Disposición 6766/2016

Texto Original

MINISTERIO DE SALUD

SECRETARÍA DE POLÍTICAS, REGULACIÓN E INSTITUTOS

ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA

Disposición 6766/2016

Bs. As., 29/06/2016

VISTO la Ley N° 16.463, sus Decretos Reglamentarios N° 9763/64 y .°150/92 (T.O. Decreto 177/93), la Resolución ex Secretaría de Políticas,Regulación y Relaciones Sanitarias N.° 46/03, las Disposiciones ANMATN° 5904/96, N° 3185/99 con sus complementarias y modificatorias, N°3311/01, N° 2807/02, N° 2819/04, N° 5040/06, N° 1746/07, N° 2446/07, N°556/09, N° 758/09, N° 5743/09, N° 6677/10, N° 3113/10, N° 1263/12, N°4132/12, N° 4326/12, N° 4788/12, N° 1918/13 y N° 2434/13, el Informe dela Organización Mundial de la Salud N° 992/2015 (Anexo 7), y elExpediente N° 1-47-1110-311-14-0 de la Administración Nacional deMedicamentos, Alimentos y Tecnología Médica; y

CONSIDERANDO:

Que los estudios de bioequivalencia en humanos han sido aceptados enlos últimos 25 años como un requisito sobre el cual se basan lasagencias regulatorias de medicamentos para establecer la equivalenciaterapéutica de los productos farmacéuticos multifuentes con respecto aun producto de referencia.

Que por Disposición ANMAT N° 3185/99 se aprobaron las recomendacionestécnicas para la realización de estudios de equivalencia contenidas enel documento denominado: “Cronograma para exigencia de estudios deequivalencia entre medicamentos de riesgo sanitario significativo”, ymediante disposiciones posteriores, esta Administración Nacional ha idoincorporando ingredientes farmacéuticos activos a la obligatoriedad dedemostración de bioequivalencia.

Que la Organización Mundial de la Salud (OMS) en su Serie de InformesTécnicos N° 937 —Anexo 8— ha considerado al Sistema de ClasificaciónBiofarmacéutica (SCB) como una herramienta válida de clasificación deaquellos principios activos que solo requieren demostraciones deequivalencia in vitro exceptuándolos de estudios in vivo.

Que el SCB se basa en la solubilidad acuosa y la permeabilidadintestinal del principio activo; cuando estas dos propiedades secombinan con la disolución del medicamento se obtienen los tresfactores que determinan la velocidad y la cantidad de principio activoabsorbido desde una forma farmacéutica oral de liberación inmediata,permitiendo establecer la inferencia de la Bioequivalencia.

Que de acuerdo a los principios del SCB surgen dos conceptos aplicablesa los productos farmacéuticos multifuentes: el de estudios deequivalencia in vitro y el de bioexenciones.

Que la introducción del SCB ha provocado un gran impacto en la prácticaregulatoria al establecer las pautas para la demostración de labioequivalencia entre medicamentos mediante ensayos de disoluciónin-vitro para las formas farmacéuticas sólidas orales de liberacióninmediata, limitando así los requerimientos de estudios in vivo.

Que las agencias de medicamentos de los Estados Unidos (Food and DrugAdministration, FDA) y de la Comunidad Económica Europea (EuropeanMedicines Agency, EMA) han adoptado los criterios del SCB y ambascoinciden en que la bioexención es justificada cuando las drogas tienenalta solubilidad y alta permeabilidad (Clase I), son de amplio margenterapéutico y el producto cumple con determinados criterios dedisolución.

Que la OMS en el documento antes mencionado considera exceptuables dela demostración de equivalencia in vivo a las drogas de Clase I ytambién extiende la bioexención a los productos medicinales quecontengan drogas de Clase III (baja permeabilidad / alta solubilidad),criterio recientemente adoptado por la EMA.

Que la demostración de la bioequivalencia mediante ensayos dedisolución, permite reducir en forma considerable los tiempos y costosde la realización de estudios in vivo, reemplazar en algunos casos losestudios en humanos y agilizar la ejecución de las políticas sanitariasvigentes con la finalidad de poner al alcance de la población un númerocada vez mayor de productos medicinales con equivalencia establecida.

Que es de interés nacional promover la adopción de lineamientostécnicos para mantener el nivel de fiscalización dentro de losparámetros internacionales.

Que en la Disposición ANMAT N° 758/09 se establecieron los requisitosnecesarios para reemplazar los estudios de bioequivalencia in vivo porestudios de disolución basados en el Sistema de ClasificaciónBiofarmacéutico del IFA.

Que es necesario establecer requisitos para la solicitud deBioexención, en los casos de: solicitudes de exención de los estudiosde biodisponibilidad (BD) y/o bioequivalencia (BE) in vivo para formasfarmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata (FFSO-LI) en baseal Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB) y para formulacionessólidas orales proporcionalmente similares a otro producto cuyaequivalencia haya sido demostrada mediante un estudio in vivo o invitro, y para cambios posteriores en formulaciones que hayan demostradoBE.

Que a tales fines es necesario adoptar una Guía que aporte las recomendaciones para su implementación.

Que la aplicación de las normas aludidas tiene como finalidad última laprotección de la salud de la población mediante la adopción de unmodelo fiscalizador de gestión que destina sus esfuerzos a laverificación continua de la eficacia, seguridad y calidad de losproductos que aquélla consume.

Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección General deAsuntos Jurídicos han tomado la intervención de su competencia.

Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto N°1490 de fecha 20 de agosto de 1992 y el Decreto N° 101 del 16 dediciembre de 2015.

Por ello,

EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA

DISPONE:

ARTÍCULO 1° — Las solicitudes de Bioexenciones de IngredientesFarmacéuticos Activos con Requerimiento de Bioequivalencia deberánefectuarse de acuerdo a la “Guía para la solicitud de Bioexenciones deIngredientes Farmacéuticos Activos con Requerimiento deBioequivalencia” que como Anexo forma parte integrante de la presentedisposición.

ARTÍCULO 2° — La presente disposición entrará en vigencia a partir del día siguiente a su publicación en el Boletín Oficial.

ARTÍCULO 3° — Regístrese. Dése a la Dirección Nacional del RegistroOficial para su publicación. Notifíquese a las Cámaras deEspecialidades Medicinales (CILFA, CAEME, COOPERALA, CAPGEN, CAPEMVEL,SAFYBI), Confederación Médica de la República Argentina (COMRA) y laConfederación Farmacéutica Argentina (COFA). Cumplido, archívese. — Dr.CARLOS CHIALE, Administrador Nacional, A.N.M.A.T.

ANEXO

Guía para la solicitud de Bioexenciones de Ingredientes Farmacéuticos Activos con Requerimiento de Bioequivalencia

1. INTRODUCCIÓN

Esta guía aporta recomendaciones para las solicitudes de exención delos estudios de biodisponibilidad (BD) y/o bioequivalencia (BE) in vivopara formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata(FFSO-LI) en base al Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB)*;para formulaciones sólidas orales proporcionalmente similares a otroproducto cuya equivalencia haya sido demostrada mediante un estudio invivo o in vitro; y para cambios posteriores en formulaciones que hayandemostrado BE.

La presente guía describe:

a) brevemente los fundamentos del SCB.

b) cuándo y cómo se pueden solicitar bioexenciones para FFSO-LI.

c) los métodos recomendados para determinar la solubilidad y lapermeabilidad de los ingredientes farmacéuticos activos (IFAS enadelante), y la cinética de liberación-disolución in vitro de losproductos farmacéuticos de liberación inmediata.

d) la forma de tramitar una solicitud de bioexención y los antecedentesque deben presentarse a la Administración Nacional de MedicamentosAlimentos y Tecnología Médica (ANMAT).

* El SCB considera Productos de Liberación inmediata a aquellos que presentan Patrones de rápida y muy rápida disolución.

2. EL SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICO

2.1 Descripción y Fundamento Científico:

El SCB es un marco científico para clasificar los ingredientesfarmacéuticos activos (IFAS) en base a su solubilidad acuosa y supermeabilidad intestinal. (1-6)

Cuando se combina con la disolución y el análisis crítico de losexcipientes del producto farmacéutico oral de liberación inmediata, elSCB toma en cuenta los factores principales que gobiernan la velocidady extensión de la absorción del IFA desde el producto farmacéutico: lacomposición de excipientes, la disolución, solubilidad y lapermeabilidad intestinal. (7-8)

Según el SCB, los IFAS se clasifican de acuerdo a la siguiente tabla.

Tabla 1: Clasificación de los IFAS en base al Sistema de Clasificación Biofarmancéutico.

ClaseSolubilidadPermeabilidad

IAlta Alta

II Baja Alta

III Alta Baja

IV Baja Baja

2.1.1 Solubilidad

Un IFA se considera altamente soluble cuando la dosis más elevada delproducto farmacéutico para la vía oral es soluble en un volumen de 250ml o menos (dosis / solubilidad = 250 ml) en un medio acuoso y en unintervalo de pH comprendido entre 1,2 y 6,8 a 37 ± 1°C. Por ejemplo, siun IFA se encuentra en forma de comprimidos de 500 mg, 850 mg y 1000mg, ese IFA se considera altamente soluble cuando la dosis más elevada(1000 mg) se disuelve en las condiciones anteriormente citadas. (9-10)

2.1.2 Permeabilidad

Se considera que un IFA es altamente permeable cuando se establece quela fracción absorbida de la dosis administrada en seres humanos es del85% o más, basándose en una determinación de balance de masa o en lacomparación con una dosis de referencia intravenosa. (11)

2.1.3 Cinética de disolución de las FFSO-LI

A los fines de una solicitud de bioexención, se considera que unproducto farmacéutico es de muy rápida disolución cuando 85% o más dela cantidad declarada se disuelve dentro de los 15 minutos en un mediode disolución de pH 1,2; 4,5 y 6,8 a 37°C usando el aparato II —paleta—de la Farmacopea Argentina, 7° Ed. Vol 1 (Aparato II.FA.7ma) a 75 rpm oalternativamente el aparato I —canastillo— de la Farmacopea Argentina,7° Ed. Vol 1 (Aparato I.FA.7ma) a 100 rpm.

