Disposición 3185/1999

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Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología MédicaESPECIALIDADES MEDICINALESDisposición 3185/99Apruébanse las recomendaciones técnicas contenidasen el documento "Cronograma para exigencias de estudios de equivalenciaentre medicamentos de riesgo sanitario significativo".Bs. As., 25/6/99VISTO la Ley 24.766, el Decreto 150/92 modificadopor los Decretos 1890/92 y 177/93, la Resolución Conjunta 988/92 (M.E.y O. y S.P.) y 748/92 (M.S. y A.S.), y el Expediente Nº 1-47-11003/98-8del registro de esta Administración Nacional y;CONSIDERANDO:Que las precitadas normas, y las disposicionescomplementarias dictadas en su consecuencia, constituyen elordenamiento legal aplicable a la aprobación, registro y autorizaciónde venta de las especialidades medicinales cuya elaboración,importación y comercialización en el país se desarrolla al amparo delos preceptos generales establecidos por la Ley 16.463.Que quedó consolidado así un sistema fiscalizador dela actividad con el objetivo primario de garantizar que en laelaboración e importación de especialidades medicinales la eficacia,seguridad y calidad de los productos quedará plenamente certificada deacuerdo con estándares internacionales, mediante su registro ante laautoridad sanitaria nacional.Que el actual desarrollo de esos estándares tornanecesaria la adopción de lineamientos técnicos que posibiliten mantenerel nivel de fiscalización en los mismos parámetros internacionales conque el sistema fue configurado.Que con tal propósito corresponde adoptar para lafiscalización de especialidades medicinales en nuestro país exigenciasde estudios de equivalencia, respecto de aquellos principios activosque en países de alta vigilancia sanitaria son sometidos a talesestudios y que, por su indicación terapéutica y condiciones deseguridad en el uso, deben ser consideradas como sustancias de riesgosanitario ponderable.Que el grado de desarrollo alcanzado actualmente porel sistema fiscalizador de nuestro país incluye el diseño de losprotocolos de investigación de ensayos clínicos cuyos requisitos estánimpuestos por la Disposición Nº 5330-ANMAT-97, encontrándose allídescriptos los procedimientos de buenas prácticas de investigación enestudios de farmacología clínica sobre los que pueden vehiculizarse lasexigencias de estudios de bioequivlaencia "in vivo".Que han tomado la intervención de su competencia lacomisión técnica ad-hoc conformada con representantes de las áreastécnicas del organismo y la Dirección de Asuntos Jurídicos.Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto 1490/92.Por ello;EL DIRECTOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICADISPONE:Artículo 1º — Apruébanse lasrecomendaciones técnicas para la realización de estudios deequivalencia contenidas en el documento: "Cronograma para exigencia deestudios de equivalencia entre medicamentos de riesgo sanitariosignificativo" cuyo texto se reproduce como Anexo I de la presenteDisposición formando parte de la misma.Art. 2º — La implementación de laexigencia de estudios de equivalencia se realizará de acuerdo con elcronograma operativo incluido en el documento aprobado por el artículoprecedente.Art. 4º — Regístrese; dése a laDirección Nacional del Registro Oficial para su publicación en elBoletín Oficial. Cumplido, archívese PERMANENTE. — Pablo M. Bazerque.CONTENIDOCRONOGRAMA PARA EXIGENCIA DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVOII) GUIA PARA LA REALIZACION DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVOI-OBJETIVOII-DEFINICIONESBiodisponibilidadIII-DEMOSTRACION DE EQUIVALENCIA TERAPEUTICA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVOIV-REQUERIMIENTOS PARA LA REALIZACION DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA EN SERES HUMANOSII) OBJETIVOS DEL PROYECTOI-OBJETIVO GENERALII-OBJETIVOS INTERMEDIOSIII) CRITERIOS PRELIMINARES PARA IMPLEMENTAR UNCRONOGRAMA PARA MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO QUEREQUIERAN ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA I-CATEGORIAS DE RIESGO SANITARIOII-DROGAS ORDENADAS POR FORMA FARMACEUTICA Y POR RIESGO.III-DROGAS ORDENADAS POR EXIGENCIA, RIESGO Y VENTANA TERAPEUTICA.ANEXO ICRONOGRAMA PARA EXIGENCIA DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON ALTO RIESGO SANITARIO.CRONOGRAMA PARA EXIGENCIA DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO.I.- GUIA PARA LA REALIZACION DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO.I.- OBJETIVOEl objetivo de esta guía es establecerrecomendaciones técnicas sobre la realización de estudios deequivalencia entre medicamentos de riesgo sanitario significativo enconcordancia con las pautas internacionalmente vigentes.II.- DEFINICIONESA los efectos del presente documento se adoptan las siguientes definiciones:BIODISPONIBILIDADEs la cantidad y velocidad con las que elprincipio activo contenido en una forma farmacéutica alcanza lacirculación sistémica, determinadas mediante la curvaconcentración/tiempo o la excreción urinaria. (OMS 1996).BIOEQUIVALENCIADos especialidades medicinales sonbioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacéuticos o alternativasfarmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración enla misma dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarseque sus efectos sean esencialmente los mismos. (OMS 1996).EQUIVALENCIADos productos farmacéuticos son equivalentescuando son farmacéuticamente equivalentes y después de administrados enla misma dosis molar sus efectos, con respecto a eficacia y seguridad,son esencialmente los mismos (MERCOSUR) (Ver EQUIVALENCIA TERAPEUTICA, OMS)EQUIVALENTE FARMACEUTICODos especialidades medicinales sonequivalentes farmacéuticos si contienen la misma cantidad de principioactivo, en la misma forma farmacéutica, están destinados a seradministrados por la misma vía y cumplen con estándares de calidadidénticos o comparables. Sin embargo, la equivalencia farmacéutica nonecesariamente implica equivalencia terapéutica ya que diferencias enlos excipientes, en el proceso de elaboración, u otras puedendeterminar disparidades en el comportamiento de los productos. (OMS).EQUIVALENCIA TERAPEUTICADos especialidades medicinales sonequivalentes terapéuticos cuando siendo alternativas o equivalentesfarmacéuticos y después de la administración en la misma dosis molarsus efectos con respecto a la eficacia y seguridad resultanesencialmente los mismos, luego de estudios apropiados (debioequivalencia, farmacodinámicos, clínicos o in-vitro). (OMS).ALTERNATIVA FARMACEUTICAProductos que dentro del concepto de producto similar:a) Contiene el mismo principio terapéutico, siendo diferente la salificación, esterificación o complejación del mismo, ob) Se presentan en diferentes formas farmacéuticas oconcentraciones por unidad de administración, poseyendo la misma vía deadministración, la misma indicación terapéutica y la misma posología(CPM, 12/1998).PRODUCTO DE REFERENCIAProducto para el cual la eficacia y seguridadhan sido establecidas. Cuando el producto innovador no se encuentredisponible, el líder del mercado puede ser utilizado como producto dereferencia (OMS, 1996), o el que determine la autoridad sanitaria paracada caso.PRODUCTO SIMILARA los fines de la presente norma se entiendecomo tal al producto que contiene la(s) misma(s) sustancia(s)terapéuticamente activas como base de su formulación, así como formasfarmacéuticas, vías de administración, posología, indicaciones,contraindicaciones, precauciones, advertencias, reacciones adversas,pruebas de disolución y otros datos correlativos semejantes al productoregistrado en el país o países de los Anexos correspondientes, pudiendodiferir en características tales como tamaño y forma, excipientes,período de vida útil, envase primario.III.- DEMOSTRACION DE EQUIVALENCIA TERAPEUTICA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO1.