Disposición 12704/2016

Texto Original

MINISTERIO DE SALUD

SECRETARÍA DE POLÍTICAS, REGULACIÓN E INSTITUTOS

ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA

Disposición 12704/2016

Buenos Aires, 15/11/2016

VISTO la Ley N° 16.463 y los Decretos Reglamentarios Nros. 9763/64 y150/92 (T.O. 1993), 1490/92 y sus modificatorios, las DisposicionesANMAT N° 3185/99 y complementarias, 5040/06, 1746/07, 556/09, 758/09,4132/12, 4133/12, 4326/12, 4788/12, 1918/13 y 6677/10 y el ExpedienteN° 1-47-0000-013615-16-1 del Registro de esta Administración Nacionalde Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica; y

CONSIDERANDO:

Que el artículo 1° de la Ley 16.463 establece que “quedan sometidos ala presente ley y a los reglamentos que en su consecuencia se dicten,la importación, exportación, producción, elaboración, fraccionamiento,comercialización o depósito en jurisdicción nacional o con destino alcomercio interprovincial de las drogas, productos químicos, reactivos,formas farmacéuticas, medicamentos, elementos de diagnóstico, y todootro producto de uso y aplicación en medicina humana y las personas deexistencia visible o ideal que intervengan en dichas actividades”.

Que el artículo 2° de la citada ley establece que las actividadesmencionadas sólo podrán realizarse previa autorización y bajo elcontralor de la autoridad sanitaria, en establecimientos por ellahabilitados y bajo la dirección técnica del profesional universitariocorrespondiente; todo ello en las condiciones y dentro de las normasque establezca la reglamentación, atendiendo a las característicasparticulares de cada actividad y a razonables garantías técnicas ensalvaguarda de la salud pública y de la economía del consumidor.

Que asimismo el artículo 3° del mencionado cuerpo legal prescribe quelos productos comprendidos en la citada ley deberán reunir lascondiciones establecidas en la Farmacopea Argentina, y en caso de nofigurar en ella, las que surgen de los patrones internacionales y delos textos de reconocido valor científico, debiendo a la vez serinscriptos por ante esta Administración Nacional de conformidad a loestablecido en el Decreto N° 150/92 (T.O. 1993).

Que el artículo 1° del Decreto N° 9763/64, reglamentario de la Ley16463, establece que el ejercicio del poder de policía sanitariareferido a las actividades indicadas en el artículo 1° de dicha ley y alas personas de existencia visible o ideal que intervengan en lasmismas, se hará efectivo por el entonces Ministerio de AsistenciaSocial y Salud Pública de la Nación, hoy Ministerio de Salud, en lasjurisdicciones que allí se indican.

Que por su parte el Decreto N° 1490/92, crea esta AdministraciónNacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), en elámbito del Ministerio de Salud como organismo descentralizado de laAdministración Pública Nacional, con un régimen de autarquía financieray económica, con jurisdicción en todo el territorio nacional, asumiendodichas funciones.

Que por Disposición ANMAT N° 3185/99 se establecieron las exigencias deestudios de biodisponibilidad/bioequivalencia entre productos y seadoptó el criterio para su implementación gradual de acuerdo al riesgosanitario de su Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA).

Que las Disposiciones ANMAT N° 3185/99 y 5040/06 establecen los límites80% - 125% del intervalo de confianza 90% para la razón de las mediasgeométricas del área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima(Cmax) para aceptar la bioequivalencia entre un producto multifuente yel producto comparador de referencia.

Que la Disposición ANMAT N° 1746/07 establece como criterios deaceptación de bioequivalencia, además de los descriptos, límites debioequivalencia ampliados para la Cmax siempre que no produzcanmodificaciones en la eficacia y seguridad del medicamento.

Que se han identificado IFAs y formulaciones cuya variabilidadintrasujeto presenta un coeficiente de variación (CV) igual o mayor al30% en los parámetros Cmax y AUC, y han sido categorizados como IFAs dealta variabilidad.

Que la variabilidad intrasujeto puede definirse como una medida de lavariabilidad en la respuesta en el mismo sujeto cuando se le administrala misma dosis de la especialidad medicinal en dos períodos diferentes.

Que los IFAS de alta variabilidad intrasujeto poseen en general algunade las siguientes características farmacocinéticas y farmacodinámicas:amplio margen terapéutico, baja concentración en plasma debido aextenso metabolismo pre-sistémico, alta labilidad en medio ácido, altalipofilicidad.

Que de acuerdo a la Clasificación Biofarmacéutica, los IFAs de altavariabilidad se categorizan en general como IFAs de Clase II (altapermeabilidad, baja solubilidad) y de Clase IV (baja permeabilidad,baja solubilidad).

Que han sido identificados IFAs de distinta categoría terapéutica queposeen alta variabilidad intrasujeto como los inhibidores de la enzimaconvertidora de la angiotensina, los inhibidores de la reductasa de 3hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A o los antagonistas del receptorangiotensina II.

