se requiere el uso de patrones primarios de identidad ypureza conocidas (USP, BP, INAME u otros organismos internacionalesreconocidos). En el caso de no contar con patrones primarios se podránutilizar estándares secundarios o de trabajo siempre y cuando esténbien caracterizados según anexo IV de la Disposición ANMAT Nº 2819/04 ola que en un futuro la  complemente o reemplace.

De ser posible, el estándar de referencia debe ser idéntico al delanalito. Cuando esto no sea posible puede ser utilizada una formaquímica establecida (base libre o de ácidos, sales o ésteres).

En el caso de los estándares de metabolitos (los que usualmente no seencuentran comercialmente disponibles) el Centro debe demostrar, através de certificados de análisis del proveedor o por ensayosrealizados en el propio laboratorio, que éste presenta un grado depureza definido y adecuado para ser utilizado como estándar de trabajo.

Los estándares internos deben presentar un grado analítico p.a. (paraanálisis) o superior, de manera de que supuestas impurezas de estasdrogas no interfieran en el análisis del analito de interés.

En todos los casos, los estándares deben ser trazables, contar conprotocolos analíticos y almacenarse conforme a las instrucciones delproveedor. Frecuentemente, éstos deben ser conservados en un lugarfresco, al abrigo de la luz, con baja humedad y siempre en frascos biencerrados, a los fines de resguardar su identidad durante todo elperíodo de vida útil del mismo.

Según el tipo de estándares se debe contar con la hoja de seguridad yel certificado de análisis donde se detalle: procedencia, número delote, identidad, ensayos de identidad, pureza, fecha de vencimiento y/ore-análisis. Además se debe llevar un registro de stock de estándaresen la que figure como mínimo:

• número de lote

• origen

• cantidad disponible de cada uno

• fecha en que comenzó a utilizarse

• masa utilizada

• período de validez.

Así mismo deben estar disponibles los certificados de análisis y/oevidencia interna o externa de su identidad y pureza según corresponda.

El Centro debe contar con un POE donde se describa la forma deconservación de los estándares, y de qué manera se lleva el registro deexistencia y uso de los mismos.

4.6- Reactivos y Solventes

Los reactivos y solventes deben ser de la calidad adecuada para su uso,de manera de no generar interferencia en los resultados. Deben existirprocedimientos adecuados de control de proveedores para asegurar quelos reactivas y solventes adquiridos tengan la calidad deseada. Se debesolicitar a los proveedores los certificados analíticos y evidenciadocumentada para asegurar la confiabilidad de los mismos. Dichadocumentación debe mantenerse archivada y disponible.

Se debe llevar un registro de todos los reactivas y solventesdisponibles en el laboratorio, indicando: cantidad, presentación,número de lote, fecha de vencimiento, fecha de recepción en ellaboratorio y fecha en que comenzó a utilizarse. Se deben conservar losdocumentos de compra de los mismos.

Los reactivos y solventes deben almacenarse en condiciones apropiadaspara asegurar la integridad de los mismos. Las áreas destinadas para elalmacenamiento deben ser adecuadas en cuanto a ventilación ytemperatura. Los reactivos deben poseer un rótulo en el que figure comomínimo:

• Origen

• Identidad

• Número de lote

• Concentración - Pureza

• Impurezas

• Período de validez

• Forma de conservación

• Registro de temperatura de almacenamiento

• Control de stock

• Clasificación por categorías (ácidos, solventes, etc.)

El Centro debe contar con un POE para rotulado, uso, almacenamiento y descarte de reactivos y solventes.

4.7- Soluciones

Debe existir un POE para la preparación de todas las solucionesnecesarias para la cuantificación de las muestras biológicas. Ademásdeben figurar las condiciones de seguridad, manipulación y descarte delas mismas.

Las soluciones deben poseer un rótulo en el que figure como mínimo:

• Identidad

• Concentración- pH.

• Fecha de preparación

• Responsable de preparación

• Cantidad preparada

• Período de validez

• Forma de conservación

• Precauciones en la manipulación

4.8- Material de vidrio

El material de vidrio interviene en la mayoría de los análisis y setiende erróneamente a dar por supuesta su idoneidad. Esto puedeextenderse a material de porcelana, cuarzo, plástico y metálico. Loserrores a causa de estos materiales puede ser debido a:

- suciedad o contaminación

- defectos del material: la exactitud del material volumétrico (pipetasy matraces aforados) tiene gran influencia en el resultado de losanálisis

Todo el material de vidrio debe ser de buena calidad, mantener un nivelde limpieza tal que permita el desplazamiento uniforme de un film delíquido y almacenarse correctamente cuando no esté en uso.