- GENERALIDADESUna vez cumplimentadas las buenas prácticas demanufactura y control de calidad, para la demostración de equivalenciaterapéutica los métodos y muestras experimentales considerados pororden decreciente de seguridad, sensibilidad y reproducibilidad son:1.1. Estudios de bioequivalencia (Estudios Farmacocinéticos):1.1.1. Determinación de la concentración delprincipio activo o sus metabolitos en sangre total, plasma, suero o enotro fluido biológico en función del tiempo o;1.1.2. Determinación de la excreción urinaria del principio activo o sus metabolitos en función del tiempo.1.2. Estudios farmacodinámicos "agudos"1.2.1. Determinación de un efecto farmacológicoagudo producido por el producto problema y de referencia o susmetabolitos en función del tiempo si dicho efecto puede ser determinadocon suficiente seguridad, sensibilidad y reproducibilidad. Estametodología puede ser aplicable cuando no existan métodos disponiblespara la determinación de los productos problema y de referencia en losfluidos biológicos o excretorios.1.3. Ensayos clínicos comparativos.1.4. Ensayos de disolución "in vitro".1.4.1. Prueba/s de disolución u otras,correlacionadas o no con estudios de biodisponibilidad, pero que sehallan descriptas en las farmacopeas reconocidas internacionalmente oen la bibliografía científica con evidencias suficientes de validación.1.4.2. Prueba/s realizadas mediante métodos (queproduzcan resultados correlacionados con estudios en seres humanos,para medicamentos con riesgo sanitario significativo), con evidenciassuficientes de validación.1.4.3.- Indicadores básicos: Tiempo de disolución deuna determinada cantidad de principio activo; cantidad de principioactivo disuelto en un tiempo determinado, en medio o medios que sehallen correlacionados con el empleo terapéutico del producto terminado.2.- APLICACION DE LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO2.1.- NO REQUIEREN ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA2.1.1. Productos destinados a ser administradosparenteralmente (por ejemplo: vías intravenosa, intramuscular ointratecal) en soluciones acussas que contengan el/los mismo/sprincipio/s activo/s en la/s misma/s concentración/es (OMS, 1996).2.1.2. Soluciones para utilización por vía oral quecontengan el/los mismo/s principios/s activo/s en la /s misma/sconcentraciones y no contengan un excipiente que se conozca o sesospeche que afecta el tránsito gastrointestinal o la absorción delprincipio activo (OMS, 1996).2.1.3. Gases o vapores (Res. 3784/91; OMS, 1996).2.1.4. Polvos y/o granulados para reconstitución como solución, cuando cumpla con los puntos 2.1.1. y 2.1.2.2.1.5. Productos otológicos u oftalmológicos quecontengan el/los mismo/s principio/s activo/s en la/s misma/sconcentración/es y esencialmente los mismos excipientes (OMS, 1996).2.1.6. Productos para empleo tópico, líquidos, quecontengan el/los mismos/s principio/s activo/s y esencialmente el/losmismo/s excipiente/s (OMS,1996).2.1.7. Formas farmacéuticas de aplicación tópica(crema, pomada, gel, etc.), de uso externo, sólidas, que contenganel/los mismos/s principio/s activo/s y esencialmente el/los mismo/sexcipiente/s.2.1.8. Productos destinados a ser utilizados porinhalación o aerosoles nasales que sean administrados con o sinesencialmente el mismo dispositivo, sean preparados como solucionesacuosas y que contengan el/los mismos/s principio/s activo/s yesencialmente el/los mismo/s excipiente/s en concentracionescomparables (OMS, 1996).2.1.9. Productos conteniendo principios activos de administración oral que no deban absorberse (Res. 3784/91).Se considera "Esencialmente los mismos excipientes"a excipientes del mismo tipo en cuanto a que posean la misma función enla formulación (dispersante, agregante, espesante, etc.), aunque no setrate de la misma molécula.3.- REQUIEREN SOLAMENTE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA "IN-VITRO"3.1. Comprimido de liberación simple.3.2. Cápsula de liberación simple.3.3. Diferentes concentraciones de un producto cuando:3.3.1.-La composición cualitativa de las diferentes concentraciones es esencialmente la misma;3.3.2.-La relación principio activo-excipiente, paralas diferentes concentraciones es esencialmente la misma o paraconcentraciones bajas la relación entre los excipientes es la misma;3.3.3.- Se ha realizado un estudio apropiado deequivalencia para al menos una de las concentraciones de la formulación(usualmente la concentración mayor, a menos que se haya elegido laconcentración menor por razones de seguridad);3.3.4.-En el caso que la disponibilidad sistémica, haya demostrado una farmacocinética lineal dentro del rango terapéutico.De acuerdo a normas de la Unión Europea, seránexcepción a los estudios "In-vivo" cuando se haya demostrado unaaceptable correlación entre la tasa de disolución "In-vivo" e"In-vitro" y la tasa de disolución "In-vitro" del nuevo medicamento seaequivalente a la del medicamento ya autorizado, en las mismascondiciones de prueba utilizadas para establecer la correlación.4.- REQUIEREN ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA "IN-VITRO" E "IN VIVO" (de bioequivalencia, farmacodinámico o ensayo clínico controlado).Para los medicamentos con riesgo sanitariosignificativo se procederá a la realización de estudios "In-vivo" enlas siguientes situaciones:4.1.-Formas farmacéuticas de liberación modificada controlada, sostenida , programada, etc.4.2. Sistemas terapéuticos.4.3.- Formas farmacéuticas de liberación simple quecontengan principios activos que reúnan una o más de las siguientescaracterísticas:4.3.1.- Propiedades fisicoquímicas desfavorables:- Escasa solubilidad en agua (menor a 0,1%).- Variaciones cristalográficas metaestables.- Baja humectabilidad.4.3.2- Características farmacocinéticas:- Farmacocinética No Lineal en todo el rango terapéutico (de orden 0, no proporcional o dosis dependiente).- Escasa tasa de absorción (menor del 30%).- Estrecha ventana terapéutica : definiéndose la misma como:a) El cociente entre la Dosis letal media (DL50) y la Dosis eficaz media (DE50), es menor de 2.b) El cociente entre la concentración tóxica mínima y la concentración eficaz mínima es menor de 2.c) El uso eficaz y seguro de las especialidades quecontienen la droga en cuestión, requiere cuidadosa dosificación ymonitoreo del paciente.- Elevado metabolismo de primer pasaje hepático (mayor del 70%).4.3.3.- Características farmacodinámicas- Curva Dosis-Respuesta "empinada" (es decir, pequeños cambios en la dosis determinan impor-tantes variaciones en los efectos).- Estrecho margen de seguridad (cociente DL50/DE50, menor a 2).4.3.4.- Características clínicas- Evidencia clínica de problemas relacionados con la biodisponibilidad.IV.- REQUERIMIENTOS PARA LA REALIZACION DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA EN SERES HUMANOS.1.-GENERALIDADESDe acuerdo a lo establecido en la Disposición5330/97 (Ensayos Clínicos), o la que en su caso la reemplace, en lo quese refiere a:-Ambito de aplicación y de sus alcances.-Autorización, seguimiento y controles del estudio.-Requisitos de los investigadores y de los patrocinantes.-Incumplimiento de la normativa.-Los requisitos básicos.-Los centros en donde se llevará a cabo el estudio.-Los requerimientos éticos.2.- INFORMACION SOBRE LOS PRODUCTOS UTILIZADOS EN EL ESTUDIO.2.1. Las característicasfarmacocinéticas/dinámicas del producto de referencia y la formafarmacéutica a utilizar en el ensayo y del producto problema si lashubiera. No será imprescindible la presentación de informaciónpreclínica para los estudios de bioequivalencia (Disp. 5330/97,Capítulo VII, Introducción).2.2. La composición cualicuantitativa del productoproblema. El contenido de droga activa del producto problema conrespecto al producto de referencia no debe diferir en más de un 5%. Siello ocurriera, esta diferencia debe ser tenida en cuenta en el cálculode los datos de biodisponibilidad para facilitar la comparación deambos productos farmacéuticos.2.3. Los test de disolución "in vitro" comparativosentre el lote del producto de referencia y problema que seránutilizados en el ensayo o el test "in vitro" que corresponda según laforma farmacéutica a utilizar durante el ensayo.2.4. Drogas2.4.1. Productos de referencia y en estudio: Nombreaprobado. Nombre comercial. Fabricante. Forma farmacéutica. Dosis.Número de lote.2.4.2. Provisión, almacenamiento y dispensación.2.4.3. Acondicionamiento, etiquetado y aleatorización.2.5. Identificación de los productos de referencia y en estudio:Los productos farmacéuticos que se utilicen en elestudio de equivalencia en humanos deben ser idénticos a los que seproyectan comercializar. Por esta razón no sólo la composición ycaracterísticas de calidad (incluyendo estabilidad) sino también losmétodos de elaboración deben ser los que se van a utilizar de rutina enla futura producción.Las muestras deberían ser tomadas de lotes de escalaindustrial. Cuando esto no sea factible pueden utilizarse lotes pilotoo de pequeña escala siempre que no sean menores a un décimo (1/10) deltamaño del lote industrial proyectado.2.6. Reserva de muestras: se debe guardar cantidadsuficiente de cada lote bajo condiciones de almacenamiento apropiadasde los productos farmacéuticos utilizados de los estudios deequivalencia en seres humanos, así como sus protocolos de análisis ycaracterísticas. Estas muestras podrán ser requeridas por lasautoridades en caso de ser necesario.3.