Se considera que un producto farmacéutico es de rápida disolucióncuando más del 85% de la cantidad declarada se disuelve dentro de los30 minutos en las mismas condiciones mencionadas anteriormente.

Podrá solicitarse la bioexención para productos farmacéuticosconteniendo IFAS de Clase I si los dos productos a comparar, referenciay multifuente, pueden ser categorizados como de disolución muy rápidao, cuando siendo de disolución rápida sus perfiles de disoluciónresultan esencialmente similares.

Para productos farmacéuticos conteniendo IFAS de Clase III, en cambio,la bioexención sólo podrá ser solicitada si los dos productos acomparar, referencia y multifuente, pueden ser categorizados como dedisolución muy rápida.

2.2 Antecedentes internacionales de las Bioexenciones:

Agencias Regulatorias

La tabla 2 muestra las diferencias, actualmente existentes, entre lasclases bioexceptuables para las distintas agencias regulatorias yorganizaciones de salud.

Tabla 2: Clases de IFAS bioexceptuables, según diferentes agencias regulatorias y organizaciones de salud.

Clase I Clase II Clase III Clase IV

EMA Si -Si-

FDA Si---

OMS Si -Si-

ANMAT Si -Si-

(EMA: Agencia Europea de Medicamentos; FDA: Agencia deMedicamentos de Estados Unidos de América; OMS: Organización Mundial dela Salud)

2.3 Ámbito de aplicación de las Bioexenciones en Argentina:

El método del SCB descrito en esta guía puede emplearse solamente parajustificar las bioexenciones de los productos farmacéuticos fabricadosconforme a las Buenas Prácticas de Fabricación y Control deMedicamentos.

La aplicación de estas exenciones se ha considerado para:

a) Formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata que contienen IFAS pertenecientes a la clase I y/o III.

b) Formulaciones proporcionalmente similares a otro producto cuyaequivalencia haya sido demostrada mediante un estudio in vivo o invitro.

c) Cambios posteriores a la aprobación del registro de un producto farmacéutico que ha demostrado BE.

3. APLICACIÓN DE BIOEXENCIONES

3.1 Bioexenciones basadas en el SCB

3.1.1 Metodología para clasificar los IFAS en base a su solubilidad,permeabilidad y determinación de las características cinéticas dedisolución de los productos multifuente.

3.1.1.1 Clasificación en base a la solubilidad de los IFAS

Uno de los objetivos del SCB es determinar la solubilidad en equilibriode un IFA bajo condiciones fisiológicas de pH, para lo cual se deberádeterminar la solubilidad en función del pH del IFA en estudio, en unmedio acuoso a 37±1°C en tres pH comprendidos entre 1,2-6,8 durante 24horas. Además, se deberá evaluar un número suficiente de condiciones depH para definir con precisión el perfil de solubilidad versus pH.

Para la determinación de la solubilidad, resulta convenienteseleccionar las condiciones de pH considerando las características deionización del IFA en estudio. Por ejemplo, cuando su pKa se encuentraentre 3-5, determinar la solubilidad a pH = pKa; pH = pKa+1; pH =pKa-1, y a pH = 1,2 y 6,8. Se recomienda un mínimo de tres medicionesde solubilidad en cada condición de pH debiendo ser el CV% menor que 5%(CV% = [desvío estándar / media aritmética]*100). Según la variabilidaddel estudio, es posible que sea necesario un mayor número dedeterminaciones para proveer un cálculo de solubilidad confiable. Si elnúmero de muestras es mayor que 3, todas las réplicas deben serconsideradas en el cálculo del desvío estándar.

Para ser utilizadas en los estudios de solubilidad, se consideranapropiadas las soluciones reguladoras estándares descritas en laFarmacopea Argentina Ed. 7° o en el capítulo Reactivos, Indicadores ySoluciones de la Farmacopea de Estados Unidos.(12-13) Si estassoluciones no resultaran apropiadas por razones físicas o químicas, setendrán que utilizar otras soluciones reguladoras justificando su uso.Se deberá verificar el pH de la solución antes y después de agregar elIFA a la solución reguladora.

Utilizar el método tradicional de agitación en matraz u otros métodoscon justificación que avale la capacidad de los mismos de medir lasolubilidad en equilibrio del IFA en estudio.

Se deberá determinar la concentración del IFA en las solucionesreguladoras seleccionadas, en las condiciones de pH señaladas,empleando un ensayo validado que indique la estabilidad y que puedadiferenciar el IFA de sus productos de degradación si los hubiere (p.ej., cuantificación por HPLC). (14) Si se observa la degradación delIFA en función de la composición de la solución reguladora y/o del pH,se deberá comunicar el hecho junto con los demás datos de estabilidadrecomendados en esta guía. La estabilidad del IFA se evaluará en todaslas condiciones experimentales considerando la duración total delestudio (comparación con el valor nominal, en un mínimo de tresrepeticiones).

Complementariamente, se deberá establecer la clasificación desolubilidad, calculando el volumen de un medio acuoso suficiente paradisolver la mayor concentración posológica de la forma farmacéutica enla gama de pH de 1,2-6,8. De esta forma, se clasificará un IFA comoaltamente soluble cuando la mayor dosis sea soluble en un volumen = 250mL de medio acuoso en toda la gama de pH comprendida entre 1,2-6,8.(15-16)

3.1.1.2 Clasificación en base a la permeabilidad de los IFAS

Se puede establecer o referenciar la clasificación de la permeabilidadde un IFA en sujetos humanos empleando los métodos de balance de masa,de BD absoluta o de perfusión intestinal.

Los métodos recomendados que no involucran a sujetos humanos, incluyenla perfusión intestinal in vivo o in situ en un modelo animal apropiado(p. ej., ratas) y/o métodos de permeabilidad in vitro, empleandotejidos intestinales extirpados o monocapas de células epitelialesapropiadas (p. ej., monocapas de células Caco- 2).

Podrá ser suficiente un solo método cuando la BD absoluta es del 85% omás, o cuando se recupera en la orina el 85% o más, del IFAadministrado.

Si un sólo método no demuestra en forma concluyente la clasificación de permeabilidad, se deben emplear dos métodos diferentes.

La estructura química y/o ciertos atributos fisicoquímicos de un IFA(p. ej., el coeficiente de partición en sistemas apropiados) puedenproveer información preliminar útil acerca de sus características depermeabilidad (método in sílico). (3) En ciertos casos, loslaboratorios pueden considerar el uso de tal información comoantecedente adicional de una clasificación determinada por estudios másrobustos como los realizados en humanos.

3.1.1.2.1 Estudios farmacocinéticos en el hombre

• Estudios de balance de masa

Para documentar la medida de absorción de un IFA, es posible usarestudios farmacocinéticos de balance de masa que utilizan isótoposestables o un IFA marcado radioactivamente. Sin embargo, debido a queeste método puede proveer cálculos altamente variables de la absorciónpara muchos IFAS, no representa un método de elección, recomendándoseemplear otros métodos.

• Estudios de biodisponibilidad absoluta

Se puede utilizar la determinación de la BD oral usando laadministración intravenosa como referencia. Según la variabilidad delos estudios, se deberá incluir un número suficiente de sujetos paraproveer un cálculo confiable de la tasa de absorción. Cuando se muestraque la BD absoluta de un IFA es del 85% o más, no hacen falta datosadicionales para documentar la estabilidad del IFA en el fluidogastrointestinal.

3.1.1.2.2 Métodos de permeabilidad intestinal

Se pueden utilizar los siguientes métodos para determinar la permeabilidad de un IFA en el sistema gastrointestinal:

(1) estudios de perfusión intestinal in vivo en seres humanos;

(2) estudios de perfusión intestinal in vivo o in situ en modelos animales apropiados;

(3) estudios de permeabilidad in vitro en tejidos intestinales extirpados humanos o animales;

(4) estudios de permeabilidad in vitro en monocapas de células epiteliales.

Para IFAS transportados pasivamente resultan adecuados los modelosanimales in vivo o in situ, y los métodos in vitro como los que usanmonocapas de células epiteliales animales o células humanas cultivadas.

La baja permeabilidad de algunos IFAS observada en el hombre podría serresultado de la expulsión de los IFAS por transportadores de membranascomo la glicoproteína de eflujo-P (P-gp). Cuando dichos transportadoresestán ausentes en los modelos, o su grado de expresión es bajo encomparación con el del hombre, puede haber una mayor probabilidad deerror en la clasificación de permeabilidad para un IFA sustrato de lostransportadores, en comparación con un IFA transportado en formapasiva. Por lo tanto, deberá caracterizarse la expresión detransportadores conocidos en los modelos seleccionados. Se puededemostrar la expresión funcional de los sistemas de transporte (p. ej.,P-gp), empleando IFAS modelos seleccionados o sustancias químicassustrato de éstos en concentraciones que no saturen el sistema detransporte (p. ej., ciclosporina A, vinblastina, rodamina 123),mediante técnicas como estudios de transporte bidireccional, quemuestran una mayor velocidad de transporte en el sentidobasolateral-apical en comparación con el sentido apical-basolateral.

Esta guía recomienda limitar el uso de métodos de prueba depermeabilidad no humanos para los IFAS transportados por mecanismospasivos. Para aplicar el SCB, se puede suponer un transporte pasivoaparente, cuando se satisface una de las siguientes condiciones:

• En el hombre se demuestra una relación lineal (farmacocinética) entrela dosis (p. ej., en una variedad posológica clínica relevante) ymediciones de área bajo la curva (área debajo de la curva deconcentración versus tiempo).