Que determinar la bioequivalencia de IFAs o formulaciones de altavariabilidad resulta un reto dado que la alta variabilidad intrasujetosignifica que puede ser necesario incorporar al estudio un importantenúmero de sujetos para alcanzar un adecuado poder estadístico yajustarse al límite de bioequivalencia pre-determinado 80% - 125%.

Que con la finalidad de limitar el tamaño muestral necesario para lademostración de bioequivalencia de IFAs o formulaciones de altavariabilidad intrasujeto, otras agencias regulatorias como la EMA y laFDA y como así también organizaciones no gubernamentales como la OMShan adoptado los criterios de bioequivalencia promedio con escalamientoal producto de referencia.

Que en consonancia con pautas internacionales la ANMAT desaconseja larealización innecesaria de ensayos en humanos por lo que surge lacontroversia si resulta necesario incluir un elevado número de sujetosen los estudios de bioequivalencia para los cuales la alta variabilidadno parece impactar en la seguridad y eficacia.

Que el elevado número muestral de voluntarios sanos necesario paraestudios de bioequivalencia con IFAs o formulaciones de altavariabilidad, ha llevado a examinar distintas alternativas al uso delos límites 80% - 125% del intervalo de confianza 90% para la razón delas medias geométricas del AUC y Cmax, definido como bioequivalenciapromedio.

Que la bioequivalencia promedio declara bioequivalentes a aquellasformulaciones cuya diferencia de medias µM - µR pertenece a unintervalo prefijado (?1, ?2) llamado intervalo de bioequivalencia, loque implica verificar la condición: ?1 < µM - µR < ?2 donde µM esel valor esperado para la muestra que recibió la formulaciónmultifuente y µR es el valor esperado para la muestra que recibió laformulación de referencia.

Que la bioequivalencia promedio con escalamiento al producto dereferencia significa ajustar el intervalo de bioequivalencia a lavariabilidad intrasujeto del producto de referencia determinado através de un diseño replicativo.

Que por todo lo mencionado corresponde establecer las recomendacionespara la aplicación de la ampliación de los límites de aceptación paralos IFAs o formulaciones de alta variabilidad intrasujeto.

Que el Instituto Nacional de Medicamentos, la Dirección deFiscalización y Gestión de Riesgo, la Dirección de Registro yEvaluación de Medicamentos y la Dirección General de Asuntos Jurídicos,han tomado la intervención de su competencia.

Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto N°1490 de fecha 20 de agosto de 1992 y el Decreto Nº 101 del 16 dediciembre de 2015.

Por ello;

EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA

DISPONE:

ARTÍCULO 1° — Adóptense los criterios de la bioequivalencia promediocon escalamiento al producto de referencia para los IFAs oformulaciones de alta variabilidad intrasujeto para el parámetrofarmacocinético concentración máxima (Cmax) siempre que dichoescalamiento no tenga ningún impacto en la seguridad y eficacia delproducto. Para la aceptación de los mencionados criterios el estudio debioequivalencia deberá seguir un diseño replicado y la variabilidadintrasujeto para el parámetro Cmax del producto de referencia deberáser mayor al 30%.

ARTÍCULO 2° — La determinación de la amplitud del intervalo deaceptación de bioequivalencia del parámetro Cmax es definida de acuerdoa la ecuación descripta en al Anexo I de la presente disposición queforma parte integrante de la misma.

ARTÍCULO 3° — Establécese que la razón de la media geométrica delparámetro Cmax deberá situarse dentro del intervalo 80% - 125%.

ARTÍCULO 4° — La ampliación de los criterios de aceptación basados enla variabilidad intrasujeto no será aplicable al parámetro AUC para elque se mantendrá el intervalo 80% - 125% sin considerar la variabilidad.

ARTÍCULO 5° — Adóptase la tabla de límites de aceptación para losdiferentes niveles de variabilidad que figura en el Anexo II de lapresente disposición y forma parte integrante de la misma.

ARTÍCULO 6° — La presente disposición entrará en vigencia el día siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial.

ARTÍCULO 7° — Regístrese; Dése a la Dirección Nacional del RegistroOficial para su publicación. Comuníquese a la ConfederaciónFarmacéutica de la República Argentina (COFA), a la FederaciónArgentina de Cámaras de Farmacia (FACAF), a la Cámara de Farmacias, aCILFA, CAEME, COOPERALA y CAPGEN. Cumplido, archívese. — Dr. CARLOSCHIALE, Administrador Nacional, A.N.M.A.T.

ANEXO I

La amplitud del intervalo de bioequivalencia estará sujeta a la siguiente ecuación:

S: Límite superior del intervalo de aceptación

I: Límite inferior del intervalo de aceptación.

Constante cuyo valor es 0.760

SR: Desviación estándar intrasujeto del parámetro log-transformado concentración máxima (Cmax) del producto de referencia.

ANEXO II

Tabla 1. Límites de aceptación para los diferentes niveles de variabilidad

Coeficiente de Variación LÍMITE

Intrasujeto (%) Inferior Superior

3080.00 125.00

3577.23 129.48

4074.62 134.02

4572.15 138.59

= 5069.84 143.19

e. 16/11/2016 N° 87208/16 v. 16/11/2016