- SUJETOS3.1. Ensayo de bioequivalencia:Los participantes deberán ser preferiblementevoluntarios sanos de ambos sexos entre 18 a 55 años de edad y de pesoacorde a los rangos aceptados. No deben tener antecedentes de abuso dedrogas o alcohol y ser no-fumadores. Se establecerán criterios deinclusión / exclusión, de acuerdo a las características de losproductos en estudio. Se confeccionarán historias clínicas detalladaslas cuales incluirán: exámenes físico y de laboratorio.Si el estudio fuera realizado en pacientes esta alternativa deberá ser justificada.Los participantes serán monitoreados durante y conposterioridad al desarrollo del estudio con el objeto de tomar lasmedidas adecuadas en caso de aparición de reacciones adversas,toxicidad o alguna enfermedad intercurrente.Tamaño de la muestra: De 18 a 24 voluntarios sanos yen ningún caso menor de 12. El número de sujetos participantes deberáser justificado.3.2. Ensayo farmacodinámico:Seguirán los mismos lineamientos que para losensayos de bioequivalencia anteriormente descriptos y podrán participartanto voluntarios sanos como pacientes.3.3. Ensayo clínico comparativo:Seguirán los lineamientos establecidos en laDisposición 5330/97, o la que en su caso la reemplace, siendohabitualmente el número de pacientes participantes mucho mayor a losrequeridos para los estudios de bioequivalencia El número de sujetos participantes deberá justificarse.4.- PRODUCTO DE REFERENCIA Y EN ESTUDIO4.1. Producto de referencia (Ver II.- DEFINICIONES).4.2. Producto problema: Es la alternativa farmacéutica o el equivalente farmacéutico del producto de referencia.5.- METODOS ANALITICOS.5.1.- Ensayo de bioequivalencia.Los métodos analíticos usados para determinar elprincipio activo y/o sus productos de biotransformación en plasma,suero, sangre u orina u otro fluido biológico deberán cumplimentar losrequerimientos de especificidad, sensibilidad, precisión y seguridad.Se deberán informar los resultados de validación delos procedimientos a utilizar en el ensayo (p.e.: curva standard,límite de detección del principio activo y/o de su producto debiotransformación).Se deberán informar los resultados de los ensayos deestabilidad del principio activo y/o de su producto debiotransformación en la muestra experimental.5.2.- Ensayo farmacodinámico.La metodología utilizada para determinar el efectofarmacológico o terapéutico relevante deberá cumplimentar losrequerimientos de especificidad, sensibilidad, precisión y seguridad.Dichos métodos incluyen: registros de los eventos mediante instrumentaladecuado o escalas analógicas visuales o categorización cualitativa delos datos.5.3.- Ensayo clínico comparativo.La metodología utilizada comprenderá todos aquellosprocedimientos clínicos adecuados que permitan determinar el comienzo yla intensidad del efecto terapéutico relevante según Disposición5330/97 o la que en su caso la reemplace.6.- DISEÑO EXPERIMENTAL6.1. Dosis única del producto problema y de referencia:6.1.1.Generalidades:- Realizado en voluntarios sanos que recibirán una única dosis tanto del producto problema como de referencia.-El producto problema y de referencia deberá seradministrado a sujetos en ayunas, a menos que otro método puede ser másapropiado el cual deberá justificarse.-El diseño será cruzado, a menos que un diseño paralelo o de otro tipo resulte más apropiado el cual deberá justificarse.-A menos que otras razones lo justifiquen el período de eliminación deberá ser determinado durante:a- Por lo menos tres veces la vida media del principio activo o su metabolito en sangre o en orina; ob- Por lo menos tres veces la vida media de desaparición del efecto farmacológico agudo.6.1.2. Según la muestra experimental:-Sangrea- La colección de las muestras sanguíneas serán realizadas con la suficiente frecuencia para permitir la determinación:a.1. De la concentración máxima.a.2. El área bajo la curva por un periodo de tiempode por lo menos tres veces la vida media del principio activo o sumetabolito.b- Según la forma farmacéutica:b.1. En un estudio en que se comparen las formasorales del producto problema y de referencia la periodicidad de lacolección de las muestras debe ser idéntica.- OrinaCuando la comparación del producto problema y dereferencia se basa en la determinación de una curva acumulativa deexcreción urinaria en función de tiempo la colección de las muestras deorina deberá realizarse con la suficiente frecuencia para permitir ladeterminación de la velocidad y cantidad excretada de la droga o susmetabolismos.6.2. Efecto farmacológico agudo6.2.1. Cuando la comparación del producto problema yde referencia se basa en la determinación de un efecto farmacológicoagudo en función del tiempo, las determinaciones de estos efectosdeberán ser realizadas con la suficiente frecuencia para permitir unarazonable estimación del área bajo la curva por un periodo de tiempo depor lo menos tres veces la vida media de desaparición del efectofarmacológico, la respuesta máxima y el tiempo en que esa respuestamáxima se manifiesta.6.2.2. El uso de un efecto farmacológico agudo parala determinación de la equivalencia puede requerir la realización deuna curva dosis-respuesta, en tales casos la equivalencia puede serdeterminada por comparación de la curva dosis-respuesta como asítambién del área bajo la curva en función del tiempo para una dosisdeterminada.6.3. Dosis múltiples del producto problema y de referencia:6.3.1. GeneralidadesEn determinadas circunstancias la comparación delproducto problema y de referencia requerirá la administración repetidade los mismos con el objeto de obtener niveles estacionarios delprincipio activo en el organismo.6.3.2. Condiciones para la realización de ensayos debioequivalencia con dosis múltiple en medicamentos con riesgo sanitariosignificativo.Se requerirá un estudio empleando dosis múltiples cuando:- Existan diferencias en la velocidad de absorción pero no en la cantidad absorbida.- Haya una excesiva variabilidad en la biodisponibilidad entre sujetos.- La concentración del principio activo o susmetabolismos en sangre resultante de la administración de una únicadosis se encuentran por debajo de los límites de detección del métodoanalítico.- El producto problema es una forma de liberación controlada.- Farmacocinética dosis o tiempo-dependiente.6.3.3. Diseño experimental- Será realizado en voluntarios sanos que recibirán dosis múltiples tanto del producto problema como de referencia.- El producto problema y de referencia deberá seradministrado a sujetos en ayunas, a menos que otro método pueda ser másapropiado el cual deberá justificarse.- El producto problema y de referencia deberá ser administrado de acuerdo a las recomendaciones usuales de posología.- El diseño será cruzado, a menos que un diseñoparalelo o de otro tipo resulte más apropiado por razones científicasválidas y deberá prever un período adecuado de eliminación de la drogasi las condiciones de equilibrio no se alcanzan.- A menos que otras razones lo justifiquen el período de eliminación deberá ser determinado durante:a- Por lo menos cinco veces la vida media del principio activo o su metabolito en sangre o en orina; ob- Por lo menos cinco veces la vida media de desaparición del efecto farmacológico agudo.6.3.4. Según la muestra experimental-Para el ensayo de dosis múltiple:a-Sangre y Orina: Cuando la comparación entre ladroga problema y de referencia se base en curvas de concentraciónsanguínea o en curvas acumulativas de excreción urinaria en función deltiempo en estado de equilibrio las muestras de sangre u orina deberánser tomadas con la suficiente frecuencia durante dos o más díasconsecutivos para definir adecuadamente la concentración plástica ourinaria máxima y mínima en equilibrio.