• En un modelo animal se demuestra la falta de dependencia de lapermeabilidad respecto de la concentración inicial del IFA (p. ej.,0,01; 0,1 y 1 vez la mayor concentración posológica disuelta en 250mL), medida en el fluido de perfusión in vivo o in situ.

• En un método de cultivo de células in vitro apropiado, cuya expresiónde proteínas transportadoras es conocido (p. ej., P-gp), se demuestrala falta de dependencia de la permeabilidad medida in vitro, respectode la concentración inicial del IFA (p. ej., 0,01; 0,1 y 1 vez la mayorconcentración posológica disuelta en 250 mL) en el fluido donante yrespecto del sentido de transporte (p. ej., no existe una diferenciaestadísticamente significativa entre la velocidad de transporte cuandose mide en el sentido apical-basolateral y cuando se mide en el sentidobasolateral-apical, para las concentraciones del IFA estudiadas).

Para demostrar la aptitud de un método de permeabilidad determinadoprevisto para la aplicación del SCB, se deberá establecer una relacióncategoría-orden entre los valores de permeabilidad y los datos deabsorción del IFA en sujetos humanos, empleando un número suficiente deIFAS-modelo. Se recomiendan 3 IFAS-modelo para los estudios deperfusión intestinal in vivo en el hombre y 15 IFAS modelo, para losestudios de perfusión intestinal in vivo o in situ en animales y paramétodos de cultivo de células in vitro. Según la variabilidad delestudio, se deberá usar un número estadísticamente apropiado desujetos, animales, muestras de tejidos extirpados o monocapas decélulas, para proporcionar un cálculo confiable de la permeabilidad delIFA. La relación categoría-orden debe permitir la diferenciación entrelos IFA con atributos de permeabilidad intestinal Baja, Moderada yAlta. (7) La adecuabilidad del método para la determinación de lapermeabilidad, podrá demostrarse mediante la utilización de IFAS modeloseleccionados a partir de su tasa de absorción baja (< 50%),moderada (50 - 85%) y alta (= 85%). En cada caso deberá existir unnúmero equitativo de IFAS entre las tres categorías. Los patrocinadorespodrán seleccionar compuestos de la lista de IFAS y/o sustanciasquímicas para los cuales exista información disponible respecto delmecanismo de absorción, así como también datos confiables de lacantidad de la absorción del IFA en el hombre.

Después de demostrar la aptitud de un método y mantener el mismoprotocolo de estudio, no es necesario ensayar nuevamente todos los IFASmodelo seleccionados para los estudios posteriores que tengan comopropósito clasificar un IFA. En lugar de ello, se deberá emplear un IFAmodelo de baja permeabilidad y un IFA modelo de alta permeabilidad comopatrones internos (incluidos en el fluido de perfusión o en el fluidodonante, junto con el IFA que se está estudiando). Estos dos patronesinternos se suman al marcador de volumen de fluido o de un compuesto depermeabilidad cero como p. ej., PEG 4000, el cuál se incluye en ciertostipos de técnicas de perfusión (p. ej., técnicas de lazo cerrado). Laselección de patrones internos deberá basarse en la compatibilidad conel IFA en estudio (esto significa que no deberán presentar ningunainteracción física, química o de permeabilidad significativa). Cuandono sea factible cumplir este protocolo, se deberá determinar lapermeabilidad de los patrones internos del mismo modo como se realizala evaluación de permeabilidad del IFA en estudio, en un ensayoparalelo, sobre los mismos sujetos, animales, tejidos o monocapascelulares. Los valores de permeabilidad de los dos patrones internos nodeberán diferir significativamente en las distintas pruebas, incluyendolas que se realizan para demostrar la aptitud del método. Al final deuna prueba in situ o in vitro, se recomienda determinar la cantidad deIFA en la membrana.

Para un método de prueba determinado, en condiciones experimentalesfijas, es posible que el empleo de un patrón interno de altapermeabilidad o cercano al límite del tipo de permeabilidad baja/alta(p. ej., metoprolol), facilite la clasificación del IFA en estudio. Porejemplo, se podrá determinar que el IFA en estudio es altamentepermeable cuando su valor de permeabilidad sea igual o mayor que elmetoprolol (IFA punto de corte).

3.1.1.2.3 Inestabilidad en el sistema gastrointestinal

Algunos métodos empleados para determinar la cantidad absorbida de unIFA no tienen en cuenta el alcance de su degradación intestinal, antesde ingresar a la membrana del intestino. Como ejemplo podemos citar:estudios en humanos (balance de masa) que se basan en determinar laradioactividad total del IFA administrado, una vez que llega a laorina; estudios de permeabilidad que se basan en la pérdida o ladepuración (clearence) del IFA desde los fluidos introducidos porperfusión en el sistema gastrointestinal humano y/o animal ya sea invivo o in situ.

Además de los procesos de degradación, la pérdida del IFA desde elsistema gastrointestinal puede producirse por la retención del mismo enla membrana intestinal.

Por lo expuesto, para establecer con certeza la permeabilidad de unIFA, es necesario tener en cuenta los hechos arriba mencionados.

Se deberá documentar la estabilidad del IFA en el sistemagastrointestinal usando fluidos gastrointestinales de modelos animalesapropiados y/o fluidos simulados como los Fluidos Gástrico e IntestinalUSP a menos que sea posible disponer de fluidos gástricos eintestinales obtenidos de sujetos humanos.

Se deberán incubar los productos farmacéuticos en estos fluidos a 37°Cdurante un período que sea representativo del contacto del IFA in vivocon estos fluidos; por ejemplo, 1 hora en fluido gástrico y 3 horas enfluido intestinal. Luego se deberán determinar las concentraciones delIFA usando un método analítico validado que indique la estabilidad. Unadegradación significativa (> 5%) del IFA en este estudio podríasugerir una posible inestabilidad.

3.1.2 Metodología para determinar las características cinéticas de disolución de los productos multifuente en estudio.

Para la bioexención de un estudio de BE basado en el SCB, tanto elproducto multifuente como el producto comparador de referencia, debenexhibir características de disolución in vitro muy rápidas o rápidas,dependiendo de la clase SCB a la que pertenezca el IFA. Adicionalmente,podrá ser requerido que ambos productos presenten similares perfiles dedisolución.

3.1.2.1 Demostración de Muy Rápida Cinética de Disolución.

Se debe demostrar que el producto multifuente y el producto comparadorde referencia liberan una cantidad = 85% del IFA respecto del valordeclarado a los 15 minutos, empleando el Aparato II.FA.7ma a 75 rpm oel Aparato I.FA.7ma a 100 rpm, en un volumen de 900 mL o menos, en cadauno de los siguientes medios:

(1) Solución reguladora de pH 1,2;

(2) Solución reguladora de Acetato a pH 4,5 y

(3) Solución reguladora de Fosfato a pH 6,8.

También son aceptables soluciones reguladoras alternativas con el mismopH y capacidad buffer, siempre y cuando se demuestre que éstos noafectan algunas de las propiedades fisicoquímicas del medio (p. ej.,fuerza iónica) que puedan alterar la cinética de disolución del IFAdesde el producto.

3.1.2.2 Demostración de Rápida Cinética de Disolución

Se debe demostrar que el producto multifuente y el producto comparadorde referencia liberan una cantidad = 85% del IFA respecto del valordeclarado a los 30 minutos, empleando el Aparato II.FA.7ma a 75 rpm oel Aparato I.FA.7ma a 100 rpm, en un volumen de 900 mL o menos, en cadauno de los tres medios mencionados en el punto 3.1.2.1.

3.1.3 Productos a utilizar en el estudio

En un estudio de equivalencia basado en el SCB la diferencia en elcontenido del IFA entre producto multifuente y el producto comparadorde referencia no debe ser mayor a +/- 5 (Farmacopea Argentina 7maedición, capítulo <740>)

3.1.3.1 Producto de referencia

El producto de referencia seleccionado deberá ajustarse a losrequisitos estipulados en la Disposición ANMAT N° 1918/13 o la/s que enel futuro la complemente o modifique. El lote presentado deberá tener,al momento del estudio, por lo menos 6 meses hasta la fecha devencimiento.

3.1.3.2 Producto multifuente

El laboratorio titular deberá presentar tres lotes independientementeelaborados. Los mismos deben ser iguales a aquellos a comercializarse,en cuanto a fórmula cuali-cuantitativa, calidad de las materias primas,envase primario, método de elaboración, sitio de elaboración, equiposempleados en la elaboración, y método analítico. El tamaño de los lotesy la validación de los procesos productivos deben ajustarse a loestablecido en la Disposición ANMAT N° 1263/12 (o la/s que en el futurola complemente o modifique), y estar elaborados bajo las BuenasPrácticas de Fabricación y Control vigentes.

3.2 Bioexenciones basadas en formulaciones proporcionalmente similares

3.2.1 Definición de Formulaciones Proporcionalmente Similares

A los fines de solicitar la bioexención, las formulacionesproporcionalmente similares deben ser manufacturadas en el mismo sitiode elaboración y con los mismos procesos que el producto que hayademostrado bioequivalencia/equivalencia in vitro basado en el SCB.

Para las solicitudes de bioexenciones por proporcionalidad, lacomposición de la/las dosis, deberán ser proporcionalmente similares alproducto que haya demostrado BE.