El material de vidrio volumétrico debe ser certificado y estaradecuadamente identificado. Debe calibrarse de forma periódica,desechando el que no cumpla con las especificaciones. Se debenverificar los volúmenes dispensados por estos materiales utilizando unamasa de agua y estos controles deben ser documentados y archivados.

El Centro debe contar con un POE que contemple la identificación,verificación, calidad y calibración periódica de dichos materiales, ellavado y la verificación de dicho proceso.

4.9- Equipamiento

El Centro debe estar dotado de todos los equipos, en cantidadsuficiente y de capacidad adecuada, requeridos para el correctofuncionamiento como Centro Bioanalítico. Debe incluir los equiposnecesarios para la preparación, procesamiento, almacenamiento ydescarte de las muestras biológicas.

Los equipos deben mantenerse limpios y en buen funcionamiento paraobtener resultados fiables. Cada equipo debe estar identificado demanera inequívoca, debe indicarse el estado de uso, el responsable delmismo, fechas del último y del próximo mantenimiento, calibración ycalificación. Las instrucciones de operación y mantenimiento debenestar fácilmente disponibles.

El equipamiento debe ser utilizado solamente por personal autorizado.

La instalación de los equipos debe realizarse en las condicionesapropiadas y deben mantenerse bajo control para asegurar laconfiabilidad de los mismos. Cada instrumento o equipo debe contar conuna carpeta individual de registro en la cual debe asentarse nombre delequipo, marca, modelo, número de serie, fecha de ingreso allaboratorio, condiciones en que fue recibido (nuevo, usado, etc.),detalle de los controles a los que fue sometido al ingresar, fecha enla que fue puesto en uso, ubicación. Además se debe archivar lasiguiente documentación:

• Factura de compra

• Manual de uso

• Registro de uso

• Registro de fallas o mal funcionamiento, incluyendo las accionesllevadas a cabo para solucionar el inconveniente, asentando el nombredel responsable de la reparación, los controles a los que fue sometidoy la fecha de la nueva puesta en funcionamiento.

Deben existir POEs que contemplen: Plan de calibración (decorresponder), Mantenimiento preventivo/correctivo, Registro deverificaciones periódicas, Calificación (DQ, IQ, OQ, PQ).

Así mismo se deben definir las acciones de control y se deben mantener los registros de dichas acciones.

El centro debe contar con un grupo electrógeno de reserva paraalimentar el equipo esencial, del cual deben llevarse controlesperiódicos de funcionamiento y registro de los mismos.

Toda la documentación generada debe ser archivada.

Todos los ítems antes mencionados deben aplicarse a los equipos enumerados a continuación.

4.9.1- HPLC y otros equipos destinados a la cuantificación

Siempre que la molécula pueda ser analizada por métodoscromatográficos, éste debe ser el método de elección. En caso de que seutilice otro método se debe presentar una justificación técnica.

Para la cuantificación por métodos cromatográficos debe emplearseestándar interno. En caso contrario debe estar técnicamente justificado.

La instalación de los equipos debe realizarse en las condicionesapropiadas según las indicaciones del fabricante, en sitios contemperatura y humedad ambiental controladas.

El Centro debe contar con un programa escrito de mantenimiento ycalibración periódica. La calibración externa debe realizarse comomínimo anualmente. Todo mantenimiento y calibración debe ser registradoy la documentación archivada.

Para el caso de las columnas cromatográficas éstas deben contar con unregistro de uso donde figure como mínimo el tipo de columna, con quédroga fue utilizada y la cantidad de inyecciones realizadas en esacolumna. De usarse una fase móvil crítica, esta información tambiéndebe asentarse en dicho registro.

4.9.2- Freezers y heladeras

Las muestras biológicas de los estudios de bioequivalencia deben serconservadas y almacenadas en freezers o heladeras destinadosexclusivamente a tal fin, debidamente identificados y de accesorestricto. De no contar con un freezer o heladera totalmente dedicadose debe destinar un espacio exclusivo dentro del mismo. En este últimocaso se debe indicar con un rótulo claro la existencia de dichasmuestras.