-Para el efecto farmacológico agudo:Cuando la comparación entre la droga problema y dereferencia se base en la determinación de una curva efecto-tiempo lasmediciones de dicho efecto serán lo suficientemente frecuentes parademostrar un efecto máximo y ausencia de diferencias significativasentre ambos productos.7.- VARIABLES FARMACOCINETICAS:Según el diseño experimental y las muestrasbiológicas: Cmax, Cmaxx, Cmaxr, Cmin, Cp, Tmax, ABCt, ABC¥, ABCt, ABCx,ABCr TMR, Aet, Ae¥, dAe / dt, t 1/2.Cmax: Concentración plasmática máxima.Cmaxx: Concentración plasmática máxima del producto problema.Cmaxr: Concentración plasmática máxima del producto de referencia.Cmin: Concentración plasmática mínima.Cp : Concentración plasmática promedio.Tmax: tiempo en el cual se alcanza la Cmax.ABCt: área bajo la curva de concentración plasmática en un tiempo t.ABC¥: área bajo la curva de concentración plasmática extrapolada al infinito.ABCt: área bajo la curva de concentración plasmática durante un intervalo de dosis en estado deequilibrio.ABCx: área bajo la curva del producto problemaABCr: área bajo la curva del producto de referenciaTMR: tiempo medio de residencia.Aet: excreción urinaria acumulativa a un tiempo t.Ae¥: excreción urinaria acumulativa extrapolada al infinito.dAe / dt: velocidad de excreción urinaria.t1/2: vida media de concentración plasmática.8.- ANALISIS ESTADISTICO.Serán aceptados aquellos procedimientosestadísticos que no excedan el nivel de significancia del 5% y entreellos aquellos con el menor riesgo de rechazar erróneamenteequivalencia.Podrán ser utilizados métodos paramétricos o no paramétricos según corresponda.9.- CRITERIOS DE EQUIVALENCIA:9.1. Para Bioequivalencia:ABCx / ABCr: El intervalo de confianza 90% de larazón entre ambas ABC deberá estar contenido dentro de rango debioequivalencia de 0.8 - 1.25.Cmax x / Cmax r : Debido a lavariabilidad de este parámetro los rangos serán más amplios que para larazón ABC, la elección del rango deberá ser justificada.El cálculo de cualquier otra variable utilizada para declarar dos productos bioequivalentes deberá ser justificada.9.2. Para ensayo farmacodinámico agudo:Debe tenerse en cuenta que los intervalos utilizadosen los ensayos de bioequivalencia son habitualmente muy amplios comopara ser aplicados a este tipo de ensayos, por esta razón deberán serdefinidos caso por caso y descriptos en el protocolo.9.3. Para ensayos clínicos comparativosDe acuerdo a lo establecido en la Disposición 5330/97 o la que en su caso la reemplace.II.- OBJETIVOS DEL PROYECTOI.- OBJETIVO GENERAL:Establecer un cronograma para la exigenciaprogresiva de estudios de bioequivalencia para medicamentos oespecialidades medicinales similares.II.- OBJETIVOS INTERMEDIOS:1. Fijar criterios de selección de principios activos a los cuales se les exigirá estudios de bioequivalencia.2. Establecer standard "In-vitro" para losprincipios activos seleccionados, necesariamente previos a la exigenciade estudios de Bioequivalencia.El establecimiento del objetivo 2.2. encuentra sufundamentación en el hecho que es necesario establecer un standard"In-vitro", previo a la realización de estudios "In-vivo", a losefectos de controlar las variables dependientes del medicamento,previas a la administración "In-vivo".III.-CRITERIOS PRELIMINARES PARAIMPLEMENTAR UN CRONOGRAMA PARA MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIOSIGNIFICATIVO QUE REQUIERAN ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA.Para esta aproximación se partió del documento:‘‘WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICALPREPARATIONS." WHO Technical Report Series Nº 863, Geneva,1996, delcual se extrajo de la tabla 1, pág. 142: "Examples of nationalrequierments studies".En primer lugar se procedió a ensillar las drogasque Canadá, Alemania y EE.UU. coinciden en que deben ser sometidas aestudios de bioequivalencia, es decir, que las tres autoridadessanitarias están contestes en que deben ser estudiadas in-vivo(categorización +b de la tabla referida).Posteriormente se clasificaron las drogas de acuerdo al Riesgo Sanitario, tomando para la fijación del mismo, dos aspectos:a.- Terapéutico: principios activos utilizados endesórdenes serios ya sea porque ponen en peligro la vida (por ejemploalgunos antiarrítmicos) o porque poseen complicaciones graves (porejemplo algunos antiepilépticos).b.- Seguridad: principios activos que poseen unaestrecha relación entre su concentración máxima efectiva no tóxica y suconcentración mínima efectiva (por ejemplo las sales de litio o lospreparados de teofilina).Luego se enlistaron las drogas con las que poseenacuerdo 2 de los países de alta vigilancia sanitaria (EE.UU., Canadá yAlemania), y dentro de estos principios activos, también se procedió asubclasificarlos de acuerdo al Riesgo Sanitario.CATEGORIAS DE RIESGO SANITARIORIESGO SANITARIO ALTO: Es la probabilidad deaparición de complicaciones de la enfermedad amenazantes para la vida opara la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversasgraves (OMS) cuando la concentración sanguínea de la droga no seencuentra dentro de la ventana terapéutica.RIESGO SANITARIO INTERMEDIO: Es laprobabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad noamenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la personay/o de reacciones adversas no necesariamente graves cuando laconcentración sanguínea de la droga no se encuentra dentro de laventana terapéutica.RIESGO SANITARIO BAJO: Es laprobabilidad de aparición de una complicación menor de la enfermedady/o de reacciones adversas leves cuando la concentración sanguínea dela droga no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.Operativamente se asignó un puntaje ponderado, consistente en lo siguiente:(RIESGO X 3) + (EXIGENCIA PAIS X 1 )RIESGO ALTO: 3 PUNTOSRIESGO INTERMEDIO: 2 PUNTOSRIESGO BAJO: 1 PUNTOEXIGENCIA EN 3 PAISES: 3 PUNTOSEXIGENCIA EN 2 PAISES: 2 PUNTOS 

 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS(1)- CFR. 320.1. 4.01.90.(2)- FDA Home Page (Internet). 28.08.96.(3)- Goodman Gilman, L. Las bases farmacológicas de la terapéutica 8 va Ed. Médica Panamericana. Bs. As. 1991.(4)- OMS-OPS: Glosario de términos especializados para la evaluación de medicamentos. Washington, 1990.(5)- OMS. Consultative document. Interchangeable multi-source pharmaceutical products. 06.12.93.(6)- WHOth.Technical Report Series Nº 863. Expert Committee on Specifications for pharmaceutical preparations. 34 th Report. Geneva,1996.BIBLIOGRAFIA CONSULTADA- Cid Cárcamo, E.: Introducción a laFarmacocinética. Monografía Nº 25. Serie Billoogía. Secretaría Generalde la Organización de los Estados Americanos. Programa Regional deDesarrollo Científico y Tecnológico. Washington, 1982.- Cid Cárcamo, E.: La cinética de disolución demedicamentos. Monografía Nº 24. Serie Billoogía. Secretaría General dela Organización de los Estados Americanos. Programa Regional deDesarrollo Científico y Tecnológico. Washington, 1981.- EEC Guidelines investigation of bioavalability andbioequivalence: Rules governing medicinal products in the EuropeanCommunity. Vol III, 159-161(Cit. 5), 1990.- FDA: Aprove drug products with therapeutic equivalence evaluation- 11th De., 1991.-Flórez, J: Farmacología humana. 2a.Ed. Edit. Masson, Barcelona, 1992.- Glasser, AC: Aspects for bioavailability andbioequivalence revision. Possible implications on clinicalpharmacology. Meth. Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 1987, 9,4 49-452(Cit. 5).-Goodman Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica. 9a. Ed. Interamericana. México, 1996.- Greenblat, DJ: et al.: Bioequivalence of genericdrugs in clinical psychopharmacology. J. Clin. Psychopharmacology 1987,A21-A23 (Cit. 5).- Iannantuono, R; Tessler, J: Biodisponibilidad y Bioequivalencia. Revista Argentina de Farmacología Clínica 1994,1,5,226-243.- Koch-Wesser, J: Bioavailability of drugs (first of two parts). N. Engl. J. Med. 1974,291,233-237.- Marzo, A.: Bioequivalence. Drugs made Germany. 1995,38,1,6-13.- Noticias Farmacéuticas 1989,10,16-17.-Steinijans, VW et al.: Controversies in bioequivalence studies. Clin. Pharmacokin. 1992, 22, 4,247- 253.- Stromb, BL: Generic Drug Substitution revisited. N. Engl. J. Med. 1987,316, 1456-1462.- WHO: Draft guidelines on marketing authorizationrequierements. Interchangeable multisarcepharmaceutical products.Consultative document. December 6, 1993.