Dos formulaciones proporcionalmente similares pueden ser definidas de dos formas complementarias:

a) Todos los ingredientes de la formulación están exactamente en lasmismas proporciones en las diferentes dosis (p. ej., un comprimido de50 mg de potencia y que posee una cantidad de ingredientes inactivosque es exactamente la mitad de los ingredientes inactivos que posee uncomprimido de 100 mg, y el doble de los de un comprimido de 25 mg).

b) En casos donde la cantidad del IFA en el producto es relativamentebaja (hasta 10 mg por unidad o no más del 5% del peso total de esaforma farmacéutica). El peso total de la forma farmacéutica se mantieneprácticamente igual para todas las dosis (dentro de ± 10% del pesototal), empleando los mismos ingredientes inactivos.

En el caso b) una bioexención por proporcionalidad podrá ser considerada cuando:

- Las cantidades de los diferentes excipientes son los mismos para lasdistintas dosis consideradas y sólo la cantidad del IFA ha cambiado.

- La cantidad de relleno se ha modificado, como consecuencia del cambioen la cantidad de IFA y las cantidades de los otros excipientes son lasmismas para las distintas dosis consideradas.

3.2.2 Bioexención por proporcionalidad según la forma farmacéutica

3.2.2.1 Comprimidos o cápsulas de liberación inmediata

La bioexención de las diferentes dosis de un producto multifuente puede ser considerada cuando:

(I) Las composiciones de las distintas dosis son cuantitativas proporcionales.

(II) Se ha establecido la bioequivalencia/equivalencia in vitro segúncorresponda para una de las dosis, contra el producto de referencia.Generalmente la dosis estudiada es la mayor, a menos que, por una razónde seguridad se haya establecido la bioequivalencia con una dosis menoro que el IFA sea altamente soluble y posea farmacocinética lineal.

(III) Los perfiles de disolución de la dosis de referencia y la dosis aaprobar, son similares en los tres medios especificados anteriormente yen el medio de control de calidad. En caso de liberarse más de 85% alos 15 minutos, no es necesaria la comparación de perfiles mediante elfactor de similaridad (f2).

Si al comparar las distintas dosis se ve afectada la condición sink, sedeberá utilizar como producto comparador al producto de referenciautilizado en los estudios de bioequivalencia de igual dosis que elproducto multifuente.

Cuando el producto multifuente ha demostrado equivalencia con elproducto de referencia basándose en el SCB, la/s nueva/s dosisproporcionales deberán demostrar equivalencia con el productocomparador de referencia de igual dosis.

3.2.2.2 Comprimidos o cápsulas de liberación retardada

Para comprimidos de liberación retardada, cuando el producto está enigual forma farmacéutica, las distintas dosis poseen el mismo mecanismode liberación, los mismos ingredientes y su composición cuantitativa esproporcionalmente similar, una dosis menor a la dosis conbioequivalencia in vivo aprobada puede ser exceptuada de presentar unestudio de bioequivalencia si tiene un perfil de disolución similar (f2=50)en las condiciones usuales para formas farmacéuticas de liberaciónretardada (2 horas en medio ácido, seguido de disolución en soluciónreguladora de pH 6.8).

Al evaluar la proporcionalidad en la composición, se recomiendaconsiderar la proporcionalidad del recubrimiento gastroresistente conrespecto a la superficie del comprimido (no del peso del núcleo) paratener el mismo grado de gastrorresistencia (mg/cm2).

En el caso de cápsulas, cuando la diferencia de las dosis es laconsecuencia de una disminución en la cantidad de gránulosgastroresistentes que contienen el IFA, la similaridad (f2=50)entre el perfil de disolución de la nueva dosis (menor) y la dosis conbioequivalencia aprobada, en las condiciones usuales de disolución paraformas farmacéuticas de liberación retardada, será suficiente parasustentar una bioexención.

3.2.2.3 Cápsulas de liberación prolongada

Para cápsulas de liberación prolongada, cuando la diferencia de dosises la consecuencia únicamente de una disminución en la cantidad degránulos que contienen el IFA, la similaridad (f2=50) entreel perfil de disolución de la nueva dosis (menor) y la dosis conbioequivalencia aprobada, realizada en las condiciones de disoluciónaprobadas para el producto terminado, será suficiente para sustentaruna bioexención.

3.2.2.4 Comprimidos de liberación prolongada

Cuando la dosis menor tiene los mismos ingredientes, su composicióncuantitativa es proporcionalmente similar, y tiene el mismo mecanismode liberación, podrá justificarse una bioexención si demuestrasimilaridad con la dosis con bioequivalencia aprobada, en los perfilesde disolución (f2=50) de por lo menos tres medios dedisolución diferentes, de pH entre 1.2 y 7.5 y el medio Cuando la dosismenor tiene los mismos ingredientes, su composición de control decalidad.

3.2.2.5 Farmacocinética lineal

En todos los casos, el solicitante de la Bioexención deberá demostrar oreferenciar, además de la proporcionalidad entre las formulaciones, queel IFA posee farmacocinética lineal en el rango de concentracionesterapéuticas. En el contexto de esta guía, se considera farmacocinéticalineal cuando un incremento de la dosis resulta en un incrementoproporcional del área bajo la curva (AUC). En caso de IFAS confarmacocinética no lineal la sensibilidad del método de disoluciónpuede no ser suficiente para detectar diferencias entre las distintasdosis.

3.2.3 Productos a utilizar en el estudio

Dependiendo del rango terapéutico del IFA, se deberá usar al menos unlote para IFAs de amplio rango terapéutico y al menos dos lotes paraIFAS de estrecho margen terapéutico.

3.2.3.1 Producto de referencia

Es el producto cuya titularidad pertenece al mismo laboratorio;generalmente el de dosis más alta que el que se presenta para aprobar,y para el cual la ANMAT ha aceptado la demostración de bioequivalenciacon el producto de referencia establecido. En caso que la equivalencia(generalmente el de dosis más alta) haya sido demostrada medianteensayos in vitro se empleará el producto de referencia, de igual dosisque el producto multifuente, que se ajuste a los requisitos estipuladosen la Disposición ANMAT N° 1918/13 o la/s que en el futuro lacomplemente o modifique.

Deberá tener al momento del estudio, por lo menos 6 meses hasta lafecha de vencimiento. Es recomendable la presentación de resultados devaloración y cinética de disolución de más de un único lote delproducto de referencia.

3.2.3.2 Producto multifuente

En la solicitud de bioexención, el laboratorio titular deberá presentarlote/s elaborado/s bajo las Buenas Prácticas de Fabricación y Control(Disposición ANMAT N° 2819/2004 o la/s que en un futuro la complementeo modifique).

El tamaño de los lotes y la validación de los procesos productivosdeben ajustarse a lo establecido en la Disposición ANMAT N° 1263/12 (ola/s que en un futuro la complemente o modifique).

3.3 Bioexenciones para cambios posteriores a demostración de bioequivalencia

Ciertos cambios menores en la elaboración, de formas farmacéuticassólidas orales de liberación inmediata, pueden ser autorizados sinriesgo de bioinequivalencia con el biolote, según se establece en laDisposición ANMAT N° 556/09.

3.3.1 Productos a analizar en el estudio

3.3.1.1 Producto de referencia

El lote del producto de referencia presentado deberá tener, al momentodel estudio, por lo menos 6 meses hasta la fecha de vencimiento. Esrecomendable la presentación de resultados de valoración y cinética dedisolución de más de un único lote del producto de referencia. (17)

3.3.1.2 Producto multifuente en estudio

El producto elaborado en las condiciones y/o composición propuestas. El número de lotes dependerá del nivel de cambio aprobado.

4. CONSIDERACIONES ADICIONALES PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIÓN

Cuando se solicita una bioexención basándose en el SCB para losestudios de BD/BE in vivo de FFSO-LI, los solicitantes deberán tener enconsideración las siguientes situaciones particulares que puedenafectar su solicitud o la documentación que deberán adjuntar a ésta:

4.1 Excipientes

Algunos excipientes pueden afectar la velocidad y la cantidad de IFAabsorbido. Para respaldar una solicitud de bioexención la cantidad deexcipientes en el producto farmacéutico de liberación inmediata deberácorresponder a la función prevista (p. ej., lubricantes).

Se deberá establecer la adecuabilidad de los excipientes aportandodocumentación correspondiente a cualquiera de las siguientesalternativas:

1- El/los excipiente/s están presentes en cantidades similares en el Producto Comparador de Referencia.

2- El /los excipientes están presentes en cantidades similares enproductos que contienen el mismo principio activo y poseen autorizaciónde comercialización en países miembros de ICH.

3- El /los excipientes están presentes en el producto en cantidadesnormalmente empleadas para esa forma farmacéutica. Consultar en elsitio: www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm de la FDA parabúsqueda de ingredientes inactivos utilizados en productos aprobados.

Cuando se incluyen excipientes nuevos o cantidades atípicamente grandesde excipientes de uso común en una forma farmacéutica sólida deliberación inmediata (p. ej., agentes tensoactivos), la ANMAT podrápedir información adicional que documente la ausencia de un posibleimpacto sobre la BD del IFA. En determinadas ocasiones, tal informaciónpuede proporcionarse con un estudio de BD relativa usando una soluciónacuosa simple como producto de referencia.

Ciertos excipientes en cantidades inusuales, como surfactantes (p. ej.,polisorbato 80) y edulcorantes (p. ej., manitol o sorbitol), podríanser cuestionables al provocar un posible impacto sobre la BD de IFA.Para las formulaciones que contengan algún/os de estos excipiente/sdeben ser cualitativamente los mismos y cuantitativamente similares aaquellos del producto de referencia. (18)

Para formulaciones que solicitan bioexención por proporcionalidad dedosis, la información sobre excipientes, se complementa en el punto3.2.1 de la presente guía.

Para formulaciones basadas en el SCB que contengan IFAS de clase I,podrá permitise cierta flexibilidad en los excipientes empleados conexcepción de los excipientes críticos mencionados anteriormente. (18-20)

Para formulaciones que contengan IFAS de clase III, los excipientesdebe/n ser cualitativamente los mismos y cuantitativamente similares aaquellos del producto de referencia. (18-20)

La cantidad relativa de excipientes en dos formas sólidas orales seconsidera cuantitativamente similar si las diferencia en las cantidadesde excipientes se encuentran dentro de los límites descriptos en latabla 3.

