Disposición 3311/2001

Texto Original

Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica

ESPECIALIDADES MEDICINALES

Disposición 3311/2001

Establécense las condiciones en las cuales deberán realizarse los estudios de bioequivalencia/biodisponibilidad de las especialidades medicinales que contengan como principio activo individual uno de los antirretrovirales utilizados para el tratamiento de la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana, tanto para las actualmente en comercialización, como las registradas y no comercializadas.

Bs. As., 22/6/2001

VISTO la Ley 16.463, el Decreto Nº 150/92 y sus modificaciones, laResolución de la Secretaría de Políticas y Regulación Sanitaria Nº40/01, las Disposiciones ANMAT Nº 3185/99 y 5330/97, el Expediente Nº1-47-6036/01-5, y

CONSIDERANDO:

Que por la mencionada resolución secretarial se estableció laobligación de realizar estudios de bioequivalencia/biodisponibilidad,para todas las especialidades medicinales que contengan como principioactivo por lo menos uno de los antirretrovirales utilizados para eltratamiento de la infección con el Virus de la InmunodeficienciaHumana, y los que se vayan incorporando, con la formulación que secomercializa o se comercializará en el país, debiendo cumplirse con lanormativa establecida por las Disposiciones ANMAT Nº 5330/97 y 3185/ 99.

Que de conformidad a lo estipulado en el art. 2º de la aludidaresolución, esta Administración determinará las condiciones dentro delas cuales deberán realizarse los estudios de equivalencia y,eventualmente los de bioequivalencia/biodisponibilidad, de acuerdo,entre otros factores, a las características biofarmacéuticas de cadauno de los principios activos implicados, a través del dictado de lasnormas reglamentarias o de carácter operativo que hagan al cumplimientode lo ordenado en la misma, implementando las medidas para sucumplimiento efectivo.

Que la epidemia de infección por el virus de la inmunodeficienciahumana (HIV) constituye un relevante y creciente problema para la saludde nuestra población, el que es enfrentado, entre otros medios,mediante el empleo de drogas antirretrovirales, las cuales, utilizadasen forma apropiada, han demostrado aumentar el tiempo de sobrevida delos infectados y su calidad de vida, pese a la producción de efectosadversos significativos.

Que aunque no existe una clara evidencia de la duración óptima deltratamiento, el mismo suele ser prolongado, usualmente bajo lamodalidad de varias drogas antirretrovirales combinadas, yfrecuentemente con el agregado de otros medicamentos para eltratamiento o profilaxis de las complicaciones que pueden aparecer enel curso de la infección.

Que por su frecuente asociación y largo período de administración lasdrogas antirretrovirales tienen una alta probabilidad de generarinteracciones y/o efectos adversos de diferente magnitud.

Que la exposición del virus a las drogas antirretrovirales se acompañade la selección de variantes al tratamiento, incluso multirresistentes,proceso que parece facilitado por la falta de adherencia al tratamientoy la resultante exposición a concentraciones subterapéuticas de estasdrogas.

Que la aparición de resistencia contra estas drogas hace desaparecerlos beneficios del tratamiento a nivel individual y genera una amenazacierta para el conjunto de la población.

Que el Ministerio de Salud de la Nación ha adoptado una política activapara garantizar el acceso de los individuos infectados al tratamientoantirretroviral, constituyendo la medida que se adopta por la presenteun complemento necesario de la misma.

Que, concordando con la posición de muchos organismos internacionales,es de interés nacional promover la adopción de políticas de garantía decalidad de medicamentos antirretrovirales, sean éstos de marca ogenéricos, conforme a los patrones aceptados internacionalmente,incluyendo la exigencia de la realización de pruebas de bioequivalenciay biodisponibilidad.

Que las normativas nacionales vigentes posibilitan la autorización dela producción y comercialización de medicamentos, en base a susimilitud con otras formulaciones existentes en nuestro país o enpaíses de alta vigilancia sanitaria.

Que esta situación permite la presencia en el mercado local demedicamentos antirretrovirales de diferentes establecimientosproductores, con principio activo de diverso origen y con diferentenombre comercial, lo cual es atípico y diferente con respecto a laexistente en los países de alta vigilancia sanitaria.

Que oportunamente se elaboró una propuesta tentativa, la que fueconsultada con las autoridades de la Unidad Coordinadora-Ejecutora deVIH/SIDA y ETS, con las cámaras representativas de los fabricantes demedicamentos a base de antirretrovirales y con organizaciones nogubernamentales que oportunamente manifestaron su interés ypreocupación en el tema, cuyas posiciones fueron tomadas enconsideración.