Se debe llevar un registro diario de control de temperatura de losfreezers y heladeras, mediante el uso de dispositivos de registrocontinuo de temperatura. Los termómetros deben estar instaladosadecuadamente (en la parte central interna del equipo). Losinstrumentos de medición deben ser calibrados en forma periódica.

En el caso de equipamientos que tengan registro automático detemperatura, éstos deben permitir una verificación diaria de latemperatura y los datos impresos o anotados deben ser archivados parasu control.

El Centro debe contar con un POE describiendo la operatoria y frecuencia de limpieza y registro de temperatura.

Es indispensable respetar la capacidad interior del freezer o heladera,manteniendo un orden adecuado del material conservado. Debe existir unPOE que contemple el movimiento de muestras y soluciones dentro defreezers o heladeras. Todo movimiento debe registrarse.

4.9.3- Sistema de agua utilizado para los ensayos

El agua utilizada en los ensayos debe ser de una calidad tal que nointerfiera con los resultados analíticos. Esta puede ser: deionizada,destilada, bidestilada, ultrapura. La pureza de la misma debe sercomprobada analíticamente mediante un protocolo previamente definido deacuerdo a las necesidades del ensayo.

En el caso que el Centro cuente con equipo productor de agua, deberedactar un POE de uso, mantenimiento y limpieza del mismo, como asítambién del depósito y almacenamiento del agua.

Se debe realizar el control de calidad del agua producida,estableciendo en un POE los ensayos a ser realizados en el agua, lafrecuencia y registros de dichos controles.

4.9.4- Pipetas automáticas

El Centro debe contar con un POE para utilización, limpieza, descartede tips y conservación de las pipetas automáticas. Debe verificarse laperformance y contar con calibraciones periódicas. Toda verificación dela performance y calibraciones externas deben ser registradas yarchivadas.

Los ensayos para determinar exactitud y precisión de las pipetasmecánicas de volumen fijo se deben realizar con masa de agua cada tresmeses.

En el caso de pipetas de volumen variable también se debe verificar laexactitud y la precisión usando una masa de agua en dos puntosdistintos del rango por lo menos cada tres meses.

4.9.5- Balanzas analíticas

Las balanzas analíticas deben ser instaladas en un local adecuado,niveladas, libre de corrientes de aire, en mesadas exclusivas yestables (alejadas de fuente de vibración). Siempre que sea posible,deben estar dispuestas en ambientes con temperatura controlada.

El Centro debe contar con un POE con la información básica sobre el usoy funcionamiento de las balanzas, limpieza, mantenimiento y calibraciónde las mismas. Las balanzas deben limpiarse inmediatamente después desu uso, para su adecuada conservación. Se debe llevar un registro deuso.

El Centro debe contar un programa de mantenimiento y calibraciónperiódica de las balanzas (como mínimo, anualmente) con toda lainformación registrada y archivada.

La verificación debe realizarse diariamente con pesas certificadas antes de su utilización.

En el registro de verificación de las balanzas debe figurar comomínimo: fecha, datos de la verificación diaria, nombre del operador ydatos de la pesada (sustancia, cantidad pesada, destino). Todos losregistros deben ser archivados.

Las pesas patrón utilizadas en las verificaciones deben serre-certificadas anualmente, por un organismo acreditado para tal fin.

4.9.6- Peachímetro

El procedimiento para la utilización del peachímetro debe contenerinformación básica sobre el uso, cuidados de mantenimiento,conservación de las soluciones buffer de calibración, limpieza yalmacenamiento de los electrodos. La eficiencia de los electrodos debeser verificada periódicamente. En cuanto a la calibración ésta debe serrealizada antes del uso y deben usarse por lo menos dos solucionesbuffer de calibración con un pH por encima y otro debajo del valormedido. Se deben registrar dichas calibraciones en el registro de usodel equipo.

Debe controlarse la vigencia de las soluciones de calibración y de la solución de almacenamiento de los electrodos.

4.9.7- Centrífugas

El Centro debe contar con un procedimiento operativo para el correctouso de la centrífuga (balanceo, capacidad máxima), procedimientos delimpieza y de descontaminación de la misma.

Se debe registrar el uso y todo mantenimiento realizado en la centrífuga.

