Disposición 2819/2004

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Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica SALUD PUBLICA Disposición 2819/2004 Apruébanse los lineamientos generales de BuenasPrácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadoresde Medicamentos.Bs. As., 18/5/2004 VISTO la Ley nº 16.643, sus Decretos Reglamentariosnros. 9.763/64, 150/92 y 177/93 y los Decretos nros. 1.490/92 y 341/92;y el Expediente nº 1-47-1110-1281-04-0 del Registro de estaAdministración Nacional; y CONSIDERANDO;Que la fiscalización de los EstablecimientosProductores, Importadores y Distribuidores de EspecialidadesMedicinales, a través de inspecciones técnicas, es un mecanismo idóneoque contribuye a garantizar la calidad con que llegan al mercado losproductos que elaboran, importan y distribuyen esos establecimientos.Que dicha fiscalización debe cubrir aspectosrelativos a condiciones de funcionamiento y sistemas de control decalidad utilizados por los establecimientos alcanzados por la normativareferida precedentementeQue las acciones de control son responsabilidad deesta Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica (ANMAT), quien debe contar con un modelo que asegure: a) elcontrol de las industrias con uniformidad de criterio y b) laneutralidad, simetría y reciprocidad en el tratamiento y aplicación delas normas de regulación.Que mediante la Disposición (ANMAT) nº 853/99adoptaron las recomendaciones sobre Buenas Prácticas de Fabricaciónpara la Industria Farmacéutica aprobadas por la Asamblea Mundial de laSalud en mayo de 1992.Que como consecuencia de los avances tecnológicosresulta necesario adoptar las Recomendaciones sobre Buenas Prácticas deFabricación y Control de 2003, aprobadas por la Asamblea Mundial de laSalud e informes de la PIC’S –Pharmaceutical Inspection CorporationScheme-: PE 009-1 e ICH –International Conference on Harmonisation -Guía de GMP – Q7A.Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección de Asuntos Jurídicos han tomado la intervención de su competencia.Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por los Decretos nros. 1490/92 y 197/02.Por ello; EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICADISPONE: Artículo 1º — Apruébanse loslineamientos generales de Buenas Prácticas de Fabricación paraElaboradores, Importadores / Exportadores de Medicamentos y sus anexos,que a continuación se detallan y forman parte integral de la presenteDisposición: Anexo I: Aplicación de la Metodología de Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control en la Producción de Medicamentos.Anexo II: Calificación y Validación.Anexo III: Liberación Paramétrica.Anexo IV: Estándares para Ensayos Físico - Químicos.Anexo V: Calificación de Proveedores de materiales de acondicionamiento para la Industria Farmacéutica.Anexo VI: Buenas Prácticas de Fabricación para Ingredientes Farmacéuticos activos.Anexo VII: Buenas Prácticas de Fabricación de Preparaciones Radiofarmacéuticas.Anexo VIII: Productos Fitoterápicos.Anexo IX: Normas para la identificación por coloresde envases de las drogas para uso anestesiológico y de las solucionesparenterales.Anexo X: Buenas Prácticas de Fabricación de Productos Medicinales derivados de la sangre o del plasma.Anexo XI: Buenas Prácticas de Fabricación de Productos Medicinales Biológicos para uso humano.Art. 2º — Regístrese, comuníquese aquienes corresponda. Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficialpara su publicación; Cumplido, archívese PERMANENTE. — Manuel R.Limeres.Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadores de MedicamentosADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICAANMATINSTITUTO NACIONAL DE MEDICAMENTOSINAMECONTENIDOCONSIDERACIONES GENERALES GLOSARIO GESTION DE LA CALIDAD EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA: FILOSOFIA Y ELEMENTOS ESENCIALES 1. GARANTIA DE LA CALIDAD 2. BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION PARA PRODUCTOS FARMACEUTICOS (BPF) 3. SANITIZACION E HIGIENE 4. CALIFICACION Y VALIDACION 5. RECLAMOS 6. RETIRO DE PRODUCTOS 7. CONTRATO DE PRODUCCION Y ANALISIS Generalidades Contratante, Contratado y Contrato 8. AUTOINSPECCION Y AUDITORIAS DE CALIDAD Elementos para la autoinspección Equipo de autoinspección Frecuencia de autoinspección y Reporte de autoinspección Acciones de seguimiento Auditorías de calidad Auditorías de proveedores y aprobación 9. PERSONAL Generalidades Personal clave 10. ENTRENAMIENTO 11. HIGIENE PERSONAL 12. LOCALES Generalidades Areas auxiliares Areas de depósito, pesada, producción y control de calidad 13. EQUIPAMIENTO 14. MATERIALES Generalidades Materias primas Material de acondicionamiento Productos intermedios, a granel y terminado Materiales rechazados y recuperados Productos retirados del mercado y devoluciones Reactivos y medios de cultivo Sustancias y materiales de referencia Materiales de desecho 15. DOCUMENTACION Generalidades Documentos requeridos 16. BUENAS PRACTICAS DE PRODUCCION Generalidades Prevención de contaminación durante la producción Operaciones de elaboración y acondicionamiento 17. BUENAS PRACTICAS DE CONTROL DE CALIDAD Control de materias primas y productos intermedios, a granel y terminados Requisitos de los controles Revisión del registro de lote Estudios de estabilidad 18. PRODUCTOS FARMACEUTICOS ESTERILES Introducción Generalidades Elaboración de productos estériles Proceso Esterilización Personal Locales Equipos Sanitización Acabado de productos estériles Control de calidad ANEXO I APLICACION DE LA METODOLOGIA DE ANALISIS DE PELIGROS Y PUNTOS CRITICOS DE CONTROL EN LA PRODUCCION DE MEDICAMENTOS ANEXO II CALIFICACION Y VALIDACION ANEXO III LIBERACION PARAMETRICA ANEXO IV DESARROLLO DE ESTANDARES PARA ENSAYOS FISICO-QUIMICOS ANEXO V CALIFICACION DE PROVEEDORES DE MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO PARA LA INDUSTRIA FARMACEUTICA ANEXO VI BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION PARA INGREDIENTES FARMACEUTICOS ACTIVOS – (APIs) ANEXO VII BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE PREPARACIONES RADIOFARMACEUTICAS ANEXO VIII BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE MEDICAMENTOS FITOTERAPICOS ANEXO IX NORMAS PARA LA IDENTIFICACION POR COLORES DE ENVASES DE LAS DROGAS DE USO ANESTESIOLOGICO Y DE LAS SOLUCIONES PARENTERALES ANEXO X BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE PRODUCTOS MEDICINALES DERIVADOS DE LA SANGRE O DEL PLASMA HUMANO ANEXO XI BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE PRODUCTOS MEDICINALES BIOLOGICOS PARA USO HUMANO CONSIDERACIONES GENERALESLos productos farmacéuticos autorizados para lacomercialización, deben ser fabricados sólo por las industriasautorizadas por la A.N.M.A.T, cuyas actividades son inspeccionadasregularmente por la Autoridad Sanitaria Nacional competente.Las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) sonaplicables a las operaciones de fabricación de medicamentos en susformas farmacéuticas definitivas, incluyendo los procesos a gran escalaen hospitales y la preparación de suministros para el uso de ensayosclínicos.Las Buenas Prácticas detalladas a continuación seránconsideradas lineamientos generales, y ellas son adoptadas para cumplirlas necesidades individuales. Las BPF como un todo, no cubren losaspectos de seguridad para el personal comprometido en la fabricación,ni para la protección ambiental; éstos están normalmente regulados porla Autoridad Nacional competente. Está también incorporado un nuevoconcepto de análisis de peligros relacionados a la producción yseguridad del personal (Anexo I). El elaborador deberá garantizar laseguridad de los trabajadores y tomar las medidas necesarias paraprevenir la contaminación del medio ambiente.GLOSARIO Las definiciones dadas a continuación se aplicana los términos utilizados en esta guía, éstas pueden tener significadosdiferentes en otros contextos.Acondicionamiento Todas las operaciones, incluyendo el llenado yel rotulado, que un producto a granel tiene que pasar para convertirseen producto final. El llenado de un producto estéril bajo condicionesasépticas o un producto que va a ser esterilizado en forma terminal,normalmente no se considera como parte del acondicionamiento.Area dedicada Area que provee una separación completa y totalde todos los aspectos de una operación, incluyendo el movimiento delpersonal y equipamientos, con procedimientos bien establecidos,controles y monitoreo. Esto incluye barreras físicas como tambiénsistemas de manejo de aire separados, pero no necesariamente implicaque deba encontrarse en un edificio distinto y separado.Area limpia Area con control ambiental definido departículas y contaminación microbiana, construida y usada tal que sereduzca la introducción, generación, y retención de contaminantesdentro del área.Autorización de comercialización Documento legal emitido por la AutoridadSanitaria Nacional competente, que establece la composición yformulación detallada del producto y las especificaciones de farmacopeau otras especificaciones reconocidas de sus ingredientes y del productofinal, e incluye detalles de materiales de acondicionamiento, rótulos yvida útil.Calibración Conjunto de operaciones que establecen, bajocondiciones específicas, la relación entre los valores indicados por uninstrumento o sistema de medición o los valores representados por unamedida de un material, y los correspondientes valores conocidos de unestándar de referencia, todos registrados y controlados. Los límites deaceptación del resultado de medición deben estar establecidos.Calificación Acción para evidenciar que las áreas, sistemas yequipos trabajan correctamente y que finalmente conducen a losresultados esperados. El sentido de la palabra "validación" a veces seextiende para incorporar el concepto de calificación.Conciliación Comparación entre la cantidad teórica deproducto o materiales y la cantidad real producida o usada, permitiendouna variación normal previamente asignada.Contaminación Introducción indeseada de impurezas denaturaleza química o microbiológica, o de sustancias extrañas, dentro osobre la materia prima o productos intermedios durante