Tabla 3: Diferencia aceptable, expresada como porcentaje (p/p) de laformulación total del producto, para que los excipientes de dos formasfarmacéuticas sean considerados cuantitativamente similares.

4.2 Profármacos

La permeabilidad de los profármacos dependerá del mecanismo y del sitio(anatómico) de su conversión en el fármaco propiamente dicho. Cuando sedemuestra que la conversión de profármaco en fármaco ocurrepredominantemente después del pasaje de la membrana intestinal, sedeberá medir la permeabilidad del profármaco. Cuando esta conversiónocurre antes del pasaje de la membrana intestinal, se deberá determinarla permeabilidad del fármaco. Los datos sobre la disolución, así comotambién de solubilidad en función del pH, para el profármaco pueden serrelevantes. Para optar a una bioexención, los patrocinadores podríanconsiderar conveniente consultar con el personal de la agenciaregulatoria, antes de solicitar el empleo del método del SCB paraproductos de liberación inmediata que contienen profármacos.

4.3 Situaciones en las que no aplican las bioexenciones

Las bioexenciones en base al SCB no son aplicables para los siguientes productos farmacéuticos:

4.3.1 Productos de estrecho margen terapéutico

Esta guía define a los productos de estrecho margen terapéutico comoaquellos que contienen ciertos IFAS que están sujetos a control de laconcentración de IFA (monitoreo terapéutico) o a monitoreofarmacodinámico, y/o donde la información científica farmacológicadisponible del IFA indica que presenta estrecho margen terapéutico. Losejemplos incluyen: digoxina, litio, fenitoína, teofilina y warfarina.Ya que no siempre todos los IFAS que están sujetos a monitoreoterapéutico o a monitoreo farmacodinámico son IFAS de productos deestrecho margen terapéutico, en algunas situaciones los patrocinadoresdeberán contactarse con la agencia regulatoria, para determinar si sedebe considerar que un determinado IFA corresponde efectivamente a unode estrecho margen terapéutico.

4.3.2. Productos diseñados para ser absorbidos en la cavidad oral

Para formas farmacéuticas diseñadas para absorción en la cavidad oral(p. ej., comprimidos sublinguales o bucales), no es apropiada unasolicitud de bioexención de estudios de BD/BE in vivo en base al SCB.

5- CONDICIONES EXPERIMENTALES DE LOS ESTUDIOS CINÉTICOS COMPARATIVOS DE DISOLUCIÓN PARA DEMOSTRAR EQUIVALENCIA.

5.1 Equipos y Procedimientos

Los ensayos de disolución deben realizarse en el aparato de paletas,(Aparato II.FA.7ma), a 75 rpm o en el aparato de canastillo (AparatoI.FA.7ma) a 100 rpm, en un volumen de 900 mL o menos, en los tresmedios de disolución mencionados en 3.1.2.1. Los medios de disolucióndeben desgasificarse inmediatamente antes de comenzar el ensayo,filtrando cada medio al vacío y calentado previamente a 41°C,utilizando un filtro de membrana de 0,45 µm con agitación vigorosa.Puede emplearse otra metodología de desgasificado, adecuadamentevalidada.

Los equipos y procedimientos generales deberán estar de acuerdo con loestablecido en la Farmacopea Argentina o la USP edición vigente, asícomo con las siguientes recomendaciones:

a) No resulta admisible el comienzo escalonado del ensayo de disolución.

b) En el aparato de paletas, las unidades deben ser introducidas encada vaso con el equipo detenido e inmediatamente después comenzar laagitación. En el aparato de canastillo, las muestras deben colocarse enlos cestillos perfectamente secos, introducir los cestillos en losvasos, e inmediatamente después iniciar la agitación.

c) La extracción de las muestras puede realizarse en modo manual oautomático. Si es manual, deberá usarse una jeringa con cánula de aceroprovisto de un filtro de tamaño de poro de entre 0.45 y 0.70 µm quepuede estar ubicado en el extremo de la cánula o en su unión con lajeringa. Debe tenerse en cuenta la tolerancia máxima admitida en eltiempo de muestreo entre el primer vaso y el último. El rango admitidodel tiempo de muestreo es ± 2% resultando, p. ej., para el muestreo alos 10 minutos (600 segundos), una diferencia entre el primer y últimovaso de 12 segundos. Si no es posible la toma de muestra dentro de estemargen de tolerancia, deberá usarse muestreo automático. En este casodeberá validarse la ausencia de interferencia del muestreo automáticoen los resultados.

d) No son admisibles para el filtrado de las muestras el filtrado por papel ni centrifugación.

Para calificar al equipo de disolución se recomienda realizar:

-Calibración mecánica: Con una antelación no mayor a seis meses derealizar los estudios comparativos de disolución, se recomiendaverificar los siguientes parámetros críticos del equipo de disolución:horizontalidad, centrado y vaivén de los ejes, vaivén del canastillo,fluctuaciones de temperatura, velocidad de rotación de los ejes yaltura del canastillo. Los límites aceptables son los establecidos enla USP vigente.

-Calibración química: Se recomienda emplear los comprimidos USPPrednisone tablets RS, ajustándose a las especificaciones establecidaspara el lote vigente.

5.2 Validación del método analítico empleado en el estudio de disolución

Para que los resultados experimentales sean confiables, los métodosutilizados deberán ser apropiadamente validados. Se entiende porvalidación, al proceso mediante el cual se demuestra la aplicabilidadde un método analítico y consiste en el establecimiento de unaevidencia documentada que demuestre con alto grado de probabilidad queel método es confiable para producir el resultado previsto dentro delos intervalos definidos. (19)

Los parámetros recomendados para la validación del método analíticoutilizado son: linealidad, exactitud, precisión y robustez. Además serecomienda documentar la especificidad del método, la influencia delmuestreo automático y del sistema de filtración de las muestrasextraídas desde los vasos de disolución, la estabilidad del analito enlas soluciones, la precisión intermedia y los límites de cuantificacióny detección del analito. (19)

5.2.1 Especificidad

Es la capacidad de un método de cuantificar el analito en presencia deotros componentes que puedan estar presentes (impurezas, productos dedegradación, aditivos). Para ello se recomienda:

• Pesar por triplicado muestras placebo (colorantes, excipientes,cápsulas vacías etc.), a concentración equivalente a la que contendríala dosis mayor y menor.

• Transferir la mezcla a vasos conteniendo medio de disolución a 37°C y agitar durante 1 hora a 150 rpm.

• Analizar las muestras.

• Calcular el porcentaje de interferencia a cada una de lasconcentraciones (n = 3), comparando con una solución estándar al 100%de la dosis.

La fórmula para calcular la interferencia en el método analítico es:

Donde:

I = Interferencia (en %)

C = Concentración de la solución estándar (mg/mL)

Ap y As = Absorbancia o Áreas del placebo y del estándar

V = Volumen de medio en el vaso (mL)

L = Dosis del producto, según rótulo (mg)

Especificación: La interferencia media no debe exceder el 2%

Si no se conoce la composición del placebo, se recomienda realizar ladisolución de la formulación y analizarla. Luego, comparar la respuestadel compuesto a analizar contra una solución patrón o de referencia. Siel método es cromatográfico, se recomienda evaluar la interferencia delos picos en el tiempo de retención del analito.

5.2.2 Linealidad y Rango

Rango es el intervalo entre la concentración superior e inferior deconcentración del analito en la muestra que ha demostrado que el métodopresenta un nivel adecuado de precisión, exactitud y linealidad. Elrango de concentraciones se calcula de los estudios de linealidad.

• Si el método es espectrofotometría UV: determinar la longitud de onda máxima de absorción.

• Preparar una solución al 100% y determinar su respuesta (Absorbancia).

• Verificar si hay necesidad de diluir.

• Verificar que el medio no absorba a la misma longitud de onda.

• Si el método es por HPLC, se debe verificar que el medio no interfiera en el tiempo de retención del analito.

• Preparar una curva equivalente entre 10-120% de IFA disuelto.

Linealidad es la capacidad de un método analítico de asegurar que losresultados obtenidos son directamente proporcionales a la concentracióndel analito en la muestra. Para ello:

• Se prepara la curva de calibración.

• Se calculan el coeficiente de correlación, el intercepto, la pendiente y la suma de cuadrados residuales.

• El coeficiente de correlación no deberá ser menor a 0,98, elintercepto en “y” no debe ser diferente de 0, empleando un intervalo deconfianza de 95%.

• El coeficiente de variación del factor de respuesta no debe ser mayor del 2%.

5.2.3 Exactitud

Expresa la cercanía entre el valor verdadero y el valor que es aceptado(sea como un valor convencional verdadero o un valor de referenciaaceptado). La definición práctica indica que corresponde a la relaciónestrecha que existe entre la media aritmética obtenida de variosresultados analíticos en el procedimiento en estudio y el valor real ode referencia, lo cual está influenciado por errores sistemáticos como,por ejemplo, equipos de medición inadecuados, calidad incorrecta de losreactivos y método analítico inapropiado. Para ello se recomienda:

• Pesar el IFA (por triplicado) para obtener 3 concentracionesconocidas (incluyendo concentraciones mínima y máxima del intervalo).

• Añadir el IFA a vasos de disolución conteniendo el placebo.

• Analizar las muestras.

• Criterio: Una recuperación del 95-105% es aceptable. La desviación estándar relativa deberá ser =2%.