4.9.8- Termómetros

Se debe contar por lo menos con un termómetro certificado por unorganismo calificado, del que se debe verificar su calibración de formaanual en su rango de uso. Dicho termómetro puede utilizarse para lacalibración de los demás termómetros utilizados, con una frecuenciatrimestral. En caso de no contar con un termómetro certificado, todoslos termómetros utilizados deben ser calibrados externamente. Debehaber un POE que describa este procedimiento.

4.9.9- Sistema de evaporación de muestra

El Centro debe contar con un POE describiendo el correcto uso, limpieza y mantenimiento de rutina del evaporador.

El uso y mantenimiento deben ser registrados y la documentación archivada.

4.9.10- Campana de extracción

El Centro debe contar con un POE describiendo el correcto uso,limpieza, controles y mantenimiento de rutina de la campana deextracción.

El uso, controles y mantenimiento deben ser registrados y la documentación archivada.

4.10- Residuos

El Centro debe contar con un POE sobre tratamiento y disposición finalde residuos. En el mismo debe figurar el método propuesto para eltratamiento según el tipo de residuo.

Si el tratamiento de residuos fuese propio debe especificarseclaramente en el POE las características del sistema (dimensiones,combustible utilizado, conducto de evacuación de gases, materialesconstructivos, características de los quemadores si correspondiere,dispositivo de seguridad) y la ubicación de la unidad de tratamientodentro del establecimiento.

Si el sistema fuese contratado, el Centro debe archivar el original ouna copia autenticada ante Escribano Público Nacional de los contratoscelebrados para el tratamiento y disposición final de residuos. Se debearchivar el comprobante de recolección de los residuos líquidos ysólidos llevada a cabo por una empresa habilitada para tal fin.

El almacenamiento de los residuos patogénicos en el interior dellaboratorio debe hacerse en un local ubicado en áreas preferentementeexteriores, de fácil acceso, aislado y que no afecte la bioseguridad ehigiene del establecimiento y su entorno.

4.11- Bioseguridad

Los procedimientos y prácticas de seguridad en el laboratorio deben formar parte de la capacitación básica del personal.

El Centro Bioanalítico debe implementar un programa de bioseguridad.Debe existir asesoramiento por un ingeniero de seguridad e higieneindustrial o, en su defecto, se deben seleccionar los responsables decontrolar la seguridad, instrucción y entrenamiento necesarios delpersonal.

El Centro debe adoptar un manual de seguridad o de trabajo en el que seidentifiquen los riesgos conocidos y potenciales, se especifiquen lasprácticas y los procedimientos encaminados a eliminar o reducir almínimo estos riesgos. Todo el personal debe leer el manual de seguridady se debe llevar registro de lectura. A su vez se debe implementar unprograma de prevención de accidentes.

El laboratorio debe ser mantenido limpio y ordenado. El personal debeusar bata, chaqueta o uniforme dentro del laboratorio y gafas deseguridad cuando corresponda. Se deben utilizar guantes de látex paratodo manejo de material biológico o donde exista aunque sea de manerapotencial el riesgo de exposición a sangre o fluidos corporales. Debenexistir cronogramas de vacunación y programas de exámenes periódicos desalud para el personal.

El Centro debe contar con un sistema de seguridad el cual debe incluirmedios de protección contra incendios (matafuegos con carga vigente),duchas para casos de urgencia, medios para el lavado de ojos, y kitantiderrames. Debe existir un registro del control periódico de dichoselementos de seguridad. Además debe contar con un plan de contingencia,planos de evacuación visibles y adecuada señalización de las salidas deemergencia. Debe disponer de un botiquín de primeros auxilios y de uníndice con números telefónicos de emergencia, el cual debe ser de fácilacceso.

La descontaminación y el descarte de desechos de origen biológico ydemás materiales deben adecuarse a los POEs sobre almacenamiento,descontaminación y descarte de las muestras biológicas.

Todos los derrames, accidentes y exposiciones reales o potencialesdeben ser comunicados al responsable. Se debe contar con unprocedimiento escrito para la limpieza de todos los derrames.

El Centro debe contar con un programa de control de plagas, llevandoregistro de los controles realizados. Se debe archivar el original ouna copia autenticada ante Escribano Público Nacional de los contratoscelebrados con la empresa contratada para tal fin y de los comprobantescorrespondientes.