la producción,muestreo, acondicionamiento, almacenamiento o distribución.Contaminación cruzada Contaminación de una materia prima, productointermedio, o producto terminado con otra materia prima o productodurante la producción.Control de Calidad Ver sección 17.Controles en proceso Controles realizados durante la producción paramonitorear y, si es necesario, ajustar el proceso para asegurar que elproducto cumple con sus especificaciones. El control del ambiente yequipamiento pueden también ser contemplados como parte del control enproceso.Cuarentena Estado de las materias primas o materiales deacondicionamiento, productos intermedios, a granel o terminadosaislados físicamente o por otros medios efectivos, mientras se esperauna decisión para su liberación o rechazo.Elaboración/Fabricación Todas las operaciones de transformación demateriales y productos, producción, control de calidad, liberación,almacenamiento, transporte y distribución de productos farmacéuticos, ylos controles relacionados.Elaborador/Fabricante Establecimiento que lleva a cabo operacionestales como producción, acondicionamiento, re-acondicionamiento,rotulado y re-rotulado de los productos farmacéuticos.Esclusa Espacio cerrado con dos o más puertas, que seinterpone entre dos o más ambientes, por ejemplo, de diferentes áreaslimpias clasificadas, con el propósito de controlar el flujo de aireentre estos ambientes, cuando se necesita ingresar en ellas. Unaesclusa está diseñada tanto para el uso de personas como de insumos y/oequipamiento.Especificación Lista de requerimientos detallados con loscuales los productos o materiales utilizados u obtenidos durante laelaboración deben cumplir. Estos sirven como una base para laevaluación de calidad.Fórmula maestra Documento o conjunto de documentos queespecifican las materias primas con sus cantidades y los materiales deacondicionamiento, junto con una descripción de los procedimientos yprecauciones requeridos para producir una cantidad específica de unproducto terminado, tanto como también las instrucciones deelaboración, incluyendo los controles en proceso.Garantía de la calidad Ver sección 1.Ingrediente farmacéutico activo (API) Cualquier sustancia o mezcla de sustancias queserán utilizadas en la fabricación de una forma farmacéutica, y que unavez utilizada, se transforma en un ingrediente activo de dicha formafarmacéutica. Tales sustancias son utilizadas para proporcionaractividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura,alivio, tratamiento o prevención de una enfermedad, o que afecte laestructura y función del cuerpo.Lote Cantidad definida de materia prima, material deacondicionamiento o producto, elaborado en un proceso o serie deprocesos de forma tal que sea homogénea."A fines de control del producto terminado, un lotede un producto farmacéutico comprende todas las unidades de una formafarmacéutica producidas a partir de la misma masa inicial demateriales, y que ha sufrido una única serie de operaciones defabricación o una sola operación de esterilización o, en caso deproceso de producción continua, todas las unidades fabricadas en unperíodo de tiempo determinado".Nota: Con el fin de realizar ciertas fases de laelaboración, puede ser necesario dividir un lote en diversos sub-lotes,que se unen después para constituir un lote final homogéneo. En caso deelaboración continua, el lote debe corresponder a una fracción definidade la producción, caracterizada por su homogeneidad prevista.Materia prima Toda sustancia de calidad definida utilizada enla producción de un producto farmacéutico, pero excluyendo materialesde acondicionamiento.Material de acondicionamiento Todo material, incluyendo material impreso,empleado en el acondicionamiento de un producto farmacéutico, peroexcluyendo cualquier otro envase exterior usado en el transporte. Losmateriales de acondicionamiento pueden ser primarios o secundarios deacuerdo a si están o no destinados a estar en contacto directo con elproducto.Número de Lote Combinación distintiva de números y/o letras queidentifica inequívocamente un lote tanto en los rótulos, su registro delote y certificados de análisis correspondientes, etc.Operación crítica Operación en el proceso de fabricación que puede causar variación en la calidad del producto farmacéutico.Parenterales de gran volumen Solución o emulsión inyectable en base acuosa,estéril y apirogénica, destinada a la administración intravenosa,acondicionada en un recipiente para un único uso, que contiene unvolumen igual o mayor a 100 ml, esterilizada terminalmente. Seconsideran incluidas en esta definición infusiones intravenosas,soluciones para irrigación, soluciones para diálisis peritoneal ysoluciones para hemofiltración. No se incluye ningún producto de origenbiológico.Persona autorizada Persona reconocida por la Autoridad SanitariaNacional, como Director Técnico y/o Co-Director Técnico del laboratoriotitular del registro, que tiene la responsabilidad de asegurar que cadalote del producto terminado ha sido fabricado, analizado y aprobadopara su liberación.Procedimiento operativo normatizado (PON) Procedimiento escrito autorizado que contieneinstrucciones para llevar a cabo operaciones no necesariamenteespecíficas para un dado producto o material (operación de equipos,mantenimiento y limpieza, validación, limpieza de áreas y controlambiental, muestreo e inspección). Ciertos PON pueden ser usados paracomplementar las especificaciones maestras del producto y ladocumentación de producción del lote.Producción Todas las operaciones involucradas en lapreparación de un producto farmacéutico desde la recepción demateriales, a través del procesado y acondicionamiento hasta laobtención del producto terminado.Producto a granel Todo producto que ha completado todas las etapas del proceso, pero sin incluir el acondicionamiento final.Producto intermedio Producto procesado parcialmente que debe atravesar aún más etapas de fabricación, previo a convertirse en producto a granel.Producto farmacéutico (medicinal) Todo material o producto destinado al uso humanopresentado en su forma farmacéutica definitiva o como materia primapara el uso en tal forma farmacéutica, que está sujeto al control de lalegislación farmacéutica en cuanto a la elaboración, exportación y/oimportación.Producto terminado Forma farmacéutica final que paso por todos los estadios de fabricación incluyendo el acondicionamiento en el envase final.Registro de lote Todos los documentos asociados con lafabricación de un lote tanto del producto a granel como del productoterminado. Estos proveen la historia de cada lote del producto y detodas las circunstancias pertinentes a la calidad del producto final.Registro Maestro Documento o conjunto de documentos que sirven de base para la documentación del lote.Reprocesado El retrabajo de todo o parte de un lote deproducto de calidad inaceptable proveniente de una etapa definida deproducción, con el fin de que su calidad pueda ser aceptada.Validación Acción documentada, en concordancia con losprincipios de las Buenas Prácticas de Fabricación, que demuestra quelos procedimientos, procesos, equipamientos, materiales, actividades osistemas conducen realmente a los resultados previstos. (Ver Calificación).GESTION DE LA CALIDAD EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA: FILOSOFIA Y ELEMENTOS ESENCIALES En la industria de medicamentos la gestión decalidad, está comúnmente definida como el aspecto de la función de lagerencia que determina e implementa la política de calidad, por ejemplola intención global y dirección de una organización en referencia a lacalidad, formalmente expresada y autorizada por la gerencia superior.Los elementos básicos de la gestión de calidad son: • Una infraestructura apropiada o sistema de calidad, abarcando la estructura organizativa, procedimientos, procesos y recursos.• Las acciones sistemáticas necesarias para asegurarla confianza adecuada de que un producto o servicio satisfacerá losrequerimientos de calidad. La totalidad de éstas acciones sondenominadas garantía de la calidad.Dentro de una organización, la garantía de lacalidad sirve como una herramienta gerencial. En situacionescontractuales, la garantía de la calidad también sirve para generarconfianza en el proveedor.El concepto de Garantía de la Calidad, BuenasPrácticas de Fabricación y Control de Calidad son aspectosinter-relacionados de la gestión de calidad. Ellos están descriptosaquí para enfatizar su relación y su importancia fundamental en laproducción y control de productos farmacéuticos.1. GARANTIA DE LA CALIDAD 1.1 Principio. "Garantía de la calidad" es unconcepto amplio que cubre todos los aspectos que individual ocolectivamente influyen en la calidad de un producto. Es la totalidadde las gestiones con el objeto de asegurar que los productosfarmacéuticos son de la calidad requerida para su uso. Garantía de lacalidad incorpora Buenas Prácticas de Fabricación y otros factoresincluyendo aquellos que están fuera del alcance de este Anexo, talescomo diseño y desarrollo de productos.1.2 El sistema de garantía de calidad apropiado para el elaborador de productos farmacéuticos debe asegurar que: (a) los productos farmacéuticos son diseñados ydesarrollados en forma que condicen con los requerimientos de BuenasPrácticas de Fabricación (BPF), Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP) yBuenas Prácticas Clínicas (GCP), (b) las operaciones de producción y control sonclaramente especificadas en forma escrita y se adoptan losrequerimientos de BPF, (c) las responsabilidades gerenciales están claramente especificadas en las descripciones de trabajo, (d) las gestiones para la elaboración, provisión y uso de las materias primas y materiales de empaque sean correctas, (e) se llevan a cabo todos los controles necesariosen materias primas, productos intermedio y a granel, controles enproceso, calibraciones y validaciones, (f) el producto final es correctamente elaborado y controlado de acuerdo a procedimientos definidos, (g) los productos farmacéuticos no son vendidos oprovistos antes que las personas autorizadas hayan certificado que cadalote de producción ha sido producido y