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Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología MédicaESPECIALIDADES MEDICINALESDisposición 3185/99Apruébanse las recomendaciones técnicas contenidasen el documento "Cronograma para exigencias de estudios de equivalenciaentre medicamentos de riesgo sanitario significativo".Bs. As., 25/6/99VISTO la Ley 24.766, el Decreto 150/92 modificadopor los Decretos 1890/92 y 177/93, la Resolución Conjunta 988/92 (M.E.y O. y S.P.) y 748/92 (M.S. y A.S.), y el Expediente Nº 1-47-11003/98-8del registro de esta Administración Nacional y;CONSIDERANDO:Que las precitadas normas, y las disposicionescomplementarias dictadas en su consecuencia, constituyen elordenamiento legal aplicable a la aprobación, registro y autorizaciónde venta de las especialidades medicinales cuya elaboración,importación y comercialización en el país se desarrolla al amparo delos preceptos generales establecidos por la Ley 16.463.Que quedó consolidado así un sistema fiscalizador dela actividad con el objetivo primario de garantizar que en laelaboración e importación de especialidades medicinales la eficacia,seguridad y calidad de los productos quedará plenamente certificada deacuerdo con estándares internacionales, mediante su registro ante laautoridad sanitaria nacional.Que el actual desarrollo de esos estándares tornanecesaria la adopción de lineamientos técnicos que posibiliten mantenerel nivel de fiscalización en los mismos parámetros internacionales conque el sistema fue configurado.Que con tal propósito corresponde adoptar para lafiscalización de especialidades medicinales en nuestro país exigenciasde estudios de equivalencia, respecto de aquellos principios activosque en países de alta vigilancia sanitaria son sometidos a talesestudios y que, por su indicación terapéutica y condiciones deseguridad en el uso, deben ser consideradas como sustancias de riesgosanitario ponderable.Que el grado de desarrollo alcanzado actualmente porel sistema fiscalizador de nuestro país incluye el diseño de losprotocolos de investigación de ensayos clínicos cuyos requisitos estánimpuestos por la Disposición Nº 5330-ANMAT-97, encontrándose allídescriptos los procedimientos de buenas prácticas de investigación enestudios de farmacología clínica sobre los que pueden vehiculizarse lasexigencias de estudios de bioequivlaencia "in vivo".Que han tomado la intervención de su competencia lacomisión técnica ad-hoc conformada con representantes de las áreastécnicas del organismo y la Dirección de Asuntos Jurídicos.Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto 1490/92.Por ello;EL DIRECTOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICADISPONE:Artículo 1º — Apruébanse lasrecomendaciones técnicas para la realización de estudios deequivalencia contenidas en el documento: "Cronograma para exigencia deestudios de equivalencia entre medicamentos de riesgo sanitariosignificativo" cuyo texto se reproduce como Anexo I de la presenteDisposición formando parte de la misma.Art. 2º — La implementación de laexigencia de estudios de equivalencia se realizará de acuerdo con elcronograma operativo incluido en el documento aprobado por el artículoprecedente.Art. 4º — Regístrese; dése a laDirección Nacional del Registro Oficial para su publicación en elBoletín Oficial. Cumplido, archívese PERMANENTE. — Pablo M. Bazerque.(Nota Infoleg: por art. 1° de la Disposición N° 4788/2012de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 22/08/2012, se incorpora a las exigencias de realización deestudios de Bioequivalencia/Biodisponibilidad, establecidas por lapresente Disposición, a los ingredientes farmacéuticos activos quefiguran en el Anexo I de la norma de referencia)

(Nota Infoleg: por art. 1° de la Disposición N° 4132/2012 dela Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 24/07/2012 se incorpora a la exigencia de demostración debioequivalencia establecida en la presente Disposición, a todas lasconcentraciones comercializadas y/o a comercializarse de unaespecialidad medicinal, de forma farmacéutica sólida oral, que contengaalguno de los Ingredientes Farmacéuticos Activos incluidos en lanormativa nacional mencionada en el VISTO de la norma de referencia, yen disposiciones complementarias posteriores de exigencia debioequivalencia. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)

(Nota Infoleg: por art. 1° de la Disposición N° 3113/2010de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 6/7/2010 se incorporan a la exigencia de realización deestudios de Bioequivalencia / Biodisponibilidad, establecidos por lapresente Disposición, a los ingredientes farmacéuticos activosLamotrigina y Topiramato. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)

(Nota Infoleg: Por art. 1° de la Disposición N° 2446/2007de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 30/4/2007, se incorpora a la exigencia de realización deestudios de bioequivalencia / biodisponibilidad establecidos en lapresente Disposición, a los principios activos Serolimus, Everolimus,Tacrolimus y Micofenolato. Vigencia: a partir del día siguiente al desu publicación en el Boletín Oficial.)(Nota Infoleg: Por art. 1° de la Disposición N° 2807/2002de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 21/6/2002, se incorpora a la exigencia de realización deestudios de bioequivalencia / biodisponibilidad establecidos en lapresente Disposición, al principio activo ISOTRETINOINA para uso oral.Vigencia: a partir del día siguiente al de su publicación en el BoletínOficial.)CONTENIDOCRONOGRAMA PARA EXIGENCIA DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVOII) GUIA PARA LA REALIZACION DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVOI-OBJETIVOII-DEFINICIONESBiodisponibilidadIII-DEMOSTRACION DE EQUIVALENCIA TERAPEUTICA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVOIV-REQUERIMIENTOS PARA LA REALIZACION DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA EN SERES HUMANOSII) OBJETIVOS DEL PROYECTOI-OBJETIVO GENERALII-OBJETIVOS INTERMEDIOSIII) CRITERIOS PRELIMINARES PARA IMPLEMENTAR UNCRONOGRAMA PARA MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO QUEREQUIERAN ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA I-CATEGORIAS DE RIESGO SANITARIOII-DROGAS ORDENADAS POR FORMA FARMACEUTICA Y POR RIESGO.III-DROGAS ORDENADAS POR EXIGENCIA, RIESGO Y VENTANA TERAPEUTICA.ANEXO ICRONOGRAMA PARA EXIGENCIA DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON ALTO RIESGO SANITARIO.CRONOGRAMA PARA EXIGENCIA DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO.I.- GUIA PARA LA REALIZACION DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO.I.- OBJETIVOEl objetivo de esta guía es establecerrecomendaciones técnicas sobre la realización de estudios deequivalencia entre medicamentos de riesgo sanitario significativo enconcordancia con las pautas internacionalmente vigentes.II.- DEFINICIONESA los efectos del presente documento se adoptan las siguientes definiciones:BIODISPONIBILIDADEs la cantidad y velocidad con las que elprincipio activo contenido en una forma farmacéutica alcanza lacirculación sistémica, determinadas mediante la curvaconcentración/tiempo o la excreción urinaria. (OMS 1996).BIOEQUIVALENCIADos especialidades medicinales sonbioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacéuticos o alternativasfarmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración enla misma dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarseque sus efectos sean esencialmente los mismos. (OMS 1996).EQUIVALENCIADos productos farmacéuticos son equivalentescuando son farmacéuticamente equivalentes y después de administrados enla misma dosis molar sus efectos, con respecto a eficacia y seguridad,son esencialmente los mismos (MERCOSUR) (Ver EQUIVALENCIA TERAPEUTICA, OMS)EQUIVALENTE FARMACEUTICODos especialidades medicinales sonequivalentes farmacéuticos si contienen la misma cantidad de principioactivo, en la misma forma farmacéutica, están destinados a seradministrados por la misma vía y cumplen con estándares de calidadidénticos o comparables. Sin embargo, la equivalencia farmacéutica nonecesariamente implica equivalencia terapéutica ya que diferencias enlos excipientes, en el proceso de elaboración, u otras puedendeterminar disparidades en el comportamiento de los productos. (OMS).EQUIVALENCIA TERAPEUTICADos especialidades medicinales sonequivalentes terapéuticos cuando siendo alternativas o equivalentesfarmacéuticos y después de la administración en la misma dosis molarsus efectos con respecto a la eficacia y seguridad resultanesencialmente los mismos, luego de estudios apropiados (debioequivalencia, farmacodinámicos, clínicos o in-vitro). (OMS).ALTERNATIVA FARMACEUTICAProductos que dentro del concepto de producto similar:a) Contiene el mismo principio terapéutico, siendo diferente la salificación, esterificación o complejación del mismo, ob) Se presentan en diferentes formas farmacéuticas oconcentraciones por unidad de administración, poseyendo la misma vía deadministración, la misma indicación terapéutica y la misma posología(CPM, 12/1998).PRODUCTO DE REFERENCIAProducto para el cual la eficacia y seguridadhan sido establecidas. Cuando el producto innovador no se encuentredisponible, el líder del mercado puede ser utilizado como producto dereferencia (OMS, 1996), o el que determine la autoridad sanitaria paracada caso.PRODUCTO SIMILARA los fines de la presente norma se entiendecomo tal al producto que contiene la(s) misma(s) sustancia(s)terapéuticamente activas como base de su formulación, así como formasfarmacéuticas, vías de administración, posología, indicaciones,contraindicaciones, precauciones, advertencias, reacciones adversas,pruebas de disolución y otros datos correlativos semejantes al productoregistrado en el país o países de los Anexos correspondientes, pudiendodiferir en características tales como tamaño y forma, excipientes,período de vida útil, envase primario.III.