4.12- Métodos bioanalíticos

En los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia, la etapabioanalítica es altamente crítica. En base a los resultados obtenidosen dicha etapa, se realizará el análisis estadístico sobre el cual setomará la decisión de aceptación o no de Bioequivalencia entre elproducto en estudio y el producto de referencia. Teniendo en cuentaademás que estos estudios involucran voluntarios humanos, el CentroBioanalítico debe asegurar que el método analítico utilizado para lacuantificación de las muestras biológicas ha sido debidamente validadode manera de obtener resultados confiables y consistentes.

Por lo tanto, antes de implementar un método bioanalítico deberealizarse la validación total del mismo. Cuando existan cambios en elmétodo bioanalítico validado, debe realizarse una validación parcial.Cuando el impacto de los cambios sea desconocido, corresponde realizaruna validación total.

4.12.1- Validación del método bioanalítico

El Centro debe verificar toda la metodología analítica empleada, queinvolucra la preparación de la muestra con los procesos de extraccióny/o separación, purificación, identificación y cuantificación de ladroga en la matriz biológica. El método bioanalítico utilizado debe serdescrito en un POE.

A su vez, se debe contar con un POE para la validación de métodosbioanalíticos. Los parámetros para la validación de un métodobioanalítico deben evaluarse según las Disposiciones ANMAT Nº 2819/04(anexo XII), Nº 4844/05 y Nº 5040/06, o la que en su caso lascomplementen o reemplacen. Dichos parámetros incluyen: exactitud,precisión, selectividad, sensibilidad, linealidad, límite decuantificación, recuperación y estabilidad (ciclos decongelamiento/descongelamiento, corto plazo, condiciones de análisis,largo plazo, de la solución patrón).

El Centro debe contar con los registros completos de las técnicasvalidadas y la siguiente documentación respecto a cada validación:metodología analítica, protocolo, cromatogramas, resultados e informede validación.

En la validación, la matriz biológica utilizada debe serpreferentemente la misma matriz objeto de estudio. De no disponer de lamatriz de estudio se debe justificar el uso de otra matriz biológica.Se debe demostrar la estabilidad de fármaco estudiado en la matrizbiológica utilizada.

4.12.2- Aplicación del método bioanalítico

Para la aplicación del método analítico, los mismos parámetros ycondiciones estudiados durante la validación deben seguir siendocontrolados durante el análisis de rutina de las muestras de unestudio, incluyendo el mismo anticoagulante, técnica de extracción,condiciones analíticas y tiempos de estabilidad establecidos. Para elloel Centro debe contar con un POE para el análisis de muestras, queincluya el diseño de la serie analítica.

Se define como serie analítica o lote de muestras a la cantidad demuestras preparadas por el mismo profesional, para una tanda deanálisis ininterrumpido, pudiendo incluir uno o más voluntarios.Preferentemente todas las muestras de un mismo voluntario deben seranalizadas en una única serie analítica. Todas las muestras de la seriedeben ser procesadas y extraídas en conjunto.

Debe estar formada por:

• Una muestra cero (matriz procesada sin Analito y con Estándar Interno).

• Una muestra blanco (matriz procesada sin Analito ni Estándar Interno).

• Una curva de calibración idéntica a la utilizada en la validación,constituida por un conjunto de estándares de calibración en un mínimode 6 niveles de concentración. Debe cubrir todos los valores esperadosde las muestras e incluir el Límite de Cuantificación (LIQ).

• Muestras de control de calidad (QCB, QCM, QCA)

• Muestras desconocidas provenientes de Voluntarios.

4.12.3- Criterios de aceptación de la serie analítica

Los criterios de aceptación o rechazo de una serie analítica deben estar previamente establecidos en un POE.

En el Protocolo Analítico o en un POE se debe contemplar los criterios de re-análisis de muestras.

4.12.4 - Integración

La integración y reintegración de los cromatogramas deben serdescriptos en un POE. Cualquier desviación de este POE debe serdiscutida en el informe analítico. Los parámetros de integración de loscromatogramas y, en el caso de una re-integración, los datos de laintegración inicial y final deben ser documentados.

4.13- Manejo de Resultados

Si el Centro Bioanalítico es el responsable de la evaluaciónestadística de los resultados del estudio, según se haya establecido enel protocolo del mismo, debe contar la documentación y los registrossobre la metodología, pruebas y programas informáticos a utilizar en elanálisis.

4.14- Archivo de Documentación

Todos los documentos que se mencionan en esta normativa pueden estarsujetos a monitoreo y auditoría por parte del patrocinador y ainspección por parte de la ANMAT, y deben estar disponibles cuando éstalo requiera.