controlado de acuerdo con losrequerimiento de la autorización de comercialización y otrasregulaciones relevantes a la producción, control y liberación deproductos farmacéuticos, (h) las gestiones satisfactorias existen paraasegurar tanto como sea posible, que los productos farmacéuticos sonalmacenados por el elaborador, distribuidos y subsecuentementemanejados tal que la calidad se mantenga durante su vida útil, (i) hay un procedimiento de autoinspección y/oauditoría de calidad que regularmente evalúa la efectividad yaplicabilidad del sistema de garantía de la calidad, (j) los desvíos son reportados, investigados y registrados, (k) hay un sistema para aprobar cambios que pueden tener un impacto sobre la calidad del producto, (l) se deben llevar a cabo evaluaciones regulares dela calidad de productos farmacéuticos con el objeto de verificar laconsistencia de los procesos y asegurar su mejora continua 1.3 El elaborador debe asumir la responsabilidad porla calidad de los productos farmacéuticos, asegurando que los mismossean aptos para el uso previsto cumpliendo con los requerimientos de laautorización de comercialización y que no pondrá en riesgo a lospacientes debido a seguridad, calidad o eficacia inadecuadas. Lasprincipales autoridades administrativas son responsables delcumplimiento de este objetivo de calidad y requiere de la participaciónactiva y el compromiso de todos los departamento y a todos los nivelesdentro de la compañía, de los proveedores y distribuidores. Para quesea posible alcanzar el mencionado objetivo de calidad se debe contarcon un sistema de Garantía de la Calidad de amplio alcance ycorrectamente aplicado, que incorpore las Buenas Prácticas deFabricación y Control de Calidad. Es preciso que sea plenamentedocumentado y que su eficacia sea controlada. Todas las partes delsistema de Garantía de la Calidad deben ser atendidas por personalcompetente y es necesario que se disponga de áreas, equipos einstalaciones adecuadas.2. BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION PARA PRODUCTOS FARMACEUTICOS (BPF) 2.1 Dentro del concepto de Garantía de Calidad,las Buenas Prácticas de Fabricación constituyen el factor que aseguraque los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, deacuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dara los productos, y conforme a las condiciones exigidas para sucomercialización. Las reglamentaciones que rigen las BPF, tienen porobjeto principal disminuir los riesgos inherentes a toda producciónfarmacéutica. Dichos riesgos son esencialmente de dos tipos:Contaminación (en particular de contaminantes inesperados) y mezclas(confusión), causada, por ejemplo, por rótulos falsos colocados enenvases. El texto de las BPF exige: (a) que todos los procesos de fabricación se definanclaramente, se revisen sistemáticamente a la luz de la experiencia, yse compruebe que son el medio de fabricar productos farmacéuticos quetengan la calidad adecuada para cumplir con las especificaciones; (b) que se lleven a cabo calificaciones y validaciones; (c) todos los recursos necesarios son provistos, incluyendo: I. Personal entrenado y apropiadamente calificado, II. Instalaciones y espacios adecuados, III. Servicios y equipamientos apropiados, IV. Rótulos, envases y materiales apropiados, V. Instrucciones y procedimientos aprobados, VI. Transporte y depósito apropiados, VII. Personal, laboratorios y equipamiento adecuado para controles en proceso; (d) que las instrucciones y procedimientos seredacten en un lenguaje claro e inequívoco, que sean específicamenteaplicables a los medios de producción disponibles; (e) que los operadores estén entrenados para efectuar correctamente los procedimientos; (f) que se mantengan registros (en forma manual opor medio de aparatos de registro) durante la fabricación, parademostrar que todas las operaciones exigidas por los procedimientos einstrucciones definidos han sido en realidad efectuados y que lacantidad y calidad del producto son las previstas; cualquier desviaciónsignificativa debe registrarse e investigarse exhaustivamente; (g) que los registros referentes a la fabricación ydistribución, los cuales permiten conocer la historia completa de unlote, se mantengan de tal forma que sean completos y accesibles; (h) que el almacenamiento y distribución de losproductos sean adecuados para reducir al mínimo cualquier riesgo dedisminución de la calidad; (i) que se establezca un sistema que haga posible el retiro de cualquier producto, sea en la etapa de distribución o de venta; (j) que se estudie todo reclamo contra un productoya comercializado, como también que se investiguen las causas de losdefectos de calidad, y se adopten medidas apropiadas con respecto a losproductos defectuosos para prevenir que los defectos se repitan 3. SANITIZACION E HIGIENE 3.1 Cada uno de los aspectos de la fabricaciónde productos farmacéuticos debe ir acompañado de un elevado nivel desaneamiento e higiene, el cual debe abarcar al personal, locales,equipos y aparatos, materiales y recipientes para la producción,productos de limpieza y desinfección y todo aquello que puede serfuente de contaminación del producto. Todas las posibles fuentes decontaminación deben ser eliminadas mediante un programa amplio desaneamiento e higiene.4. CALIFICACION Y VALIDACION 4.1 De acuerdo con las BPF, cada compañíafarmacéutica debe identificar que trabajos de calificación y validaciónson requeridos para probar que los aspectos críticos de sus operacionesparticulares son controlados. Debe emplearse un enfoque de análisis deriesgo para determinar el ámbito y la amplitud de la validación. (VerAnexo I y II).4.2 Los elementos claves de un programa decalificación y validación de una compañía, deben estar claramentedefinidos y documentados en un plan maestro de validación.4.3 La calificación y validación debe establecer y proveer evidencia documentada que: (a) los locales, sistemas de soporte, equipamiento yprocesos han sido diseñados de acuerdo con los requerimientos para lasBPF (calificación de diseño o DQ); (b) los locales, sistemas de soporte y equipamientohan sido construidos e instalados en cumplimiento con lasespecificaciones de su diseño (calificación de instalación o IQ); (c) los locales, sistemas de soporte y equipamientooperan de acuerdo con las especificaciones de su diseño (calificaciónoperacional u OQ); (d) un proceso específico producirá consistentementeun producto con sus especificaciones predeterminadas y atributos decalidad (validación de proceso, también llamado calificación defuncionamiento o PQ).4.4 Cualquier aspecto de operación, incluyendocambios significativos en los locales, instalaciones, equipamiento oprocesos, los cuales puedan afectar la calidad del producto directa oindirectamente, debe estar calificado y validado.4.5 La calificación y validación no debenconsiderarse excluyentes. Deben basarse en una revisión anual y se debeseguir un programa continuo para su implementación.4.6 El compromiso de mantener un estado devalidación continua debe estar especificado en la documentaciónrelevante de la compañía, como el manual de calidad o un plan maestrode validación 4.7 La responsabilidad de llevar a cabo la validación debe estar claramente definida.4.8 Estudios de validación son una parte esencial delas BPF y deben ser conducidos de acuerdo con protocolos predefinidos yaprobados.4.9 Se debe preparar y guardar un reporte escrito, resumiendo los resultados registrados y las conclusiones alcanzadas.4.10 Los procesos y procedimientos deben estar establecidos en base a los resultados de la validación realizada.4.11 Es de importancia crítica prestar particularatención a la validación de métodos analíticos de ensayo, sistemasautomatizados y procedimientos de limpieza.5. RECLAMOS 5.1 Principio. Todos los reclamos y otrasinformaciones relacionadas con productos potencialmente defectuososdeben estar cuidadosamente examinadas de acuerdo con procedimientosoperativos normatizados y se deben tomar las acciones correctivascorrespondientes.5.2 Debe ser designada una persona que seresponsabilice de atender todos los reclamos y de decidir qué medidasdeben adoptarse, juntamente con personal suficiente para asistirle enesa tarea. Si esta persona es diferente de la persona autorizada,entonces ésta debe ser informada acerca de todo reclamo, investigación,o retiro de productos.5.3 Se debe contar con procedimientos operativosnormatizados que describan las medidas que deban adoptarse, incluyendola necesidad de que un producto sea retirado, en caso de reclamoreferente a posibles defectos del mismo.5.4 Se debe prestar especial atención para establecer si una queja fue causada por falsificación.5.5 Cualquier queja concerniente a un productodefectuoso debe ser registrada con todos los detalles originales einvestigada minuciosamente. La persona responsable de control decalidad debe estar involucrada normalmente en la revisión de dichasinvestigaciones.5.6 Si se descubre o sospecha de un productodefectuoso en un lote de producción, debe considerarse la necesidad deconstatar otras elaboraciones, para determinar si estas también hansido afectadas.5.7 La acción apropiada a seguir debe tomarsedespués de una investigación y evaluación del reclamo, posiblementeesta acción incluya retiro de productos del mercado.5.8 Todas las decisiones y medidas tomadas comoresultado de un reclamo deben ser registradas y referenciadas a losregistros de producción correspondientes.5.9 Los registros de reclamos deben ser revisadosregularmente para cualquier identificación de problemas específicos orecurrentes que requieran atención y que pueden justificar el retiro deproductos de mercado.5.10 La Autoridad Sanitaria Nacional debe serinformada si un elaborador está considerando acciones a seguir,teniendo en cuenta cualquier problema serio que afecte la calidad de unproducto.6. RETIRO DE PRODUCTOS 6.1 Principio. Debe existir un sistema pararetirar del mercado en forma rápida y efectiva un producto cuando éstetenga un defecto o exista sospecha de ello.6.2 La persona autorizada debe ser responsable de laejecución y coordinación de retiros. Esta debe tener personalsuficiente para