- DEMOSTRACION DE EQUIVALENCIA TERAPEUTICA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO1.- GENERALIDADESUna vez cumplimentadas las buenas prácticas demanufactura y control de calidad, para la demostración de equivalenciaterapéutica los métodos y muestras experimentales considerados pororden decreciente de seguridad, sensibilidad y reproducibilidad son:1.1. Estudios de bioequivalencia (Estudios Farmacocinéticos):1.1.1. Determinación de la concentración delprincipio activo o sus metabolitos en sangre total, plasma, suero o enotro fluido biológico en función del tiempo o;1.1.2. Determinación de la excreción urinaria del principio activo o sus metabolitos en función del tiempo.1.2. Estudios farmacodinámicos "agudos"1.2.1. Determinación de un efecto farmacológicoagudo producido por el producto problema y de referencia o susmetabolitos en función del tiempo si dicho efecto puede ser determinadocon suficiente seguridad, sensibilidad y reproducibilidad. Estametodología puede ser aplicable cuando no existan métodos disponiblespara la determinación de los productos problema y de referencia en losfluidos biológicos o excretorios.1.3. Ensayos clínicos comparativos.1.4. Ensayos de disolución "in vitro".1.4.1. Prueba/s de disolución u otras,correlacionadas o no con estudios de biodisponibilidad, pero que sehallan descriptas en las farmacopeas reconocidas internacionalmente oen la bibliografía científica con evidencias suficientes de validación.1.4.2. Prueba/s realizadas mediante métodos (queproduzcan resultados correlacionados con estudios en seres humanos,para medicamentos con riesgo sanitario significativo), con evidenciassuficientes de validación.1.4.3.- Indicadores básicos: Tiempo de disolución deuna determinada cantidad de principio activo; cantidad de principioactivo disuelto en un tiempo determinado, en medio o medios que sehallen correlacionados con el empleo terapéutico del producto terminado.2.- APLICACION DE LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO2.1.- NO REQUIEREN ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA2.1.1. Productos destinados a ser administradosparenteralmente (por ejemplo: vías intravenosa, intramuscular ointratecal) en soluciones acussas que contengan el/los mismo/sprincipio/s activo/s en la/s misma/s concentración/es (OMS, 1996).2.1.2. Soluciones para utilización por vía oral quecontengan el/los mismo/s principios/s activo/s en la /s misma/sconcentraciones y no contengan un excipiente que se conozca o sesospeche que afecta el tránsito gastrointestinal o la absorción delprincipio activo (OMS, 1996).2.1.3. Gases o vapores (Res. 3784/91; OMS, 1996).2.1.4. Polvos y/o granulados para reconstitución como solución, cuando cumpla con los puntos 2.1.1. y 2.1.2.2.1.5. Productos otológicos u oftalmológicos quecontengan el/los mismo/s principio/s activo/s en la/s misma/sconcentración/es y esencialmente los mismos excipientes (OMS, 1996).2.1.6. Productos para empleo tópico, líquidos, quecontengan el/los mismos/s principio/s activo/s y esencialmente el/losmismo/s excipiente/s (OMS,1996).2.1.7. Formas farmacéuticas de aplicación tópica(crema, pomada, gel, etc.), de uso externo, sólidas, que contenganel/los mismos/s principio/s activo/s y esencialmente el/los mismo/sexcipiente/s.2.1.8. Productos destinados a ser utilizados porinhalación o aerosoles nasales que sean administrados con o sinesencialmente el mismo dispositivo, sean preparados como solucionesacuosas y que contengan el/los mismos/s principio/s activo/s yesencialmente el/los mismo/s excipiente/s en concentracionescomparables (OMS, 1996).2.1.9. Productos conteniendo principios activos de administración oral que no deban absorberse (Res. 3784/91).Se considera "Esencialmente los mismos excipientes"a excipientes del mismo tipo en cuanto a que posean la misma función enla formulación (dispersante, agregante, espesante, etc.), aunque no setrate de la misma molécula.3.- REQUIEREN SOLAMENTE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA "IN-VITRO"3.1. Comprimido de liberación simple.3.2. Cápsula de liberación simple.3.3. Diferentes concentraciones de un producto cuando:3.3.1.-La composición cualitativa de las diferentes concentraciones es esencialmente la misma;3.3.2.-La relación principio activo-excipiente, paralas diferentes concentraciones es esencialmente la misma o paraconcentraciones bajas la relación entre los excipientes es la misma;3.3.3.- Se ha realizado un estudio apropiado deequivalencia para al menos una de las concentraciones de la formulación(usualmente la concentración mayor, a menos que se haya elegido laconcentración menor por razones de seguridad);3.3.4.-En el caso que la disponibilidad sistémica, haya demostrado una farmacocinética lineal dentro del rango terapéutico.De acuerdo a normas de la Unión Europea, seránexcepción a los estudios "In-vivo" cuando se haya demostrado unaaceptable correlación entre la tasa de disolución "In-vivo" e"In-vitro" y la tasa de disolución "In-vitro" del nuevo medicamento seaequivalente a la del medicamento ya autorizado, en las mismascondiciones de prueba utilizadas para establecer la correlación.4.- REQUIEREN ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA "IN-VITRO" E "IN VIVO" (de bioequivalencia, farmacodinámico o ensayo clínico controlado).Para los medicamentos con riesgo sanitariosignificativo se procederá a la realización de estudios "In-vivo" enlas siguientes situaciones:4.1.-Formas farmacéuticas de liberación modificada controlada, sostenida , programada, etc.4.2. Sistemas terapéuticos.4.3.- Formas farmacéuticas de liberación simple quecontengan principios activos que reúnan una o más de las siguientescaracterísticas:4.3.1.- Propiedades fisicoquímicas desfavorables:- Escasa solubilidad en agua (menor a 0,1%).- Variaciones cristalográficas metaestables.- Baja humectabilidad.4.3.2- Características farmacocinéticas:- Farmacocinética No Lineal en todo el rango terapéutico (de orden 0, no proporcional o dosis dependiente).- Escasa tasa de absorción (menor del 30%).- Estrecha ventana terapéutica : definiéndose la misma como:a) El cociente entre la Dosis letal media (DL50) y la Dosis eficaz media (DE50), es menor de 2.b) El cociente entre la concentración tóxica mínima y la concentración eficaz mínima es menor de 2.c) El uso eficaz y seguro de las especialidades quecontienen la droga en cuestión, requiere cuidadosa dosificación ymonitoreo del paciente.- Elevado metabolismo de primer pasaje hepático (mayor del 70%).4.3.3.- Características farmacodinámicas- Curva Dosis-Respuesta "empinada" (es decir, pequeños cambios en la dosis determinan impor-tantes variaciones en los efectos).- Estrecho margen de seguridad (cociente DL50/DE50, menor a 2).4.3.4.- Características clínicas- Evidencia clínica de problemas relacionados con la biodisponibilidad.IV.- REQUERIMIENTOS PARA LA REALIZACION DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA EN SERES HUMANOS.1.-GENERALIDADESDe acuerdo a lo establecido en la Disposición5330/97 (Ensayos Clínicos), o la que en su caso la reemplace, en lo quese refiere a:-Ambito de aplicación y de sus alcances.-Autorización, seguimiento y controles del estudio.-Requisitos de los investigadores y de los patrocinantes.-Incumplimiento de la normativa.-Los requisitos básicos.-Los centros en donde se llevará a cabo el estudio.-Los requerimientos éticos.2.