Los procedimientos operativos estandarizados relativos al sistema enuso deben estar disponibles y ser de fácil acceso para las personasautorizadas.

La documentación y registros, incluyendo los cromatogramas, de unestudio deben conservarse desde su inicio y por un período no menor a 5años a partir de la finalización del mismo. Asimismo, en caso de quealguno de los POEs utilizados durante el estudio haya sido reemplazado,debe retenerse una copia de la versión utilizada junto con ladocumentación del estudio.

La documentación puede mantenerse en papel o mediante sistemaselectrónicos de procesamiento de datos u otro medio confiable. Si semaneja mediante métodos electrónicos de procesamiento de datos, sólolas personas autorizadas deben poder ingresar o modificar los datos enla computadora, y debe haber un registro de los cambios y supresiones;el acceso debe restringirse mediante claves u otros medios y el ingresode información crítica debe verificarse en forma independiente. Losregistros almacenados electrónicamente deben protegerse mediante unacopia de seguridad o impresiones en papel u otros medios. Esparticularmente importante que, durante el período de conservación dela documentación, la información esté rápidamente disponible.

El Centro debe tomar las medidas necesarias para prevenir la pérdida o destrucción accidental de la documentación.

Si el sistema de archivo fuese contratado, el Centro debe archivar eloriginal o una copia autenticada ante Escribano Público Nacional de loscontratos celebrados.

5. GLOSARIO:

Analito: Compuesto químico específico contenido en la muestra sometida a análisis.

Area dedicada: Area que provee una separación completa y total de todoslos aspectos de una operación, incluyendo el movimiento del personal yequipamientos, con procedimientos bien establecidos, controles ymonitoreo. Esto incluye barreras físicas como también sistemas demanejo de aire separados, pero no necesariamente implica que debaencontrarse en un edificio distinto y separado.

Auditoría de Calidad: Examen sistemático e independiente de lasactividades y documentos para determinar si las actividades evaluadasfueron realizadas y los datos fueron registrados, analizados yreportados con exactitud de acuerdo al protocolo o procedimientocorrespondiente.

Biodisponibilidad: Es la cantidad y velocidad con las que el principioactivo contenido en una forma farmacéutica alcanza la circulaciónsistémica, determinadas mediante la curva concentración/tiempo o laexcreción urinaria.

Bioequivalencia: Dos especialidades medicinales son bioequivalentescuando siendo equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticassus biodisponibilidades después de la administración en la misma dosismolar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectossean esencialmente los mismos.

Buena Práctica de Laboratorio (BPL): estándar de organización y detareas de laboratorio bajo los cuales los estudios se planifican,realizan, registran, controlan y exponen. Su objetivo es asegurar lacalidad e integridad de todos los datos obtenidos durante un estudiodeterminado y también reforzar la seguridad.

Calibración: Conjunto de operaciones que establecen, bajo condicionesespecíficas, la relación entre los valores indicados por un instrumentoo sistema de medición o los valores representados por una medida de unmaterial, y los correspondientes valores conocidos de un estándar dereferencia, todos registrados y controlados. Los límites de aceptacióndel resultado de medición deben estar establecidos.

Calificación del instrumental analítico: El proceso de calificación deinstrumentos sigue el modelo de las 4Qs para la especificación, laverificación de la instalación y el seguimiento permanente defuncionamiento del instrumento.

Calificación del diseño (DQ): Define las especificaciones funcionales yoperativas del instrumento y el software asociado para el uso previsto.Esta información debe ser suministrada por los fabricantes de losinstrumentos. Debe ser realizado antes de la compra de un nuevoinstrumento.

Calificación de la Instalación (IQ): Establece que un instrumento serecibe como se especificó, está correctamente instalado y encondiciones de funcionamiento. Debe ser realizado tanto en lainstalación de nuevos sistemas como en los sistemas ya existentes.

Calificación Operacional (OQ): Establece que el instrumento funciona deacuerdo a sus especificaciones operacionales en el entorno seleccionado.

Calificación de Desempeño (PQ): Consiste en la realización deactividades para demostrar que todas las especificaciones delinstrumento son consistentes con la necesidad de su uso.

Cuaderno del analista: documento controlado e identificado en el quedeben registrarse todos y cada uno de los experimentos realizados conlas incidencias de todo tipo que se hayan producido.