tratar todos los aspectos de los retiros con el gradoapropiado de urgencia.6.3 Deben establecerse procedimientos operativosnormatizados, los cuales serán revisados y actualizados regularmente,para la organización de cualquier actividad de retiro. Las operacionesde retiro deben ser capaces de iniciarse prontamente en el nivel de lacadena de distribución donde se encuentre el producto.6.4 Debe ser incluida una instrucción en losprocedimientos operativos normatizados para almacenar productosretirados en un área segregada y segura mientras se decide su destino.6.5 Todas las autoridades competentes de todos lospaíses a los cuales un producto dado ha sido distribuido, deben serinformadas prontamente de cualquier intención para retirarlo porque es,o se sospecha de ser, defectuoso.6.6 Los registros de distribución deben estarrápidamente disponibles para la persona autorizada y ellos debencontener suficiente información sobre mayoristas y clientes abastecidosdirectamente (incluyendo, para los productos de exportación, aquellosquienes han recibido muestras para pruebas clínicas y médicas) parapermitir un retiro efectivo.6.7 El progreso del proceso de retiro del productodel mercado, debe ser monitoreado y registrado. Los registros debenincluir el destino del producto. Se debe editar un reporte final queincluya una conciliación entre las cantidades de los productosentregados y devueltos.6.8 La efectividad de los planes para los retiros debe ser controlada y evaluada periódicamente.7. CONTRATO DE PRODUCCION Y ANALISIS 7.1 Principio. El contrato de producción yanálisis (sólo los autorizados por la Autoridad Sanitaria Nacional)debe estar correctamente definido, acordado y controlado para evitarmalos entendidos que puedan influir en un producto, trabajo o análisisde calidad no satisfactorio.Generalidades 7.2 Todas las gestiones para el contrato defabricación y análisis incluyendo cualquier cambio propuesto en lotécnico u otros arreglos, deben estar de acuerdo con la autorización decomercialización para el producto concerniente.7.3 El contrato debe permitir que el contratante someta a auditorías las instalaciones del contratado.7.4 En el caso del análisis por contrato, la aprobación final para su liberación debe estar dada por la persona autorizada.Contratante 7.5 El contratante es responsable de evaluar lacompetencia del contratado para llevar a cabo el trabajo o ensayosrequeridos exitosamente, para la aprobación de actividades por contratoy para asegurarse mediante el contrato que los principios de las BPFdescriptos en esta guía sean cumplidos.7.6 El contratante debe proveer al contratado todala información necesaria para llevar a cabo correctamente lasoperaciones contratadas conforme a la autorización de comercializacióny cualquier otro requisito legal. El contratante debe asegurar que elcontratado tiene pleno conocimiento de todos los problemas relacionadoscon el producto, trabajo o ensayos que podrían causar un peligro a lasinstalaciones, equipamiento, personal y otros materiales o productos.7.7 El contratante debe asegurar que todos losproductos procesados y materiales entregados por el contratado cumplancon las especificaciones establecidas en la autorización decomercialización y que el producto ha sido liberado por la personaautorizada.Contratado 7.8 El contratado debe tener instalaciones,equipamiento, conocimiento y experiencia adecuada y personal competentepara llevar a cabo satisfactoriamente el trabajo ordenado por elcontratado. El contrato de elaboración debe ser tomado solamente por unelaborador que cuente con autorización de elaboración de la AutoridadSanitaria Nacional.7.9 El contratado no debe pasar a un tercero ninguna parte de los trabajos confiados.7.10 El contratado debe evitar cualquier actividadque pueda afectar adversamente la calidad de un producto fabricado y/oanalizado para el contratante.Contrato 7.11 Debe haber un contrato escrito entre elcontratante y el contratado, el cual establezca claramente lasresponsabilidades de cada parte.7.12 El contrato debe establecer la forma en la cualla persona autorizada, libera cada lote de producto para la venta oextiende un certificado de análisis, ésta ejerce su responsabilidadtotal y asegura que cada lote ha sido fabricado y controlado encumplimiento con los requisitos de la autorización de comercialización.7.13 Los aspectos técnicos del contrato deben serescritos en forma apropiada por personas competentes con conocimientoen tecnología farmacéutica, análisis y las BPF.7.14 Todos los arreglos para la producción yanálisis deben estar de acuerdo con la autorización de comercializacióny lo acordado entre ambas partes.7.15 El contrato debe describir claramente laresponsabilidad del contratante en la compra, control y liberación demateriales y tiene la responsabilidad de muestrear y analizar productosintermedios y terminados.7.16 Los registros de producción, análisis,distribución y muestras de referencia deben ser guardados por elcontratante. Cualquier registro relevante para investigar la calidad deun producto en caso de reclamos o sospecha de defecto debe seraccesible y estar especificado en los procedimientos de reclamo odefecto del contratante.7.17 El contrato debe describir el manejo dematerias primas, intermedios, productos a granel y productosterminados, si son rechazados. También debe describir el procedimientoa seguir si el análisis demuestra que el producto controlado debe serrechazado.8. AUTOINSPECCION Y AUDITORIAS DE CALIDAD 8.1 Principio. El objetivo de la autoinspecciónes evaluar el cumplimiento del fabricante con la BPF en todos losaspectos de producción y control de calidad.El programa de autoinspección debe ser diseñado paradetectar cualquier inconveniente en la implementación de las BPF y pararecomendar las acciones correctivas necesarias. Las autoinspeccionesdeben ser realizadas rutinariamente y tal vez, realizarse además enocasiones especiales, por ejemplo: en casos de retiros de productos orepetidos rechazos, o cuando se anuncia una inspección por lasautoridades sanitarias. El equipo responsable para la autoinspeccióndebe consistir en personal que pueda evaluar la implementación de lasBPF objetivamente. Se deben implementar todas las recomendaciones parala toma de acciones correctivas. El procedimiento para laautoinspección debe ser documentado y debe existir un programa decontinuidad efectiva.Elementos para la autoinspección 8.2 Instrucciones escritas para laautoinspección deben ser establecidas para proveer un estándar derequisitos mínimos y uniformes. Estos pueden incluir cuestionariossobre requerimientos de las BPF que cubran al menos los siguientesítems: (a) personal; (b) instalaciones que incluyan las destinadas al personal; (c) mantenimiento de edificios y equipamiento; (d) almacenamiento de materias primas y productos terminados; (e) equipamiento; (f) producción y controles en proceso; (g) control de calidad; (h) documentación; (i) sanitización e higiene; (j) programas de validación y revalidación; (k) calibración de instrumentos o sistemas de medidas; (l) procedimientos de retiro del mercado; (m) manejo de reclamos; (n) control de rótulos; (o) resultado de autoinspecciones previas y cualquier acción correctiva tomada.Equipo de autoinspección 8.3 La dirección de la empresa debe designar unequipo de autoinspección formado por personas expertas en susrespectivos campos y conocedoras de las BPF. Pueden integrar dichoequipo personas de la compañía o personas ajenas a ella.Frecuencia de autoinspección 8.4 La frecuencia debe ser establecida en unprocedimiento operativo normatizado. La autoinspección debe realizarse,por lo menos, una vez al año.Reporte de autoinspección 8.5 Al finalizar se debe hacer un reporte que incluya: (a) resultados de autoinspecciones; (b) evaluación y conclusiones; (c) acciones correctivas recomendadas.Acciones de seguimiento 8.6 Debe existir un programa de seguimientoefectivo. La Dirección de la compañía debe evaluar tanto el reporte dela autoinspección como las acciones correctivas recomendadas.Auditorías de calidad 8.7 Podría ser conveniente complementar laautoinspección con una auditoría de calidad. Una auditoría de calidadconsiste en un examen y evaluación de toda la parte del sistema decalidad con un propósito específico de mejorarlo. Una auditoría decalidad es conducida, generalmente por especialistas externos oindependientes, o un equipo designado por la gerencia para estepropósito. Tal auditoría también puede extenderse a proveedores ycontratados.Auditoría de proveedores y aprobación 8.8 La persona responsable de garantía decalidad debe tener la responsabilidad, junto con otros departamentosrelevantes, de la aprobación de proveedores, quienes deben proveerconfiablemente las materias primas y materiales de acondicionamientoque reúnen las especificaciones establecidas y aquellos servicios queafecten directamente o puedan comprometer la calidad del producto y/olas BPF.8.9 Los proveedores deben ser evaluados antes de seraprobados e incluidos en el registro de proveedores aprobados. Para suevaluación se debe tener en cuenta el historial del proveedor y lanaturaleza de los materiales y/o servicios a ser provistos. Si serequiere una auditoría, en esta se debe determinar la capacidad delproveedor para cumplir con los estándares de BPF. (Ver Anexo V para laauditoría y calificación de proveedores de materiales deacondicionamiento).9. PERSONAL 9.1 Principio. El establecimiento ymantenimiento de un sistema de Garantía de Calidad adecuado, las BPF yControl de Calidad de productos farmacéuticos e ingredientes activosdependen de los recursos humanos. Por esta razón, debe haber suficientepersonal calificado para llevar a cabo las tareas para las cuales elelaborador es responsable. Las responsabilidades individuales debenestar claramente definidas y entendidas por las personas concernientesy registradas como descripciones escritas.Generalidades 9.2 El elaborador debe tener un número adecuadode personal con las calificaciones y experiencias prácticas necesariasy con sus responsabilidades definidas.9.3 Todo personal responsable debe tenerobligaciones específicas registradas en