Que en dicha propuesta se diferenciaban los principios activos entrelos que requerían estudios formales de bioequivalencia in vivo y losque sólo requerían prueba de equivalencia farmacéutica in vitro.

Que el Departamento de Farmacovigilancia de la ANMAT ha registrado másde 100 comunicaciones de eventos adversos con diversas formulaciones dedrogas antirretrovirales, incluyendo falta de eficacia, demostrando queestas drogas generan problemas en su uso cotidiano tanto en términos deefectos adversos como de falta de eficacia, pero que los mismos afectana la mayoría de las marcas disponibles en nuestro mercado, sin permitira priori atribuirlos preferentemente a alguna de ellas.

Que corresponde establecer las condiciones en las cuales deberánrealizarse los estudios de bioequivalencia/biodisponibilidad de lasdrogas antirretrovirales, fijando además el cronograma operativo paradar cumplimiento a los mismos, de acuerdo a las característicasbiofarmacéuticas de cada uno de los principios activos implicados.

Que la Dirección de Asuntos Jurídicos ha tomado la intervención de su competencia.

Que se actúa en uso de las facultades conferidas por los Decretos Nº1490/92 y 847/00, y por el art. 2º de la Resolución 40/01 de laSecretaría de Políticas y Regulación Sanitaria.

Por ello,

LA COMISION INTERVENTORA EN LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICADISPONE:

Artículo 1º — Establécense lascondiciones en las cuales deberán realizarse los estudios debioequivalencia/biodisponibilidad de las especialidades medicinales quecontengan como principio activo individual uno de los antirretroviralesutilizados para el tratamiento de la infección con el virus de lainmunodeficiencia humana, tanto para las actualmente encomercialización, como las registradas y no comercializadas, deconformidad a lo determinado en los ANEXOS I y II de la presentedisposición, que forman parte integrante de la misma. La ANMATestablecerá un cronograma complementario para las especialidadesmedicinales no contempladas en el Anexo I.

Art. 2º — Los estudios serealizarán de acuerdo a los procedimientos y principios establecidos enlas Disposiciones Nº 5330/97 y 3185/99.

Art. 3º — Los titulares de lasespecialidades medicinales de referencia que incumplan lo establecidoen la presente disposición, se harán pasibles de las sancionesestablecidas en la Ley 16.463 y en el Decreto Nº 341/92, en ejerciciode las atribuciones conferidas por el Decreto Nº 1490/92.

Art. 4º — Anótese, comuníquesea CILFA, CAEME, COOPERALA, CAPGEN, CO.M.RA, SAFYBI, C.O.F.A.,publíquese, dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial.Cumplido, archívese PERMANENTE. — Norberto Pallavicini. — RobertoLugones.

ANEXO I

1. Sólo se incluirán en la primera serie de evaluaciones los preparadosque contienen drogas antirretrovirales individuales encomercialización, y las registradas y aun no comercializadas. Lasasociaciones o las formulaciones que se presenten en el futuro seránanalizadas individualmente.

2. El criterio general se basa en el sistema de clasificaciónbiofarmacéutica de medicamentos: las drogas de alta solubilidad y altapermeabilidad deberán demostrar equivalencia in vitro; el resto deberárealizar estudios in vitro e in vivo.

3. La siguiente Tabla presenta el cronograma a utilizar para la presentación de los resultados de los estudios:

DROGA ENSAYO A REALIZAR FECHA LIMITE ABACAVIR IN VITRO 30 días a partir de a publicación en Boletín Oficial ESTAVUDINA IN VITRO 30 días a partir de a publicación en Boletín Oficial LAMIVUDINA IN VITRO 30 días a partir de a publicación en Boletín Oficial ZALCITAVINA IN VITRO 30 días a partir de a publicación en Boletín Oficial ZIDOVUDINA IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial AMPRENAVIR IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial DELAVIRDINA IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial DIDANOSINA IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial EFAVIRENZ IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial INDINAVIR IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial NELFINAVIR IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial NEVIPARINA IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial RITONAVIR IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial SAQUINAVIR IN VITRO E IN VIVO 180 días a partir de a publicación en Boletín Oficial

4. Las empresas titulares de más de un certificado de productos querequieran estudios in vitro e in vivo podrán presentar una propuesta dedesdoblamiento de fechas, a condición de que al menos uno de ellostenga los resultados de su estudio in vivo presentados para el31/12/2001 y el resto esté completado para el 31/12/02. La decisiónfinal sobre la razonabilidad de tales propuestas y el orden en queserán estudiadas las especialidades medicinales involucradas serátomada por la ANMAT en el término de 15 días.