Estándar interno: Compuesto de estructura similar a la del analito,agregado en concentraciones conocidas y constantes a los estándares decalibración y a todas las muestras, para facilitar la cuantificación dela sustancia analizada.

Garantía de calidad: Todas las actividades planeadas y sistemáticasimplementadas dentro del sistema de calidad que se puede demostrar queproveen confianza que un producto o servicio cumple los requerimientosde calidad.

Gestión de calidad: Es un conjunto de acciones planificadas ysistemáticas que son necesarias para proporcionar la confianza adecuadapara que un producto o servicio satisfaga los requisitos fijados sobrela calidad.

Límite inferior de cuantificación (LIQ): Mínima cantidad de analito enuna muestra que puede determinarse cuantitativamente con adecuadaprecisión y exactitud.

Límite superior de cuantificación (LSQ): Máxima cantidad de analito enuna muestra que puede determinarse cuantitativamente con adecuadaprecisión y exactitud.

Manual de Calidad: Es un documento o grupo de documentos queidentifican la política, organización, objetivos, actividadesfuncionales y específicas de la Gestión de la Calidad, diseñadas parallevar a cabo los logros de calidad.

Matriz biológica: Material de origen biológico que puede muestrearse yprocesarse de forma reproducible. Por ejemplo: sangre, suero, plasma,orina, heces, saliva, tejidos, etc.

Método Bioanalítico: conjunto de todos los procedimientos involucradosen la obtención, tratamiento, almacenamiento y análisis de muestrasbiológicas para la determinación cuantitativa de una sustancia en unamatriz biológica determinada.

Muestra: término general que incluye controles, muestra blanco, muestra cero y muestras desconocidas.

Muestra blanco: muestra procesada de matriz biológica, libre del analito en estudio y del estándar interno.

Muestra cero: muestra procesada de matriz biológica que contiene unaconcentración conocida de estándar interno, libre del analito enestudio.

Muestra de control de calidad (QC): muestra procesada de matrizbiológica con una concentración conocida de los analitos. Se utilizapara evaluar la precisión y exactitud del método, la estabilidad de losanalitos y para evaluar la integridad y validez de los resultados delas muestras desconocidas. No se utiliza para la determinación de lacurva de calibración.

Muestra de estudio, desconocida o problema: muestra biológica a seranalizada. No se refiere a muestras de control de calidad o a muestrasde estándar de calibración. Incluye las muestras provenientes de losvoluntarios.

Muestra de estándar de calibración: muestra procesada de matrizbiológica con una concentración conocida de los analitos. Se utilizaexclusivamente para la determinación de la curva de calibración.

Muestra procesada: extracto final de una muestra que fue sometido adiversas manipulaciones (por ejemplo: dilución, extracción,concentración) antes del análisis instrumental.

Procedimiento Operativo Estandarizado: Documento que describe lasecuencia de pasos necesarios para asegurar la correcta ejecución deactividades de tipo administrativo o técnico. En general, define “quése debe hacer”, “quién lo debe hacer”, “cuándo” y “en dónde” se deberealizar.

Organigrama: documento que especifica la responsabilidad y autoridaddel personal del Centro y la relación entre la gestión de calidad, lasoperaciones técnicas y los servicios de apoyo. Debe reflejar laestructura organizativa del área responsable de la etapa analítica delos estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia.

Revalidación: Repetición total o parcial de la validación de un métodoanalítico debido a modificaciones en el propio método, equipos,muestras a analizar, etc. con el objeto de garantizar que losresultados continúan siendo fiables.

Serie analítica o lote analítico: conjunto de muestras formado por almenos una curva de calibración idéntica a la utilizada en lavalidación, muestras blanco, muestra cero, muestras de control decalidad y muestras problema, procesadas conjuntamente.

Sistema de calidad: Actividades del laboratorio para producir productos y servicios de alta calidad y exactitud.

Validación: Acción documentada que demuestra que un método bioanalíticoconducirá con un alto grado de seguridad a la obtención de resultadosprecisos y exactos dentro de las especificaciones y atributos decalidad previamente establecidos.

Validación parcial: Cambio en el método bioanalítico validado que no requiere la necesidad de una revalidación completa.

Validación total: Establecimiento de los parámetros de validación de unmétodo bioanalítico, aplicable al análisis de las muestras.

e. 18/07/2013 N° 54308/13 v. 18/07/2013

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