descripciones escritas yautoridad adecuada para llevar a cabo sus responsabilidades. Susobligaciones pueden ser delegadas a jefes designados con un nivelsatisfactorio de calificación. No deben existir vacíos osuperposiciones en las responsabilidades del personal concerniente conla aplicación de las BPF. El elaborador debe contar con un organigrama.9.4 Todo el personal debe conocer los principios delas BPF con relación a sus trabajos y recibir entrenamiento inicial ycontinuo, incluyendo instrucciones de higiene relevantes a susnecesidades. Todo el personal debe estar motivado para apoyar elestablecimiento y mantenimiento de estándares de alta calidad.9.5 Se deben tomar medidas para prevenir la entradaa personas no autorizadas a las áreas de producción, depósito y controlde calidad. El personal que no trabaje en estas áreas no debe usarlascomo pasillo.Personal clave 9.6 El personal clave incluye al jefe deproducción, al jefe de control de calidad y la persona autorizada. Lospuestos claves deben ser ocupados por personal de tiempo completo. Losjefes de producción y control de calidad deben ser independientes unodel otro. En grandes organizaciones puede ser necesario delegar algunasde las funciones, sin embargo no se puede delegar la responsabilidad.9.7 El personal clave responsable de supervisar lafabricación y control de calidad de productos farmacéuticos, debeposeer las cualidades de una educación científica y experienciapráctica requerida por la Legislación Nacional.9.8 El jefe de producción y el de control de calidadgeneralmente tienen algunas responsabilidades compartidas, oconjuntamente ejercidas relacionadas con la calidad. Estas puedenincluir, dependiendo de las regulaciones nacionales: (a) la autorización de procedimientos operativos normatizados y otros documentos, incluyendo las modificaciones; (b) monitoreo y control del medio ambiente de fabricación; (c) higiene de la planta; (d) procesos de validación y calibración de aparatos analíticos; (e) entrenamiento incluyendo la aplicación y principios de garantía de calidad; (f) aprobación y monitoreo de proveedores de materiales; (g) aprobación y monitoreo del contrato de los fabricantes; (h) establecimiento y vigilancia de condiciones de almacenamiento para materiales y productos; (i) funcionamiento y evaluación de controles en proceso; (j) archivo de registros; (k) monitoreo del cumplimiento con los requisitos de las BPF; (l) inspección, investigación y toma de muestras para monitorear los factores que puedan afectar la calidad del producto.9.9 El jefe de producción generalmente tiene las siguientes responsabilidades: (a) asegurar que los productos se elaboren yalmacenen de acuerdo a la documentación apropiada para obtener lacalidad requerida; (b) aprobar las instrucciones relacionadas con lasoperaciones de producción, incluyendo los controles en proceso, yasegurar su estricta implementación; (c) asegurar que los registros de producción se evalúen y firmen por la persona designada; (d) controlar el mantenimiento del departamento, locales y equipamiento; (e) asegurar que las validaciones de los procesos ylas calibraciones de los equipos de control se realicen, y se registrenlos reportes; (f) asegurar que se lleve a cabo el entrenamientodel personal de producción, inicial y continuo, requerido y que seadapte de acuerdo a las necesidades.9.10 El jefe de control de calidad generalmente tiene las siguientes responsabilidades: (a) aprobar o rechazar materias primas, materialesde acondicionamiento y productos intermedios, a granel y terminados, enrelación con sus especificaciones; (b) evaluar los registros de producción; (c) asegurar que se lleven a cabo todas las evaluaciones necesarias; (d) aprobar instrucciones de muestreos, especificaciones, métodos de análisis y otros procedimientos de control de calidad; (e) aprobar y monitorear los análisis llevados a cabo por contrato; (f) controlar el mantenimiento del departamento, locales y equipamiento; (g) asegurar que las validaciones apropiadasincluyendo las de procedimientos analíticos y que se lleven a cabocalibraciones del equipamiento de control; (h) asegurar que se lleve a cabo el entrenamientodel personal de control de calidad, inicial y continuo, requerido y quese adapte de acuerdo a las necesidades.Otras obligaciones de control de calidad se resumen en las secciones 17.3 y 17.4.9.11 La persona autorizada es responsable de cumplircon los requerimientos técnicos y regulatorios relacionados a lacalidad de los productos terminados y la aprobación para la liberaciónde dichos productos para la venta.9.12 La persona autorizada estará involucrada en otras actividades incluyendo las siguientes: (a) implementación (y cuando sea necesario, establecimiento) del sistema de calidad; (b) participación en el desarrollo del manual de calidad de la compañía; (c) supervisión de auditorías internas regulares o autoinspecciones; (d) vigilancia del departamento de control de calidad; (e) participación de auditorías externas; (f) participación en programas de validación.9.13- La función de la aprobación para la liberaciónde un lote o producto terminado, pueden ser delegadas a una personadesignada con cualidades y experiencia apropiadas, quien liberará elproducto de acuerdo con un procedimiento operativo normatizado. Estonormalmente se realiza bajo garantía de calidad por medio de unarevisión del lote.9.14- La persona responsable para aprobar un lotepara su liberación debe siempre asegurar que sean reunidos lossiguientes requerimientos: (a) se han reunido los requerimientos de laautorización de comercialización y de elaboración del producto, en ellote correspondiente; (b) se han seguido los principios y guías de las BPF; (c) que los principales procesos de control y elaboración han sido validados; (d) todos los controles y evaluaciones necesarioshan sido llevados a cabo, y las condiciones de producción y registrosde producción han sido tenidos en cuenta; (e) cualquier cambio planeado o desviaciones en laelaboración o control de calidad han sido notificados de acuerdo con unsistema de reporte definido antes que cualquier producto sea liberado; (f) que para cubrir los cambios planeados ydesviaciones se han llevado a cabo muestreo, inspección, pruebas ycontroles adicionales; (g) toda la documentación necesaria de producción ycontrol de calidad ha sido completada y endosada por los supervisoresentrenados en las disciplinas necesarias; (h) las auditorías apropiadas, autoinspecciones yverificación de programas se han llevado a cabo por el personalentrenado y experimentado; (i) la aprobación ha sido emitida por el jefe de control de calidad; (j) que todos los factores relevantes han sidoconsiderados, incluyendo cualquiera que no esté especialmente asociadocon la salida directa del lote de producción bajo revisión (ej:subdivisión de rendimiento del lote, factores asociados con ladirección de producción continua) 10. ENTRENAMIENTO 10.1 El elaborador debe proveer entrenamientoacorde a un programa escrito para todo el personal que tenga tareas enáreas productivas o dentro de los laboratorios de control de calidad(incluyendo los técnicos, personal de mantenimiento y de limpieza) ypara otro personal que lo requiera.10.2 Aparte de un entrenamiento básico teórico ypráctico de BPF, el personal recientemente incorporado debe recibir elentrenamiento apropiado a las tareas asignadas a ellos. También se debedar entrenamiento continuo y determinar periódicamente su efectividadpráctica. Se debe disponer de un programa de entrenamiento aprobado.Los registros de entrenamiento deben ser guardados.10.3 Se debe dar un entrenamiento específico alpersonal que trabaja en áreas donde exista riesgo de contaminación,ej.: áreas limpias o áreas donde se manipulan activos altamentetóxicos, infecciosos o materiales sensibilizantes.10.4 El concepto de garantía de la calidad y todaslas medidas que ayudan a su entendimiento e implementación, se debendiscutir completamente durante las sesiones de entrenamiento.10.5 Los visitantes o personal no entrenado debenpreferentemente no tener acceso a las áreas productivas y de control decalidad. Si esto es inevitable, se les debe dar la informaciónpertinente por adelantado (particularmente acerca de higiene personal)y la ropa protectora indicada. Se los debe supervisar atentamente.10.6 El personal contratado y consultado debe sercalificado para el servicio que ellos proveen. Esta evidencia debe serincluida en los registros de entrenamiento.11. HIGIENE PERSONAL 11.1 Todo el personal, antes y durante su empleodebe realizarse exámenes de salud. El personal que realiza inspeccionesvisuales debe realizarse exámenes periódicos pertinentes.11.2 Todo el personal debe estar entrenado enprácticas de higiene personal. Un alto nivel de higiene personal debeser observado por todos aquellos que se hallan relacionados conprocesos de elaboración. En particular, el personal debe estarinstruido para lavarse las manos antes de entrar a las áreasproductivas. Las señalizaciones para este efecto deben ser claras yvisibles, observando las instrucciones correspondientes.11.3 No se debe permitir manejar materias primas,materiales de acondicionamiento, materiales en proceso o productosmedicinales a aquellas personas que muestren en algún momento laapariencia de tener una enfermedad evidente o lesiones abiertas quepuedan afectar adversamente la calidad de los productos, hasta quedichas condiciones no sean consideradas un riesgo.11.4 Todos los empleados deben estar instruidos yestimulados a reportar inmediatamente a su supervisor cualquiercondición (relacionada con la planta, equipamiento o personal) queellos consideren pueda afectar adversamente la calidad de los productos.11.5 Todo el personal debe contar con guantesapropiados a fin de evitar el contacto directo entre las manos deloperario y las materias primas, materiales de acondicionamientoprimario y productos intermedios o a granel.11.6 Para asegurar la protección de los productosfrente a la contaminación, el personal debe vestir ropa limpiaapropiada a las tareas que desempeña, incluyendo cubre cabelloapropiado. Las ropas usadas, si son re-utilizables, deben