- INFORMACION SOBRE LOS PRODUCTOS UTILIZADOS EN EL ESTUDIO.2.1. Las característicasfarmacocinéticas/dinámicas del producto de referencia y la formafarmacéutica a utilizar en el ensayo y del producto problema si lashubiera. No será imprescindible la presentación de informaciónpreclínica para los estudios de bioequivalencia (Disp. 5330/97,Capítulo VII, Introducción).2.2. La composición cualicuantitativa del productoproblema. El contenido de droga activa del producto problema conrespecto al producto de referencia no debe diferir en más de un 5%. Siello ocurriera, esta diferencia debe ser tenida en cuenta en el cálculode los datos de biodisponibilidad para facilitar la comparación deambos productos farmacéuticos.2.3. Los test de disolución "in vitro" comparativosentre el lote del producto de referencia y problema que seránutilizados en el ensayo o el test "in vitro" que corresponda según laforma farmacéutica a utilizar durante el ensayo.2.4. Drogas2.4.1. Productos de referencia y en estudio: Nombreaprobado. Nombre comercial. Fabricante. Forma farmacéutica. Dosis.Número de lote.2.4.2. Provisión, almacenamiento y dispensación.2.4.3. Acondicionamiento, etiquetado y aleatorización.2.5. (Punto derogado por art. 5° de la Disposición N° 1263/2012 de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 8/3/2012)2.6. Reserva de muestras: se debe guardar cantidad suficiente decada lote bajo condiciones de almacenamiento apropiadas de losproductos farmacéuticos utilizados de los estudios de equivalencia enseres humanos, así como sus protocolos de análisis y características.Estas muestras podrán ser requeridas por las autoridades en caso de sernecesario.3.- SUJETOS3.1. Ensayo de bioequivalencia:Los participantes deberán ser preferiblementevoluntarios sanos de ambos sexos entre 18 a 55 años de edad y de pesoacorde a los rangos aceptados. No deben tener antecedentes de abuso dedrogas o alcohol y ser no-fumadores. Se establecerán criterios deinclusión / exclusión, de acuerdo a las características de losproductos en estudio. Se confeccionarán historias clínicas detalladaslas cuales incluirán: exámenes físico y de laboratorio.Si el estudio fuera realizado en pacientes esta alternativa deberá ser justificada.Los participantes serán monitoreados durante y conposterioridad al desarrollo del estudio con el objeto de tomar lasmedidas adecuadas en caso de aparición de reacciones adversas,toxicidad o alguna enfermedad intercurrente.Tamaño de la muestra: De 18 a 24 voluntarios sanos yen ningún caso menor de 12. El número de sujetos participantes deberáser justificado.3.2. Ensayo farmacodinámico:Seguirán los mismos lineamientos que para losensayos de bioequivalencia anteriormente descriptos y podrán participartanto voluntarios sanos como pacientes.3.3. Ensayo clínico comparativo:Seguirán los lineamientos establecidos en laDisposición 5330/97, o la que en su caso la reemplace, siendohabitualmente el número de pacientes participantes mucho mayor a losrequeridos para los estudios de bioequivalencia El número de sujetos participantes deberá justificarse.4.- PRODUCTO DE REFERENCIA Y EN ESTUDIO4.1. Producto de referencia (Ver II.- DEFINICIONES).4.2. Producto problema: Es la alternativa farmacéutica o el equivalente farmacéutico del producto de referencia.5.- METODOS ANALITICOS.5.1.- Ensayo de bioequivalencia.Los métodos analíticos usados para determinar elprincipio activo y/o sus productos de biotransformación en plasma,suero, sangre u orina u otro fluido biológico deberán cumplimentar losrequerimientos de especificidad, sensibilidad, precisión y seguridad.Se deberán informar los resultados de validación delos procedimientos a utilizar en el ensayo (p.e.: curva standard,límite de detección del principio activo y/o de su producto debiotransformación).Se deberán informar los resultados de los ensayos deestabilidad del principio activo y/o de su producto debiotransformación en la muestra experimental.5.2.- Ensayo farmacodinámico.La metodología utilizada para determinar el efectofarmacológico o terapéutico relevante deberá cumplimentar losrequerimientos de especificidad, sensibilidad, precisión y seguridad.Dichos métodos incluyen: registros de los eventos mediante instrumentaladecuado o escalas analógicas visuales o categorización cualitativa delos datos.5.3.- Ensayo clínico comparativo.La metodología utilizada comprenderá todos aquellosprocedimientos clínicos adecuados que permitan determinar el comienzo yla intensidad del efecto terapéutico relevante según Disposición5330/97 o la que en su caso la reemplace.6.- DISEÑO EXPERIMENTAL6.1. Dosis única del producto problema y de referencia:6.1.1.Generalidades:- Realizado en voluntarios sanos que recibirán una única dosis tanto del producto problema como de referencia.-El producto problema y de referencia deberá seradministrado a sujetos en ayunas, a menos que otro método puede ser másapropiado el cual deberá justificarse.-El diseño será cruzado, a menos que un diseño paralelo o de otro tipo resulte más apropiado el cual deberá justificarse.-A menos que otras razones lo justifiquen el período de eliminación deberá ser determinado durante:a- Por lo menos tres veces la vida media del principio activo o su metabolito en sangre o en orina; ob- Por lo menos tres veces la vida media de desaparición del efecto farmacológico agudo.6.1.2. Según la muestra experimental:-Sangrea- La colección de las muestras sanguíneas serán realizadas con la suficiente frecuencia para permitir la determinación:a.1. De la concentración máxima.a.2. El área bajo la curva por un periodo de tiempode por lo menos tres veces la vida media del principio activo o sumetabolito.b- Según la forma farmacéutica:b.1. En un estudio en que se comparen las formasorales del producto problema y de referencia la periodicidad de lacolección de las muestras debe ser idéntica.- OrinaCuando la comparación del producto problema y dereferencia se basa en la determinación de una curva acumulativa deexcreción urinaria en función de tiempo la colección de las muestras deorina deberá realizarse con la suficiente frecuencia para permitir ladeterminación de la velocidad y cantidad excretada de la droga o susmetabolismos.6.2. Efecto farmacológico agudo6.2.1. Cuando la comparación del producto problema yde referencia se basa en la determinación de un efecto farmacológicoagudo en función del tiempo, las determinaciones de estos efectosdeberán ser realizadas con la suficiente frecuencia para permitir unarazonable estimación del área bajo la curva por un periodo de tiempo depor lo menos tres veces la vida media de desaparición del efectofarmacológico, la respuesta máxima y el tiempo en que esa respuestamáxima se manifiesta.6.2.2. El uso de un efecto farmacológico agudo parala determinación de la equivalencia puede requerir la realización deuna curva dosis-respuesta, en tales casos la equivalencia puede serdeterminada por comparación de la curva dosis-respuesta como asítambién del área bajo la curva en función del tiempo para una dosisdeterminada.6.3. Dosis múltiples del producto problema y de referencia:6.3.1. GeneralidadesEn determinadas circunstancias la comparación delproducto problema y de referencia requerirá la administración repetidade los mismos con el objeto de obtener niveles estacionarios delprincipio activo en el organismo.6.3.2. Condiciones para la realización de ensayos debioequivalencia con dosis múltiple en medicamentos con riesgo sanitariosignificativo.Se requerirá un estudio empleando dosis múltiples cuando:- Existan diferencias en la velocidad de absorción pero no en la cantidad absorbida.- Haya una excesiva variabilidad en la biodisponibilidad entre sujetos.- La concentración del principio activo o susmetabolismos en sangre resultante de la administración de una únicadosis se encuentran por debajo de los límites de detección del métodoanalítico.- El producto problema es una forma de liberación controlada.- Farmacocinética dosis o tiempo-dependiente.6.3.3. Diseño experimental- Será realizado en voluntarios sanos que recibirán dosis múltiples tanto del producto problema como de referencia.- El producto problema y de referencia deberá seradministrado a sujetos en ayunas, a menos que otro método pueda ser másapropiado el cual deberá justificarse.- El producto problema y de referencia deberá ser administrado de acuerdo a las recomendaciones usuales de posología.- El diseño será cruzado, a menos que un diseñoparalelo o de otro tipo resulte más apropiado por razones científicasválidas y deberá prever un período adecuado de eliminación de la drogasi las condiciones de equilibrio no se alcanzan.