5.2.4 Precisión del método

Expresa la coincidencia (grado de dispersión) entre una serie demúltiples muestreos de una misma muestra homogénea, bajo condicionesestablecidas. Corresponde al grado de concordancia de los datosobtenidos para una muestra procesada varias veces, lo que está limitadopor errores aleatorios como los errores instrumentales e individuales,entre otros. Para ello se recomienda:

• Analizar réplicas de una solución estándar (n = 6).

• Calcular la desviación estándar relativa.

• Criterio: La desviación estándar relativa no deberá ser mayor al 2%.

5.2.5 Precisión Intermedia

Expresa la variación en los resultados observados cuando uno o másfactores, tales como tiempo, equipamiento, operador, varían dentro deun mismo laboratorio. Dos analistas diferentes realizan dos estudioscinéticos de disolución (n=12) y se comparan los resultados promedio ylos coeficientes de variación (%). La diferencia en los valorespromedio, no debe exceder un 10% en aquellos tiempos en los que se hadisuelto = 85% y un 5% en los que se ha disuelto más del 85% del IFA enestudio.

5.2.6 Robustez

Se debe determinar durante la fase de desarrollo del método.Corresponde a una medida de la capacidad de un procedimiento analíticode entregar resultados analíticos con exactitud y precisión aceptables,frente a cambios pequeños, pero deliberados, en los parámetros delmétodo (por ej., en un método espectrofotométrico, frente a pequeñoscambios en la longitud de onda). Para ello, se recomienda realizarcambios pequeños, pero deliberados a las condiciones de disolución (n =3). Dependiendo del método, los cambios pueden ser los siguientes:

• Soluciones reguladoras, modificar pH en 0,5 unidades arriba o abajo.

• HPLC: cambios de columna, flujo de la fase móvil, pH de la fase móvil, etc.

• Espectrofotometría UV: cambios en la longitud de onda ± 2 nm.

5.2.7 Estabilidad

Se debe asegurar la estabilidad de la solución estándar y de lasmuestras hasta el momento de su análisis. Para determinar laestabilidad de la solución estándar se recomienda almacenarla encondiciones que aseguren su estabilidad (por ej. en refrigeración),analizarla en el período de tiempo especificado y comparar el resultadocon el obtenido con una solución estándar recientemente preparada. Elrango de recuperación deberá estar entre 98-102% del valor promedio.Para el caso de las muestras se debe proceder de la misma forma. Valedecir, almacenar la solución en condiciones que aseguren suestabilidad, analizarla en el tiempo establecido y comparar elresultado con el obtenido inmediatamente de extraída la muestra desdeel vaso de disolución. El porcentaje de recuperación deberá encontrarseentre 98-102% del valor promedio.5.2.8 Interferencia del Filtro

Se analiza una solución de concentración conocida, luego se filtra y semide nuevamente. Se comparan ambos resultados, siendo aceptable unrango de recuperación entre 98-102%.

5.2.9 Validación del muestreo automatizado

Se construyen dos perfiles de disolución con 6 unidades posológicas,muestreando simultáneamente de manera manual y automática, y secomparan los resultados obtenidos usando el criterio indicado en 5.2.5Precisión Intermedia.

6. DOCUMENTACIÓN NECESARIA PARA RESPALDAR UNA SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN

6.1 Solicitud de aprobación de Protocolo de Bioexención y Diseño de los estudios in vitro. Presentación de resultados

Previo a la realización de los estudios in vitro (solubilidad,permeabilidad y cinética de disolución), los interesados deberánpresentar al INAME la solicitud de bioexención correspondiente.

Se deberán completar los siguientes anexos según el caso (ver al final de la presente guía):

-Anexo I: “SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN según DISPOSICIÓN ANMAT N° 758/09. Bioexención basada en la Clasificación Biofarmacéutica”.

-Anexo II: “SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN según DISPOSICIÓN ANMAT N° 758/09.Bioexención basada en formulaciones proporcionalmente similares”.

-Anexo III: “SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN según DISPOSICIÓN ANMAT N°556/09. Cambios posteriores a la aprobación del registro de un productofarmacéutico que ha demostrado Bioequivalencia”.

En todos los casos, la ANMAT procederá a autorizar la realización dedichos estudios, si considera adecuada la información aportada. En casode que la solicitud no corresponda, el trámite será denegado.

Las áreas involucradas en la evaluación de la solicitud de bioexenciónserán las responsables de otorgar la conformidad o de señalar loscambios que se estimen pertinentes en los protocolos de estudio. LaANMAT, autorizará al laboratorio Solicitante a llevar a cabo lademostración de equivalencia por metodología in vitro. En consecuencia,éstos sólo podrán realizarse una vez extendida la aprobación oficial delos protocolos por parte de la ANMAT.

Para presentar los resultados obtenidos se deberán completar los anexoscorrespondientes según el caso (ver al final de la presente guía):

-Anexo IV: “PRESENTACIÓN DE RESULTADOS PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIÓNSEGÚN DISPOSICIÓN ANMAT N° 758/09. Bioexención basada en laClasificación Biofarmacéutica”.

-Anexo V: “PRESENTACIÓN DE RESULTADOS DE PROPORCIONALIDAD DE DOSIS PARASOLICITAR UNA BIOEXENCIÓN SEGUN DISPOSICIÓN ANMAT N° 758/09”.

-Anexo VI: “DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA PRESENTACIÓN DE RESULTADOSDE CAMBIOS POSTERIORES A LA APROBACIÓN DE UN REGISTRO PARA SOLICITARUNA BIOEXENCIÓN SEGUN DISPOSICIÓN ANMAT N° 556/09”.

Las áreas involucradas en la evaluación de los resultados serán lasresponsables de otorgar la conformidad o de requerir al laboratoriodocumentación, pruebas adicionales, o demostración de equivalencia invivo, según corresponda.

En caso de resultar aceptable la información aportada en el trámite, laANMAT aceptará la bioexención, mediante una Disposición aprobatoria.

6.2 Información sobre el laboratorio y el producto farmacéutico multifuente para el cual se solicita la bioexención

6.2.1 Datos del laboratorio solicitante

El interesado deberá completar los requisitos correspondientes del formulario de la solicitud de bioexención.

6.2.2 Requisitos sobre el producto multifuente en estudio

El interesado deberá completar los requisitos correspondientes del formulario de la solicitud de bioexención.

En los casos de formulaciones no registradas, la autorización para larealización de los estudios de bioexención no se efectivizará hastaque, las áreas técnicas correspondientes del ANMAT, hayan evaluado yaceptado la solicitud de registro. En los casos de formulacionespreviamente registradas, deberá incluirse en la solicitud debioexención el número de certificado correspondiente.

6.2.3 Establecimiento/s propuesto/s para realizar los estudios del Producto/s, y en caso de corresponder, de los IFA

Para cada uno de los ensayos de solubilidad, permeabilidad y cinéticade disolución, ya sean realizados por el solicitante o tercerizados, sedeberán completar los ítems mencionados en el formulariocorrespondiente.

6.2.4 Caracterización de elaboración y Buenas Prácticas de Fabricación y Control.

6.2.4.1 Caracterización de elaboración

Para el IFA en estudio se deberá presentar documentación que avale:

a) El cumplimiento de las especificaciones de calidad y consistencia enresultados obtenidos con los lotes propuestos para los estudios debioequivalencia o equivalencia in vitro del producto multifuente.

b) Se deberá declarar la función que cumple cada excipiente en laformulación, dado que existe evidencia científica de que algunosexcipientes pueden modificar la motilidad y/o permeabilidad del tractogastrointestinal. De la misma forma, se deberá presentar un cuadrocomparativo con la composición cuali/cuantitativa de los productos dereferencia y multifuente, a los fines de establecer la adecuabilidad delos excipientes según ítem V Excipientes de la Disposición ANMAT N°758/09.

6.2.4.2 Caracterización de Buenas Prácticas de Fabricación y Control

Para el IFA en estudio se deberá presentar documentación que avale queel proceso de elaboración ha sido validado y que la fabricación delproducto se ha realizado siguiendo las Buenas Prácticas Fabricación yControl vigentes (Disposición ANMAT N° 2819/2004 o la/s que en elfuturo la complemente o modifique).

6.3 Datos que respaldan la alta solubilidad del IFA

Se deberán presentar resultados respaldando la alta solubilidad del IFA detallando:

• Descripción del método analítico, la validación del mismo y composición de soluciones reguladoras.

• Información acerca del IFA, detallando estructura química, el pesomolecular, naturaleza química (ácido, base, anfótero o neutro),constante de disociación y valores de los coeficientes de partición ydistribución del mismo.

• Representación gráfica de los resultados de solubilidad en un gráfico solubilidad vs pH.

• Resultados individuales de solubilidad, indicando el pH de lasolución empleada, expresados en unidades de concentración (mg/mL) y elvolumen del medio requerido para disolver la mayor concentraciónposológica. Resultados promedios. Desviación estándar.

6.4 Datos que respaldan la alta permeabilidad del IFA en caso de que no esté en el listado de la OMS

Se deberán presentar resultados propios y antecedentes científicosválidos que avalen la permeabilidad del IFA utilizado en la elaboracióndel producto farmacéutico.

En la solicitud, se deberá incluir la siguiente información:

- En caso de utilizar métodos de permeabilidad en humanos, se debeaportar información acerca del diseño del estudio y de los métodosfarmacocinéticos, analíticos y bioestadísticos utilizados, junto conlos datos farmacocinéticos “crudos” del estudio. De acuerdo con losrequisitos enumerados en: Disposiciones ANMAT N° 6677/10, 3185/99,3598/02, 5040/06 y la/s que en el futuro la/s modifiquen o complementen.

- En caso de utilizar métodos de permeabilidad alternativos, se debepresentar descripción del método de estudio de permeabilidad a emplear,criterios de selección de animales o línea celular, concentraciones delIFA a emplear en fluido donante e informe de validación del métodoanalítico.