guardarse encontenedores o envases separados y cerrados hasta que seanapropiadamente lavadas, y si es necesario, desinfectadas oesterilizadas.11.7 No se permite fumar, comer, beber, mascar, ymantener plantas, comida, bebida, materiales para fumar y medicamentospersonales en áreas de elaboración, laboratorios y depósitos o encualquier otra área donde puedan influenciar adversamente la calidaddel producto.11.8 Los procedimientos de higiene personalincluyendo el uso de ropa de protección deben ser aplicados a todo elpersonal que ingresa a las áreas de producción, tanto si son empleadostemporarios, permanentes o no empleados, ej. Empleados contratados,visitantes, gerentes de categoría e inspectores.12. LOCALES 12.1 Principio. Los locales deben estarubicados, diseñados, destinados, construidos, adaptados y mantenidospara que los mismos sean aptos para realizar las operaciones.Generalidades 12.2 La distribución y el diseño de los localesdebe apuntar a disminuir el riesgo de errores y permitir una limpieza ymantenimiento efectivos para evitar la contaminación, contaminacióncruzada, acumulación de polvo o suciedad, y en general, cualquierefecto adverso sobre la calidad de los productos.12.3 Donde el polvo es generado (ej. durante elmuestreo, pesada, mezclado y operaciones de proceso, envasado depolvos), se deben tomar medidas para evitar la contaminación cruzada yfacilitar la limpieza.12.4 Los locales deben situarse en un ambiente que,considerado junto con medidas para proteger el proceso de elaboración,presente un riesgo mínimo para causar cualquier contaminación demateriales o productos.12.5 Los locales usados para la elaboración deproducto terminado deben ser convenientemente diseñados y construidospara facilitar la correcta sanitización.12.6 Los locales deben ser cuidadosamentemantenidos, y se debe asegurar que las operaciones de reparación ymantenimiento, no presenten ningún peligro a la calidad de losproductos.12.7 Los locales deben ser limpiados, y donde seaaplicable desinfectados, de acuerdo a procedimientos operativosnormatizados. Los registros deben ser mantenidos.12.8 El suministro eléctrico, iluminación,temperatura, humedad y ventilación deben ser apropiados tal que noinfluyan negativamente, directa o indirectamente, ni a los productosfarmacéuticos durante su elaboración y almacenamiento, ni el correctofuncionamiento del equipamiento.12.9 Los locales deben ser diseñados y equipadospara proporcionar la máxima protección contra la entrada de insectos,pájaros y otros animales. Debe haber un procedimiento operativonormatizado para el control de roedores y plagas.12.10 Los locales deben ser diseñados para garantizar un flujo lógico de materiales y del personal.Areas Auxiliares 12.11 Las salas de descanso y refrigerio deben estar separadas de las áreas de elaboración y control.12.12 Las instalaciones para el cambio y almacenadode ropa y para propósitos de lavado y sanitarios deben ser fácilmenteaccesibles y apropiadas para el número de usuarios. Los cuartos de bañono deben estar comunicados directamente con las áreas productivas y dedepósito.12.13 Los talleres de mantenimiento deben estarseparados de las áreas de producción. Siempre que las partes yherramientas sean almacenadas en las áreas de producción, estas debenser guardadas en cuartos o armarios reservados para tal uso.12.14 Los alojamientos de animales (bioterios) debenestar bien aislados de otras áreas, con entradas (acceso de animales) einstalaciones de manejo de aire independientes.Areas de depósito 12.15 Las áreas de depósito deben ser decapacidad suficiente para permitir un almacenamiento ordenado de variascategorías de materiales y productos con correcta separación ysegregación: materias primas, materiales de empaque, productosintermedios, graneles y producto terminado, productos en cuarentena yproductos aprobados, rechazados, de devolución o retiros del mercado.12.16 Las áreas de depósito deben ser diseñadas oadaptadas para asegurar buenas condiciones de almacenamiento. Enparticular, deben estar limpias, secas y suficientemente iluminadas ymantenidas a temperaturas compatibles con los elementos almacenados.Donde sean requeridas condiciones especiales de almacenamiento (ej.:temperatura y humedad) estas deben ser provistas, controladas,monitoreadas y registradas.12.17 Las zonas de recepción y expedición debenestar separadas, y además deben proteger a los materiales y productosde las condiciones ambientales externas. Las áreas de recepción debenestar diseñadas y equipadas para, cuando sea necesario, permitir lalimpieza de los contenedores de los materiales entrantes antes de sualmacenamiento.12.18 Cuando el estado "en cuarentena" se aseguremediante el almacenamiento en áreas separadas, estas áreas deben estarclaramente indicadas y su acceso restringido a personal autorizado.Cualquier sistema reemplazante de la cuarentena física debe brindar unaseguridad equivalente.12.19 Se debe mantener segregado el almacenamiento de materiales o productos rechazados, retirados del mercado o devoluciones.12.20 Los materiales altamente activos yradioactivos, psicotrópicos y estupefacientes, otras drogas peligrosasy sustancias que presenten especial riesgo de abuso, fuego o explosión,deben ser almacenadas en áreas seguras.12.21 Los materiales de acondicionamiento impresos son considerados críticos y se debe prestar especial atención.12.22 Normalmente debe haber un área de muestreo separada para las materias primas.Areas de pesada 12.23 La pesada de materias primas y laestimación del rendimiento por pesada deben ser realizadas en áreas depesada separadas destinadas para tal fin, por ejemplo, provistas parael control de polvo. Tales áreas pueden ser parte de uno de losdepósitos o áreas de producción.Areas de Producción 12.24 Para minimizar el riesgo de un peligromédico serio debido a la contaminación cruzada, se debe disponer deáreas dedicadas para la elaboración de productos farmacéuticosparticulares como aquellos conteniendo materiales altamentesensibilizantes (ej: Penicilinas), preparaciones biológicas (ej:microorganismos vivos) o materiales altamente activos tales comohormonas, algunos antibióticos y citotóxicos. En casos excepcionalespuede ser aceptado el principio del "trabajo en campaña" (separación enel tiempo) en las mismas instalaciones, siempre que se tomen lasprecauciones específicas y sean hechas las validaciones necesarias(incluyendo validación de limpieza). La elaboración de productostóxicos tales como, pesticidas y herbicidas, no se deben permitir enlos locales usados para la elaboración de productos farmacéuticos.12.25 Los locales deben ser distribuidos de formatal que permitan que la elaboración se lleve a cabo en áreas conectadasen un orden lógico, que corresponda a la secuencia de las operaciones ya los niveles requeridos de limpieza.12.26 La adecuación del trabajo y del lugar dealmacenamiento en proceso, debe permitir la ubicación lógica y ordenadadel equipamiento y materiales para minimizar el riesgo de la confusiónentre diferentes productos farmacéuticos o sus componentes, para evitarla contaminación cruzada, y minimizar el riesgo de la omisión o malaaplicación de cualquier etapa de elaboración o control.12.27 Donde las materias primas y los materiales deacondicionamiento primario, y los productos intermedios o a granel sonexpuestos al ambiente, las superficies interiores (paredes, pisos ytechos) deben ser lisas, sin grietas, ni empalmes abiertos, no debenliberar partículas de material, y deben facilitar la limpieza y, encaso de ser necesario, la fácil y eficaz desinfección.12.28 Las cañerías, los montajes de luz, los puntosde ventilación y otros servicios deben estar diseñados y situados paraevitar la creación de hendiduras que sean dificultosas para limpiar. Sies posible, para el propósito de su mantenimiento, éstos deben seraccesibles por fuera de las áreas de elaboración.12.29 Los desagües deben ser de las medidasadecuadas, diseñados y equipados para prevenir el reflujo. Los canalesabiertos deben ser evitados cuando sea posible, pero si estos sonnecesarios deben ser poco profundos para facilitar la limpieza ydesinfección.12.30 Las áreas de producción deben ser ventiladasefectivamente con equipos de control de aire (incluyendo filtración delaire al nivel suficiente para prevenir la contaminación y lacontaminación cruzada, como así también el control de temperatura y,donde sea necesario, humedad), apropiados para el manipuleo deproductos, para las operaciones emprendidas y para el medio ambienteexterno. Estas áreas deben ser monitoreadas regularmente durante losperíodos de producción y no producción, para asegurar el cumplimientocon sus especificaciones de diseño.12.31 Los locales de acondicionamiento de productosfarmacéuticos deben estar diseñados específicamente y con unadistribución adecuada para evitar la mezcla o contaminación cruzada.12.32 Las áreas de producción deben estar bien iluminadas, particularmente cuando se lleven a cabo controles visuales en línea.Areas de Control de Calidad 12.33 Los laboratorios de control de calidaddeben estar separados de las áreas de producción. Las áreas donde serealicen ensayos biológicos, microbiológicos o con radioisótopos, debenestar separadas entre sí.12.34 Los laboratorios de control de calidad debenestar diseñados para la demanda de las operaciones que van a llevarse acabo en ellos. Debe ser concedido suficiente espacio para evitar lasmezclas y la contaminación cruzada. Allí, debe haber un espacioadecuado para almacenar muestras, sustancias y materiales de referencia(si fuese necesario con refrigeración), solventes, reactivos yregistros.12.35 En el diseño de los laboratorios se debe tomaren cuenta la adecuación de los materiales de construcción, prevenciónde vapores y ventilación. Allí debe estar separado el suministro deaire del de producción. Es necesario separar las unidades manejadorasde aire y otros abastecimientos para laboratorios biológicos,microbiológicos y de radioisótopos.12.36 Para los instrumentos, podría ser necesario uncuarto separado para protegerlos contra interferencias eléctricas,vibraciones, contacto con excesiva humedad y otros