- A menos que otras razones lo justifiquen el período de eliminación deberá ser determinado durante:a- Por lo menos cinco veces la vida media del principio activo o su metabolito en sangre o en orina; ob- Por lo menos cinco veces la vida media de desaparición del efecto farmacológico agudo.6.3.4. Según la muestra experimental-Para el ensayo de dosis múltiple:a-Sangre y Orina: Cuando la comparación entre ladroga problema y de referencia se base en curvas de concentraciónsanguínea o en curvas acumulativas de excreción urinaria en función deltiempo en estado de equilibrio las muestras de sangre u orina deberánser tomadas con la suficiente frecuencia durante dos o más díasconsecutivos para definir adecuadamente la concentración plástica ourinaria máxima y mínima en equilibrio.-Para el efecto farmacológico agudo:Cuando la comparación entre la droga problema y dereferencia se base en la determinación de una curva efecto-tiempo lasmediciones de dicho efecto serán lo suficientemente frecuentes parademostrar un efecto máximo y ausencia de diferencias significativasentre ambos productos.7.- VARIABLES FARMACOCINETICAS:Según el diseño experimental y las muestrasbiológicas: Cmax, Cmaxx, Cmaxr, Cmin, Cp, Tmax, ABCt, ABC¥, ABCt, ABCx,ABCr TMR, Aet, Ae¥, dAe / dt, t 1/2.Cmax: Concentración plasmática máxima.Cmaxx: Concentración plasmática máxima del producto problema.Cmaxr: Concentración plasmática máxima del producto de referencia.Cmin: Concentración plasmática mínima.Cp : Concentración plasmática promedio.Tmax: tiempo en el cual se alcanza la Cmax.ABCt: área bajo la curva de concentración plasmática en un tiempo t.ABC¥: área bajo la curva de concentración plasmática extrapolada al infinito.ABCt: área bajo la curva de concentración plasmática durante un intervalo de dosis en estado deequilibrio.ABCx: área bajo la curva del producto problemaABCr: área bajo la curva del producto de referenciaTMR: tiempo medio de residencia.Aet: excreción urinaria acumulativa a un tiempo t.Ae¥: excreción urinaria acumulativa extrapolada al infinito.dAe / dt: velocidad de excreción urinaria.t1/2: vida media de concentración plasmática.8.- ANALISIS ESTADISTICO.Serán aceptados aquellos procedimientosestadísticos que no excedan el nivel de significancia del 5% y entreellos aquellos con el menor riesgo de rechazar erróneamenteequivalencia.Podrán ser utilizados métodos paramétricos o no paramétricos según corresponda.9.- CRITERIOS DE EQUIVALENCIA:9.1. Para Bioequivalencia:ABCx / ABCr: El intervalo de confianza 90% de larazón entre ambas ABC deberá estar contenido dentro de rango debioequivalencia de 0.8 - 1.25.Cmax x / Cmax r : Debido a lavariabilidad de este parámetro los rangos serán más amplios que para larazón ABC, la elección del rango deberá ser justificada.El cálculo de cualquier otra variable utilizada para declarar dos productos bioequivalentes deberá ser justificada.9.2. Para ensayo farmacodinámico agudo:Debe tenerse en cuenta que los intervalos utilizadosen los ensayos de bioequivalencia son habitualmente muy amplios comopara ser aplicados a este tipo de ensayos, por esta razón deberán serdefinidos caso por caso y descriptos en el protocolo.9.3. Para ensayos clínicos comparativosDe acuerdo a lo establecido en la Disposición 5330/97 o la que en su caso la reemplace.II.- OBJETIVOS DEL PROYECTOI.- OBJETIVO GENERAL:Establecer un cronograma para la exigenciaprogresiva de estudios de bioequivalencia para medicamentos oespecialidades medicinales similares.II.- OBJETIVOS INTERMEDIOS:1. Fijar criterios de selección de principios activos a los cuales se les exigirá estudios de bioequivalencia.2. Establecer standard "In-vitro" para losprincipios activos seleccionados, necesariamente previos a la exigenciade estudios de Bioequivalencia.El establecimiento del objetivo 2.2. encuentra sufundamentación en el hecho que es necesario establecer un standard"In-vitro", previo a la realización de estudios "In-vivo", a losefectos de controlar las variables dependientes del medicamento,previas a la administración "In-vivo".III.-CRITERIOS PRELIMINARES PARAIMPLEMENTAR UN CRONOGRAMA PARA MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIOSIGNIFICATIVO QUE REQUIERAN ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA.Para esta aproximación se partió del documento:‘‘WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICALPREPARATIONS." WHO Technical Report Series Nº 863, Geneva,1996, delcual se extrajo de la tabla 1, pág. 142: "Examples of nationalrequierments studies".En primer lugar se procedió a ensillar las drogasque Canadá, Alemania y EE.UU. coinciden en que deben ser sometidas aestudios de bioequivalencia, es decir, que las tres autoridadessanitarias están contestes en que deben ser estudiadas in-vivo(categorización +b de la tabla referida).Posteriormente se clasificaron las drogas de acuerdo al Riesgo Sanitario, tomando para la fijación del mismo, dos aspectos:a.- Terapéutico: principios activos utilizados endesórdenes serios ya sea porque ponen en peligro la vida (por ejemploalgunos antiarrítmicos) o porque poseen complicaciones graves (porejemplo algunos antiepilépticos).b.- Seguridad: principios activos que poseen unaestrecha relación entre su concentración máxima efectiva no tóxica y suconcentración mínima efectiva (por ejemplo las sales de litio o lospreparados de teofilina).Luego se enlistaron las drogas con las que poseenacuerdo 2 de los países de alta vigilancia sanitaria (EE.UU., Canadá yAlemania), y dentro de estos principios activos, también se procedió asubclasificarlos de acuerdo al Riesgo Sanitario.CATEGORIAS DE RIESGO SANITARIORIESGO SANITARIO ALTO: Es la probabilidad deaparición de complicaciones de la enfermedad amenazantes para la vida opara la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversasgraves (OMS) cuando la concentración sanguínea de la droga no seencuentra dentro de la ventana terapéutica.RIESGO SANITARIO INTERMEDIO: Es laprobabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad noamenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la personay/o de reacciones adversas no necesariamente graves cuando laconcentración sanguínea de la droga no se encuentra dentro de laventana terapéutica.RIESGO SANITARIO BAJO: Es laprobabilidad de aparición de una complicación menor de la enfermedady/o de reacciones adversas leves cuando la concentración sanguínea dela droga no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.Operativamente se asignó un puntaje ponderado, consistente en lo siguiente:(RIESGO X 3) + (EXIGENCIA PAIS X 1 )RIESGO ALTO: 3 PUNTOSRIESGO INTERMEDIO: 2 PUNTOSRIESGO BAJO: 1 PUNTOEXIGENCIA EN 3 PAISES: 3 PUNTOSEXIGENCIA EN 2 PAISES: 2 PUNTOS 

 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS(1)- CFR. 320.1. 4.01.90.(2)- FDA Home Page (Internet). 28.08.96.(3)- Goodman Gilman, L. Las bases farmacológicas de la terapéutica 8 va Ed. Médica Panamericana. Bs. As. 1991.(4)- OMS-OPS: Glosario de términos especializados para la evaluación de medicamentos. Washington, 1990.(5)- OMS. Consultative document. Interchangeable multi-source pharmaceutical products. 06.12.93.(6)- WHOth.Technical Report Series Nº 863. Expert Committee on Specifications for pharmaceutical preparations. 34 th Report. Geneva,1996.BIBLIOGRAFIA CONSULTADA- Cid Cárcamo, E.: Introducción a laFarmacocinética. Monografía Nº 25. Serie Billoogía. Secretaría Generalde la Organización de los Estados Americanos. Programa Regional deDesarrollo Científico y Tecnológico. Washington, 1982.- Cid Cárcamo, E.: La cinética de disolución demedicamentos. Monografía Nº 24. Serie Billoogía. Secretaría General dela Organización de los Estados Americanos. Programa Regional deDesarrollo Científico y Tecnológico. Washington, 1981.- EEC Guidelines investigation of bioavalability andbioequivalence: Rules governing medicinal products in the EuropeanCommunity. Vol III, 159-161(Cit. 5), 1990.- FDA: Aprove drug products with therapeutic equivalence evaluation- 11th De., 1991.-Flórez, J: Farmacología humana. 2a.Ed. Edit. Masson, Barcelona, 1992.- Glasser, AC: Aspects for bioavailability andbioequivalence revision. Possible implications on clinicalpharmacology. Meth. Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 1987, 9,4 49-452(Cit. 5).-Goodman Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica. 9a. Ed. Interamericana. México, 1996.- Greenblat, DJ: et al.: Bioequivalence of genericdrugs in clinical psychopharmacology. J. Clin. Psychopharmacology 1987,A21-A23 (Cit. 5).- Iannantuono, R; Tessler, J: Biodisponibilidad y Bioequivalencia. Revista Argentina de Farmacología Clínica 1994,1,5,226-243.- Koch-Wesser, J: Bioavailability of drugs (first of two parts). N. Engl. J. Med. 1974,291,233-237.- Marzo, A.: Bioequivalence. Drugs made Germany. 1995,38,1,6-13.- Noticias Farmacéuticas 1989,10,16-17.-Steinijans, VW et al.: Controversies in bioequivalence studies. Clin. Pharmacokin. 1992, 22, 4,247- 253.- Stromb, BL: Generic Drug Substitution revisited. N. Engl. J. Med. 1987,316, 1456-1462.- WHO: Draft guidelines on marketing authorizationrequierements. Interchangeable multisarcepharmaceutical products.Consultative document. December 6, 1993.