ANEXO II

Para asegurar que los lotes de productos que serán sometidos a estudiosde biodisponibilidad posean características consistentes con aquellasde los lotes administrados a pacientes, se hace necesario calificar, enforma inequívoca, los parámetros técnicos inherentes al proceso deproducción, comenzando con la calidad de las materias primas hasta lasposibles variaciones en la liberación del fármaco que podríanproducirse a lo largo de la vida útil del producto.

Los estudios que se consideran a continuación constituyen una guía delas especificaciones que es necesario establecer para asegurar lareproducibilidad de las características de un lote. En todos los casos,el aporte de datos históricos de lotes anteriores puede ser un elementovalioso en la evaluación de la documentación presentada.

Esta guía se aplicará cada vez que sea necesario remitir a la autoridadsanitaria la documentación para obtener la autorización para realizarlos ensayos establecidos en la presente disposición, aunque parte de lainformación debe ser generada durante el desarrollo del producto.

PROCEDIMIENTO

Validación de los métodos analíticos en el caso de métodos no codificados en farmacopeas reconocidas internacionalmente.

Otras propiedades fisicoquímicas: En algunas drogas, propiedadesfisicoquímicas particulares pueden tener un impacto significativo en labiodisponibilidad de acuerdo a la información científica internacionalpublicada y disponible; en tales casos deben realizarse los estudioscorrespondientes empleando un procedimiento apropiado.

2. EXCIPIENTES

Se deberá presentar para cada excipiente, independientemente de lacantidad presente en la fórmula, aparezcan o no en el productoterminado:

Ensayos y especificaciones que incluyan: Identificación, ensayos depureza y valoración. Validación de los métodos analíticos en el caso demétodos no codificados en farmacopeas reconocidas internacionalmente.

Tecnología de producción

Metodología: Deberá detallarse la metodología de producción y ellaboratorio deberá demostrar en forma fehaciente que está encondiciones de asegurar consistencia en los resultados obtenidos condiferentes lotes.

A continuación se detalla la información que, es necesario adjuntar para su evaluación a fin decumplir con los objetivos de la presente reglamentación.

Parte general

Se deberá remitir la información que se detalla a continuación:

Nombre y domicilio del laboratorio titular del registro.

Nombre del director técnico.

Nombre y domicilio del elaborador (consignar todos los laboratoriosexternos que intervienen en el proceso productivo y en qué etapa lohacen).

Fórmula cuali-cuantitativa completa.

Número de lote y tamaño, indicando si se trata de un lote industrial o piloto. 1

Materias primas

PRINCIPIO ACTIVO

Ensayos y especificaciones que incluyan: Identificación, ensayos de pureza y valoración.

Producto semielaborado y terminado

Ensayos y especificaciones que incluyan: Identificación, y valoración;validación de los métodos analíticos en el caso de métodos nocodificados en farmacopeas reconocidas internacionalmente.

Propiedades fisicoquímicas de los productos intermedios: En general,las características fisicoquímicas de los productos semielaboradosconstituyen parámetros críticos cuyos límites de aceptación podránestablecerse para obtener lotes de producto terminado reproducibles.

Disolución: Se deberá aportar la metodología y especificaciones de laprueba de disolución y los resultados obtenidos con el lote bajoestudio. En caso de que la prueba de disolución no esté codificada enalguna farmacopea internacionalmente reconocida, se deberá adjuntar lavalidación del método analítico empleado en la prueba.

Observaciones

Una vez completados y aceptados los estudios de Biodisponibilidad,deberá remitirse al INAME, una copia de los resultados, a fin devalidar las especificaciones de calidad “in vitro” establecidas, y quesirvan como referencia para ulteriores modificaciones del medicamento.———————1 En todos los casos se deberán reservar 4 (cuatro) porciones del lote a utilizar en el estudio según el siguiente esquema:1) Una porción se utilizará para realizar el estudio.2) Otra porción lacrada será retenida por el laboratorio y utilizada en caso de fallas en el estudio.3) Una porción en cantidad suficiente para repetir 5 (cinco) vecestodos los ensayos de control de calidad, será lacrada y conservada enel INAME.4) Una porción igual a la anterior será mantenida por el laboratorio.5) El resto del lote será conservado por el laboratorio y reservado para verificaciones futuras.