factores externos, odonde sea necesario aislar los instrumentos.13. EQUIPAMIENTO 13.1 El equipamiento debe estar localizado,diseñado, construido, adaptado y mantenido para satisfacer lasoperaciones que se lleven a cabo. La distribución y la disposición delequipamiento debe apuntar a minimizar el riesgo de errores y permitirla limpieza efectiva y mantenimiento para evitar la contaminacióncruzada, acumulación de polvo o suciedad, y en general, cualquierefecto adverso sobre la calidad de los productos.13.2 Los equipos deben estar instalados de una manera tal que se minimice cualquier riesgo de error o de contaminación.13.3 En las tuberías fijas debe indicarse claramente el contenido y, donde sea aplicable, la dirección del flujo.13.4 Todos los servicios de cañerías y dispositivosdeben estar adecuadamente marcados y prestar especial atención para laprovisión de conexiones no intercambiables o adaptadores para gases olíquidos peligrosos.13.5 Deben estar disponibles balanzas y otrosequipos de medición, calibrados con una frecuencia programada, de rangoy precisión adecuados para operaciones de producción y control.13.6 Los equipos de producción deben limpiarse a fondo con una frecuencia programada.13.7 Los equipos y los instrumentos de laboratorio deben ser adecuados a los métodos de prueba emprendidos.13.8 Los equipos de limpieza, lavado y secado deben ser elegidos y utilizados tal que no sean una fuente de contaminación.13.9 El equipo de producción no debe presentarningún peligro para los productos. Las partes del equipo de producciónque están en contacto con el producto no deben ser reactivas, aditivas,o absorbentes a un grado que afecte la calidad del producto.13.10 Los equipos defectuosos se deben quitar de lasáreas productivas y de control de calidad. Si esto no es posible, debenser claramente identificados como defectuosos para evitar su uso.13.11 Los equipos cerrados deben utilizarse siempreque sea apropiado. Donde se utilice un equipo abierto o cuando seproceda a la apertura del equipo, se deben tomar las precauciones parareducir al mínimo la contaminación.13.12 Los equipos no dedicados se deben limpiarsegún procedimientos de limpieza validados entre la elaboración dediferentes productos farmacéuticos para prevenir la contaminacióncruzada.13.13 Se deben guardar los planos actualizados de los equipos críticos y sistemas de soporte.14. MATERIALES 14.1 Principio. El principal objetivo de lasplantas farmacéuticas es elaborar productos finales para uso enpacientes a partir de una combinación de materiales (desde las materiasprimas hasta el acondicionamiento).14.2 Los materiales incluyen materias primas,materiales de acondicionamiento, gases, solventes, excipientes,reactivos y materiales de rotulado.Generalidades 14.3 Los materiales usados para operaciones,tales como limpieza, lubricación de equipos y control de plagas, nodeben estar en contacto directo con los productos. Tales materialesdeben ser de grado adecuado para minimizar los riesgos en la salud (porej. grado alimenticio).14.4 Todos los materiales y productos terminadosdeben ser puestos en cuarentena, inmediatamente después de serrecibidos o procesados hasta que sean liberados para uso o distribución.14.5 Todos los materiales y productos deben seralmacenados bajo condiciones apropiadas establecidas por el elaboradory en forma ordenada, para permitir separar partidas y rotación de stockpor la regla de "primero vence, primero sale".14.6 El agua usada en la fabricación de productos farmacéuticos debe ser la adecuada para el uso destinado.Materias primas 14.7 La adquisición de materias primas es unaoperación importante que debe involucrar gente con conocimientoparticular y minucioso de los productos y de los proveedores.14.8 Las materias primas deben ser adquiridas sólo aproveedores calificados y, cuando sea posible, directamente alelaborador. Se recomienda que las especificaciones de las mismas seanlas establecidas por el elaborador del producto farmacéutico.14.9 En cada envío, se debe controlar al menos laintegridad del embalaje, el sellado y la correspondencia entre laorden, el remito y los rótulos del proveedor.14.10 Todos los materiales ingresados deben serverificados para asegurar que el envío corresponde a la orden decompra. Los contenedores deben limpiarse, cuando sea necesario, yrotulados con la información preestablecida. Cuando se adosen rótulosadicionales al contenedor, la información original no debe perderse.14.11 Los daños a los contenedores y cualquier otroproblema que pueda afectar a la calidad de los materiales deben serregistrados y reportados al departamento de control de calidad einvestigados.14.12 Si una entrega de material proviene de lotesdiferentes, cada lote debe ser considerado independientes para elmuestreo, control y liberación.14.13 Las materias primas deben ser rotuladas en el área de depósito. Los rótulos deben tener la siguiente información: (a) nombre designado del producto y, cuando sea aplicable, el código de referencia interno; (b) número de lote dado por el proveedor y, cuandose recibe, el control o número de lote dado por el elaborador, paradocumentar y asegurar la trazabilidad; (c) el estado del contenido (p.ej en cuarentena, en control, liberado, rechazado, devuelto, recolectado); (d) la fecha de vencimiento y la fecha de re-análisis.Cuando se usan sistemas de almacenamiento,completamente computarizados, no toda la información anterior necesitaestar de forma legible en el rótulo.14.14 Deben existir procedimientos apropiados omedidas para asegurar la identidad de los contenidos para cadacontenedor de materias primas. Los contenedores desde los cuales lasmuestras son tomadas deben ser identificados.14.15 Las materias primas sólo deben ser liberadas por el departamento de control de calidad dentro de su vida útil.14.16 Las materias primas deben ser dispensadas sólopor las personas designadas, siguiendo un procedimiento operativonormatizado para asegurar que los materiales correctos seanprecisamente pesados o medidos dentro de contenedores limpios ycorrectamente rotulados.14.17 Cada material dispensado y el peso o volumen deben ser independientemente verificados y registrados.14.18 Para cada partida de producto terminado, losmateriales dispensados deben ser guardados juntos y detalladamenterotulados como tales.Materiales de acondicionamiento 14.19 La adquisición de material deacondicionamiento debe ser realizada a través de proveedorescalificados y auditados por el titular del registro. El manipuleo ycontrol de los envases primarios e impresos se debe realizar con igualprocedimiento al utilizado con las materias primas.14.20 Se debe prestar particular atención a losmateriales de acondicionamiento impresos. Deben ser almacenados encondiciones seguras para evitar la posibilidad de acceso a personal noautorizado. Los rollos de rótulos se deben utilizar cuando sea posible.Los rótulos de corte y otros materiales impresos deben ser almacenadosy transportados en envases cerrados y separados para evitar laconfusión. Los materiales de acondicionamiento se deben dispensar parasu uso, exclusivamente por el personal designado, siguiendo unprocedimiento aprobado y documentado.14.21 A cada envío o lote del material deacondicionamiento impreso o primario se le debe dar un número dereferencia o una identificación específica.14.22 El material de acondicionamiento primario o elmaterial de acondicionamiento impreso, vencido u obsoleto, debe serdestruido y su destino registrado.14.23 Debe ser comprobada la entrega de todos losproductos y materiales de acondicionamiento, que van a ser utilizados,al departamento de acondicionamiento, junto con la cantidad, identidady conformidad con las instrucciones de acondicionamiento.Productos intermedios y a granel 14.24 Los productos intermedios y a granel deben ser almacenados bajo condiciones apropiadas.14.25 Los productos intermedios y a granel adquiridos como tales deben ser recibidos y tratados como materias primas.Productos terminados 14.26 Los productos terminados deben serconservados en cuarentena hasta su liberación final, después de lo cualdeben ser almacenados como stock utilizable bajo las condicionesestablecidas por el fabricante.14.27 La evaluación del producto terminado y ladocumentación necesaria para el lanzamiento de un producto para laventa se describe en la sección 17, "Buenas Prácticas en Control deCalidad".Materiales rechazados 14.28 Los materiales y productos rechazados sedeben identificar claramente como tales y almacenar por separado enáreas restringidas. Deben ser devueltos a los proveedores o, cuando seaapropiado, destruidos en un tiempo oportuno. La toma de cualquieracción debe ser aprobada por el personal autorizado y ser registrado.Productos retirados del mercado 14.29 Los productos retirados del mercado sedeben identificar y almacenar separadamente, en un área segura hastaque se tome una decisión de su destino. La decisión debe ser tomada loantes posible.Devoluciones 14.30 Todo producto devuelto debe sercríticamente analizado por control de calidad de acuerdo a unprocedimiento operativo normatizado. Se debe evaluar exhaustivamente elmotivo de la devolución, considerando además, la naturaleza delproducto y condiciones de almacenamiento. Los productos devueltos debenser destruidos a menos que su calidad sea comprobadamentesatisfactoria; en tal caso puede ser considerado un nuevo destino.Cualquier acción tomada debe ser registrada apropiadamente.Reactivos y medios de cultivo 14.31 La recepción y la preparación de reactivos y medios de cultivo deben ser registradas.14.32 Los reactivos hechos en el laboratorio debenser preparados según procedimientos escritos y ser rotuladosapropiadamente. El rótulo debe indicar la concentración, el factor dela estandarización, la vida útil, la fecha cuando se deberíare-estandarizar y las condiciones de almacenamiento. El rótulo debe serfirmado y fechado por la persona que prepara el reactivo.14.33 Los controles positivo y negativo deben seraplicados para verificar la aptitud de los medios de cultivo, cada vezque estos son preparados y utilizados. El tamaño del inóculo usado enlos controles positivos debe