Se debe entregar en detalle el listado de IFAS modelo utilizados parala Validación del método de estudio de la permeabilidad, los valores depermeabilidad (promedio, desviación estándar y CV%), y un gráfico defracción absorbida en humanos en función de la permeabilidad,identificando el límite de permeabilidad alta/baja y el patrón internoseleccionado para este fin. El número de IFAS modelo deberá ser quince(15). Esta lista deberá incluir IFAS de permeabilidad alta, moderada ybaja, además de un IFA punto de corte (p. ej., metoprolol) incluyendoen todos los casos su respectiva clasificación biofarmacéutica.

6.5 Datos que respaldan la cinética de disolución

En el trámite de solicitud de bioexención de un producto, deberánpresentar información sobre las características del equipo dedisolución utilizado (marca, equipo, calibración, etc).

Por otro lado, basado en el SCB del IFA, se deberá presentarinformación que respalde las características de rápida o muy rápidadisolución (punto 3.1.2 de este documento).

6.6 Evaluación de la solicitud de bioexención

En caso de resultar aceptable la información aportada en el trámite yla/las metodología/s propuesta/s para los ensayos correspondientes, laANMAT aceptará la solicitud de bioexención, que autorizará allaboratorio solicitante a llevar a cabo la demostración de equivalenciapor metodología in vitro.

Si la solicitud de bioexención es objetada, la ANMAT requerirá allaboratorio documentación, pruebas adicionales o demostración deequivalencia in vivo, según corresponda.

6.7 Verificación técnica

En caso de tratarse de un producto aún no comercializado, corresponderárealizar la verificación técnica de acuerdo a la Disposición ANMAT N°5743/09.

El laboratorio deberá comunicar fehacientemente con 30 días deanticipación el inicio de los estudios de cinética comparativa dedisolución. El personal técnico de la ANMAT podrá presenciar o de sernecesario, repetir o hacer repetir parcial o totalmente el estudiocomparativo. En caso de realizar los ensayos de solubilidad ypermeabilidad, se deberá comunicar con el mismo lapso de tiempo, elperíodo en el cual se realizarán dichos ensayos.

6.8 Retención de Contramuestras

Se deberán mantener tres contramuestras de los lotes de los productosde referencia y multifuente utilizados en los ensayos, durante 2 años y6 meses desde el momento de la aprobación del estudio, respetando lascondiciones de almacenamiento indicadas en el rotulado. Cadacontramuestra deberá contener al menos 60 unidades de cada producto.

6.9 Presentación de resultados

Los resultados de los estudios de solubilidad, permeabilidad y delestudio de cinética de disolución comparativa deberán presentarse deacuerdo a los formularios correspondientes, independientemente de si elpersonal técnico de la ANMAT hubiera o no presenciado los estudios.

Los resultados obtenidos en los estudios comparativos deberáninformarse de acuerdo a la solicitud aprobada, completando en cada casola tabla que corresponda en el Anexo VII: “GUÍA DE BIOEXENCIONES.RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN”. Se indicará el porcentaje deIFA disuelto en cada intervalo de prueba, para cada unidad posológicaindividual, consignándose el porcentaje promedio de IFA disuelto, elrango (mayor y menor) de disolución y el coeficiente de variación(desviación estándar relativa).

En la comparación de los productos multifuente (M) y referencia (R), sedeberá confrontar los perfiles cinéticos de disolución usando el factorde similitud (f2); cuando esta metodología no fuese adecuada puedenaplicarse metodologías estadísticas alternativas siempre que las mismassean válidas y justificadas satisfactoriamente. El factor de similitudcorresponde a la transformación logarítmica de la raíz cuadradarecíproca de la suma del error cuadrado y proporciona una estimación dela similitud en las cinéticas de disolución entre ambos productos.

Los dos perfiles se consideran similares cuando el valor de f2 es = 50.

Para permitir el uso de datos promedio, el coeficiente de variación nodeberá ser más del 20% en los puntos temporales más tempranos delperfil de disolución (p.ej., 5 o 10 minutos), y no más del 10% en losdemás puntos temporales del perfil.

Para el cálculo de f2 se requiere un mínimo de tres puntos temporales(excluir el cero y tomar un solo punto temporal en el que el valor dedisolución para el producto de referencia sea igual o mayor al 85%). Unvalor de f2 de 50 o mayor (50-100) refleja la equivalencia de las doscurvas.

Cuando el IFA contenido tanto en el producto de referencia como en elproducto multifuente en estudio, se disuelve en un porcentaje de 85% omás de la cantidad declarada del IFA a los 15 minutos o menos,utilizando los medios de disolución que correspondan, la disolución delos productos es considerada equivalente y no es necesaria lacomparación de perfiles.

6.10 Aceptación o rechazo de la Equivalencia

6.10.1 Bioexención basada en el SCB del IFA

La ANMAT se expedirá sobre la aceptación o rechazo de la equivalenciadel producto presentado respecto al producto de referencia.

6.10.2 Bioexención por formulaciones proporcionalmente similares

La ANMAT se expedirá sobre la aceptación o rechazo de la equivalenciadel producto presentado respecto al de referencia (diferente dosis delmismo producto con equivalencia aceptada).

6.10.3 Bioexención por cambios post aprobatorios según Disposición ANMAT N° 556/09

La ANMAT se expedirá sobre la aceptación o rechazo de la equivalenciadel producto con los cambios propuestos respecto al producto conequivalencia demostrada.

7. CÓMO TRAMITAR UNA BIOEXENCIÓN

7.1 Protocolo del estudio

Se deberá completar el Formulario de Solicitud de Bioexencióncorrespondiente (Anexos I-III). La información solicitada, sepresentará en Mesa de Entradas del INAME.

Evaluada la información por las áreas pertinentes, la aceptación deltrámite de solicitud se hará mediante nota aprobatoria de la DirecciónNacional.

7.2 Resultados del estudio

Con el protocolo de solicitud aprobado, una vez terminado el estudio,se deberá completar el Formulario de Presentación de Resultados parauna Bioexención (Anexos IV-VII) acompañado con la documentacióncorrespondiente. Esta información deberá ser presentada en Mesa deEntradas INAME para ser incorporada al expediente de Bioexención.

7.3 Certificación de un producto como Equivalente

Frente a la demostración de equivalencia entre el producto multifuentey el producto comparador de referencia, la ANMAT procederá a dictar ladisposición correspondiente declarando al producto multifuente PRODUCTOEQUIVALENTE al producto de referencia.

8. DISPOSICIONES ANMAT RELACIONADAS CON LA PRESENTE GUÍA

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Definiciones y lineamientos generales acerca del modo en que deberáincluirse la información que deben contener los prospectos deespecialidades medicinales cuya condición de expendio sea la de ventabajo receta en sus tres categorías.

-3185/99

Apruébanse las recomendaciones técnicas contenidas en el documento“cronograma para exigencias de estudios de equivalencia entremedicamentos de riesgo sanitario significativo”.

-3311/01

Establécense las condiciones en las cuales deberán realizarse losestudios, de bioequivalencia/biodisponibilidad de las especialidadesmedicinales que contengan como principio activo individual uno de losantirretrovirales utilizados para el tratamiento de la infección con elvirus de la inmunodeficiencia humana, tanto para las actualmente encomercialización, como las registradas y no comercializadas.

-2807/02

Incorporación de a la droga Isotretinoína al cronograma debioequivalencia. Selección de productos comparadores para estudios debioequivalencia, para las drogas Carbamazepina, Oxcarbazepina,Valproato, Ciclosporina, Teofilina, Verapamilo, Digoxina eIsotretinoína.

-2819/04

Apruébense los lineamientos generales de Buenas Prácticas deFabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadores deMedicamentos.

-5040/06

Apruébase el Régimen de Buenas Prácticas para la Realización de Estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia.

-1746/07

Sustitúyese el Anexo I de la Disposición N° 5040/2006, referido alRégimen de Buenas Prácticas para la Realización de Estudios deBiodisponibilidad/Bioequivalencia.

-2446/07

Incorpóranse determinados principios activos (Serolimus, Everolimus,Tacrolimus y Micofenolato) a la exigencia de realización de estudios deBioequivalencia/Biodisponibilidad, establecidos por la Disposición N°3185/99.

-556/09

Apruébase la Guía para aplicar en los Cambios de Escala y CambiosPosteriores al Registro de Medicamentos Sujetos a Demostración deBioequivalencia.

-758/09

Criterios de Bioexención de Estudios de Bioequivalencia para Medicamentos sólidos orales de liberación inmediata.

-5743/09

La evaluación de la información relacionada con los métodos de control,elaboración, ensayos farmacotécnicos, estudios de estabilidad,capacidad operativa para elaborar y/o de control incluida en lassolicitudes de inscripción en el registro de especialidadesmedicinales, se realizara mediante la verificación técnica de dichainformación, debiendo cumplimentarse los requisitos establecidos en laDisposición ANMAT N° 2819/2004 o la que en el futuro la reemplace y lasespecificaciones de calidad establecidas en la farmacopea argentina,farmacopea brasileña y/u otra farmacopea internacionalmente reconocida.

-6677/10

Apruébase el Régimen de Buena Práctica Clínica para Estudios de Farmacología Clínica.

-3113/10

Incorpóranse a la exigencia de realización de estudios deBioequivalencia / Biodisponibilidad, establecidos por la Disposición(ANMAT) N° 3185/99, a los ingredientes farmacéuticos activosLamotrigina y Topiramato

-1263/12

Establécese que, a los fines de la realización del estudio debioequivalencia o equivalencia “in vitro”, según corresponda, ellaboratorio patrocinante deberá proponer alguna de las tres opcionessiguientes: a) tres lotes vigentes, de escala industrial, idénticos alproducto a comercializarse, b) tres lotes pilotos de tamaño no menor alas 100.000 unidades o c) tres lotes pilotos sin establecer un tamañomínimo de unidades; las opciones b) o c) solo serán aceptables siempreque los lotes se elaboren en equipos de escala industrial que seencuentren calificados para ese tamaño de lote y que sean idénticos encapacidad y principio de funcionamiento a los que se emplearan paraproducir los lotes a comercializar.

-4132/12

Exigencia de demostración de bioequivalencia establecida en laDisposición ANMAT N° 3185/99, a todas las concentracionescomercializadas y/o a comercializarse de una especialidad medicinal, deforma farmacéutica sólida oral, que contenga alguno de los IngredientesFarmacéuticos Activos incluidos en la normativa nacional sobre estudiosde bioequivalencia y en disposiciones complementarias posteriores deexigencia de bioequivalencia.

-4326/12

Adóptanse como criterios de riesgo sanitario, para la inclusión deingredientes farmacéuticos activos en el cronograma de exigencia deestudios de bioequivalencia in-vivo, a los obrantes en el Anexo I de lapresente disposición.

-4788/12

Incorpóranse a las exigencias de realización de estudios deBioequivalencia/Biodisponibilidad, establecidas por Disposición (ANMAT)N° 3185/99, a los ingredientes farmacéuticos activos que figuran en elAnexo I de la presente disposición, que forma parte integrante de lamisma.

-1918/13

Establécense los criterios para la selección de una especialidadmedicinal como producto de referencia para los estudios deBioequivalencia y Equivalencia In-Vitro que figuran en el Anexo I de lapresente disposición, que forma parte integrante de la misma.

-2434/13

Establécese que los titulares de laboratorios de especialidadesmedicinales que contengan IFAS, respecto de los cuales estaAdministración Nacional exige la realización de estudios deBioequivalencia, que soliciten la aprobación de resultados de estudiosrealizados en el exterior, deberán cumplir con los requisitos que sedetallan en el Anexo I de la presente Disposición.

9. REFERENCIAS

1- Amidon G. L., Lennernäs H., Shah V. P. and Crison J. R. A.Theoretical Basis for a Biopharmaceutics Drug Classification: TheCorrelation of In vitro Drug Product Dissolution and In vivoBioavailability. Pharmaceutical Research,12(3):413-420, 1995.

2- FDA, 1997. Guidance for Industry: Dissolution Testing of ImmediateRelease Solid Oral Dosage Forms, US Center for Drug Evaluation andResearch, USA.

3- Fan de Waterbeend H. Fundamental Variables of the BiopharmaceuticsClassification System (BCS: A Commentary). European Journal ofPharmaceutical Sciences, Vol 7: 1-3, 1998.

4- Chenga C-L., Yub L. X., Leec H-L., Yangd C-Y., Luee C-S., Chen C-H.Biowaiver extension potential to BCS Class III high solubility-lowpermeability drugs: bridging evidence for metformin immediate-releasetablet. European Journal Pharmaceutical Scinces,22, 297-304, 2004.

5- Lindenberg M., Koop S. and Dressman J.B. Classification of. orallyadministered drugs on the World Health Organization Model list ofEssential Medicines according to the biopharmaceutics classificationsystem. Eur. J. Pharm. Biopharm., 58, 265 - 278, 2004.

6- Polli J. E., Yu L. X., Cook J. A., Amidon G. L., Borchardt R. T.,Burnside B. A., Burton P. S., Chen M. L. Conner D. P., Faustino P. J.,Hawi A. A., Hussain A. S. Joshi H. N., Kwei Lee V. H. Lesko L. J.,Lipper R. A., Loper A. E., Nerurkar S., Polli J. W., Sanvordeker D. R.,Taneja R. Uppoor R. S., Vattikonda C. S., Wilding I., Zhang G. SummaryWorkshop Report: Biopharmaceutic Classification System-ImplementationChallenges and Extension Opportunities. J. Pharm. Sci., 93 (6), 1375 -1381, 2004.

7- FDA, 2000. Guidance for industry: Waiver of In vivo Bioavailabilityand Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral DosageForms based on Biopharmaceutics Classification System. US Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, USA.

8- Yu L.X., Amidon G., Polli J., Zhao H., Mehta M., Conner D., Shah V.,Lesko L., Chen M, Lee V. and Hussain A. Biopharmaceutics ClassificationSystem: The Scientific Basis for Biowaiver Extensions, Pharml Res.,19(7):921-5, 2002.

9- Bermejo M. and Amidon G. “Bioequivalencia In Vitro. ¿Porqué, cuandoy cómo Aplicación del BCS (Sistema de Clasificación Biofarmacéutico).En: Primer Encuentro Iberolatinoamericano de Academias de Farmacia.Valparaíso Chile, Abril 2005.

10- Yazdanian N., Briggs K., Jankosky C. and Hawi A. The “HighSolubility” definition on the current FDA Guidance on BiopharmaceuticalClassification System may be too strict for acidic drugs. Pharml Res,21(2): 293-299, 2004.

11- Le Cluyse E. and Sutton, S. In vitro models for selection ofdevelopment candidates. Permeability Studies to defined mechanisms ofabsorption enhancement. Adv. Drug Del. Rey., 23:163-183, 1997.

12- Farmacopea Nacional Argentina. Séptima edición.

13- USP 38. United States Pharmacopeia

14- FDA, 1987. Guideline on General Principles of Process Validation.US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch, USA.

15- ANVISA. Dispõe sobre o Guia para isençáo e substituição de estudosde biodisponibilidade relativa/bioequivalência e dá outrasprovidências. RESOLUÇÃO. RDC N° 37, 3 DE AGOSTO DE 2011.

16- Instituto de Salud Pública de Chile, 2007. Guía Técnica G-BIOF 02:Bioexención de los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia paraestablecer Equivalencia Terapéutica de Formas Farmacéuticas SólidasOrales. Sección de Biofarmacia.

17- FDA, 2000. Formas posológicas orales sólidas de liberacióninmediata Cambios de escala y posteriores a la aprobación:documentación química, de fabricación y controles, de pruebas dedisolución in vitro y bioequivalencia in vivo. US Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research, USA.

18- Health Canada. Release of Guidance Document: BiopharmaceuticsClassification System Based Biowaiver. May 30, 2014; File number:14-105447-315.

19- European Medicines Agency (EMA), Guideline on the Investigation of Bioequivalence. London, 20 January 2010.

20- WHO technical report series. WHO Expert Committee on Specificationsfor PharmaceuticaI Preparations. Forty-nineth report. Geneva, WorldHealth Organization, 2015 (WHO Technical Report Series, No. 992): 131.

DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN SEGÚN DISPOSICIÓN ANMAT N° 758/09

Anexo I: Bioexención basada en la Clasificación Biofarmacéutica.

SOLICITANTE:

OBJETIVO DEL ESTUDIO:

Índice de la Presentación


Tabla 1: Datos de disolución in vitro para la Bioexención requerida.

Condiciones de disolución

Equipo

RPM                               

Medio

Volumen

Temperatura

Enzimas

Volumen de muestra

DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN SEGÚN DISPOSICIÓN ANMAT N° 758/09

Anexo II: Bioexenciones basadas en formulaciones proporcionalmente similares.

SOLICITANTE:

OBJETIVO DEL ESTUDIO:

Índice de la Presentación

Tabla 1: Datos de disolución in vitro para la Bioexención requerida

Condiciones de disolución

Equipo

RPM                               

Medio

Volumen

Temperatura

Enzimas

Volumen de muestra

DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN SEGÚN DISPOSICIÓN ANMAT N° 556/09

Anexo III: Cambios posteriores a la aprobación del registro de unproducto farmacéutico que ha demostrado bioequivalencia o equivalenciain vitro basado en la clasificación biofarmacéutica.

SOLICITANTE:

OBJETIVO DEL ESTUDIO:

Índice de la Presentación

Tabla 1: Datos de disolución in vitro para la Bioexención requerida.

Condiciones de disolución

Equipo

RPM                               

Medio

Volumen

Temperatura

Enzimas

Volumen de muestra

DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA PRESENTACIÓN DE RESULTADOS PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIÓN SEGÚN DISPOSICIÓN ANMAT N° 758/09.

Anexo IV: Bioexención basada en la Clasificación Biofarmacéutica

INFORMACIÓN - DOCUMENTO


DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA PRESENTACIÓN DE RESULTADOS DEPROPORCIONALIDAD DE DOSIS PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIÓN SEGÚNDISPOSICIÓN ANMAT N° 758/09

Anexo V: Bioexenciones basadas en formulaciones proporcionalmente similares

INFORMACIÓN - DOCUMENTO


DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA PRESENTACIÓN DE RESULTADOS DE CAMBIOSPOSTERIORES A LA APROBACIÓN DE UN REGISTRO PARA SOLICITAR UNABIOEXENCIÓN SEGÚN DISPOSICIÓN ANMAT N° 556/09

Anexo VI: Cambios posteriores a la aprobación del registro de unproducto farmacéutico que ha demostrado Bioequivalencia o equivalenciain vitro

INFORMACIÓN - DOCUMENTO

DOCUMENTACIÓN REQUERIDA PARA LA PRESENTACIÓN DE RESULTADOS DE ESTUDIOS DE CINETICA DE DISOLUCIÓN

Anexo VII: Planillas para la presentación de los resultados individuales de los estudios de cinética de disolución.Planillas modelo para completar con los resultados de los estudioscinéticos para ambos productos en cada uno de los medios requeridos. Sedeberá presentar una planilla para cada producto en cada medioutilizado por separado.

Las planillas contienen datos mínimos a ser presentados de los estudioscinéticos y deberán estar acompañadas de los datos crudos. Asimismocualquier información adicional podrá ser adjuntada en este anexo.

e. 30/06/2016 N° 45766/16 v. 30/06/2016