ser el apropiado para la sensibilidadrequerida.Sustancias y Materiales de Referencia 14.34 Siempre que existan las sustancias oficiales de referencia, éstas deben ser utilizadas.14.35 Las sustancias oficiales de referencia se deben utilizar solamente para el propósito descripto en la monografía.14.36 Los Estandares preparados por el elaboradordeben ser ensayados, liberados y almacenados (Ver Anexo IV). Deben serguardados bajo responsabilidad de una persona designada en un áreasegura.14.37 Los materiales de referencia preparados por elelaborador o los estándares de trabajo se pueden establecer por laaplicación de ensayos y controles apropiados en intervalos regularespara asegurar su estandarización. (Ver Anexo IV).14.38 Los materiales de referencia y los estándaresde trabajo deben ser rotulados correctamente con por lo menos lasiguiente información: (a) nombre del material; (b) serie o número de lote y número del control; (c) fecha de la preparación; (d) vida útil; (e) potencia o concentración; (f) condiciones de almacenamiento.14.39 Todos los estándares de trabajo deben serinicialmente estandarizados contra una sustancia oficial de referencia,cuando estén disponibles, y, después de eso, a intervalos regulares.14.40 Todos los materiales de referencia deben seralmacenados y utilizados de una manera que no afecte su calidad yconforme a procedimientos escritos.Materiales de desecho 14.41 Debe existir un local para el almacenamiento apropiado y seguro de los materiales de desecho hasta su destino final.14.42 No se debe permitir acumular los materiales dedesecho. Deben ser recolectados en recipientes adecuados para sutraslado a los puntos de retiro fuera de los edificios. Deben sereliminados de manera segura y sanitaria a intervalos regulares yfrecuentes.Misceláneos 14.43 Las sustancias tóxicas y los materialesinflamables se deben almacenar en ambientes convenientemente diseñadossegún los requisitos de la Legislación Nacional.14.44 No se deben permitir que rodenticidas,insecticidas, agentes de fumigación y materiales de sanitizacióncontaminen el equipamiento, las materias primas, los materiales deacondicionamiento, los materiales en proceso o los productos terminados.15. DOCUMENTACION 15.1 Principio. La buena documentación es una parteesencial del sistema de aseguramiento de la calidad y, como tal, debeexistir para todos los aspectos de las BPF. Sus objetivos son definirlas especificaciones y procedimientos para todos los materiales ymétodos de fabricación y control; asegurar que todo el personalinvolucrado en la fabricación sepa qué hacer y cuándo hacerlo; asegurarque las personas autorizadas tengan toda la información necesaria paradecidir la liberación o no de un lote del producto para la venta,asegurar la existencia de evidencia documentada, trazabilidad, yproveer registros y un informe de auditoría que permita lainvestigación. Asegura la disponibilidad de la información necesariapara la validación, revisión y análisis estadístico. El diseño y uso delos documentos depende del fabricante. En algunos casos, algunos o latotalidad de los documentos descriptos más adelante pueden agruparse,pero usualmente estarán separados.Generalidades 15.2 Los documentos deben diseñarse, prepararse,revisarse y distribuirse con cuidado. Deben cumplir con las partesrelevantes de las autorizaciones de fabricación y comercialización.15.3 Los documentos deben aprobarse, firmarse yfecharse por las personas responsables apropiadas. Ningún documentodebe modificarse sin autorización y aprobación.15.4 Los documentos no deben tener contenidosambiguos: el título, naturaleza y propósito deben estar claramenteestipulados. Deben redactarse en un estilo ordenado y ser fáciles deverificar. Los documentos reproducidos deben ser claros y legibles. Lareproducción de documentos de trabajo a partir de documentos maestrosno debe permitir que ningún error sea introducido a través del procesode reproducción.15.5 Los documentos deben revisarse regularmente ymantenerse actualizados. Cuando un documento ha sido revisado, debeexistir un sistema para prevenir el uso inadvertido de la versiónreemplazada. Los documentos reemplazados deben retenerse por un períodode tiempo especificado.15.6 Cuando los documentos requieran la entrada dedatos, estas entradas deben ser claras, legibles e indelebles. Debeproveerse de suficiente espacio para tales ingresos.15.7 Cualquier alteración hecha a un documento debefirmarse y fecharse; la alteración debe permitir la lectura de lainformación original y el motivo de la misma debe registrarse.15.8 Los registros deben realizarse o completarsecuando cualquier acción se lleve a cabo y de manera tal que todas lasactividades significativas implicadas en la fabricación de productosfarmacéuticos sean trazables. Los registros deben retenerse al menospor un año luego de la fecha de vencimiento del producto terminado.15.9 La documentación y registros que debanconservarse, podrán ser mantenidos mediante sistemas electrónicos deprocesamiento de datos o por medios fotográficos u otro medioconfiable. La fórmula maestra y los procedimientos operativosnormatizados detallados relativos al sistema en uso deben estardisponibles y la exactitud de los registros debe verificarse. Si ladocumentación se maneja mediante métodos electrónicos de procesamientode datos, sólo las personas autorizadas deben poder ingresar omodificar los datos en la computadora, y debe haber un registro de loscambios y deleciones; el acceso debe restringirse mediante claves uotros medios y el ingreso de información crítica debe verificarse enforma independiente. Los registros de lote almacenados electrónicamentedeben protegerse mediante una copia de seguridad o cintas magnéticas,microfilms, impresiones en papel u otros medios. Es particularmenteimportante que, durante el período de retención, la información estérápidamente disponible.Documentos requeridos Rótulos 15.10 Los rótulos aplicados a envases, equipos oinstalaciones deben ser claros, sin ambigüedades y con el formatoacordado por la compañía. Además del texto, es útil en los rótulos usarcolores para indicar el estado (ej. en cuarentena, aceptado, rechazado,limpio).15.11 Todos los productos terminados debenidentificarse mediante rotulado, tal como lo requiere la legislaciónnacional, conteniendo al menos la siguiente información: (a) el nombre del producto; (b) una lista de los principios activos (sicorresponde, con la Denominación Común Internacional –DCI-), mostrandola cantidad de cada uno y una declaración de los contenidos netos (ej.número de unidades de dosificación, peso, volumen); (c) el número de lote asignado por el fabricante; (d) la fecha de vencimiento en una forma no codificada; (e) condiciones especiales de almacenamiento o precauciones en la manipulación que puedan ser necesarias; (f) indicaciones de uso, y advertencias y precauciones que puedan ser necesarias; (g) el nombre y dirección del fabricante o la compañía o persona responsable de colocar el producto en el mercado.15.12 Para los sustancias y materiales de referenciay estandares, el rótulo y/o documentación acompañante debe indicar lapotencia o concentración, fecha de fabricación, fecha de vencimiento,fecha en que se abre por primera vez, condiciones de almacenamiento ynúmero de control.Especificaciones y procedimientos de análisis 15.13 Los procedimientos de análisis descriptos enlos documentos, y no codificados en farmacopeas internacionalmentereconocidas deben estar validados en el contexto de las instalaciones yequipamiento disponible antes de que sean adoptados como análisis derutina.15.14 Debe haber especificaciones fechadas yapropiadamente autorizadas, que incluyan ensayos de identificación,pureza y calidad, para materias primas y material de acondicionamientoy producto terminado; cuando corresponda, también deben estardisponibles para productos intermedios y a granel. Deben incluirse lasespecificaciones para el agua, solventes y reactivos (p.ej: ácidos ybases) usados en la producción.15.15 Cada especificación debe aprobarse, firmarse,fecharse y ser mantenida por control de calidad, garantía de calidad ocentro de documentación.15.16 Serán necesarias revisiones periódicas de lasespecificaciones para cumplimentar las nuevas ediciones de lafarmacopea nacional u otros compendios oficiales.15.17 Las farmacopeas, materiales de referencia,espectros de referencia y otras referencias deben estar disponibles enel laboratorio de control de calidad.Especificaciones para materias primas y material de acondicionamiento 15.18 Las especificaciones para las materias primasy material de acondicionamiento impreso, deben proveer, si esaplicable, una descripción de los materiales, que incluya: (a) el nombre designado (si corresponde, la DCI) y la referencia de código interno; (b) la referencia, si existe, a una monografía de farmacopea; (c) requisitos cualitativos y cuantitativos con los límites de aceptación.De acuerdo a la práctica de la compañía puede adicionarse otra información a las especificaciones, tal como: (a) el proveedor y el productor original de los materiales; (b) una muestra de los materiales impresos; (c) directivas para muestreo y análisis, o una referencia a los procedimientos; (d) condiciones de almacenamiento y precauciones; (e) el máximo período de almacenamiento antes de re - análisis.El material de acondicionamiento debe cumplir lasespecificaciones, y ser compatible con el material y/o con el productoque contiene. El material debe examinarse para el cumplimiento de lasespecificaciones, verificar presencia de defectos críticos o mayores,como también si las marcas que lo identifican son correctas.15.19 Los documentos que describen procedimientos deanálisis deben establecer la frecuencia requerida para el reanálisis decada materia prima, tal como lo determine su estabilidad.Especificaciones para productos intermedios y a granel 15.20 Las especificaciones para productosintermedios y a granel deben estar disponibles. Las especificacionesdeben ser de similares carácter a las especificaciones para materiasprimas o productos terminados.Especificaciones para productos terminados 15.21 Las especificaciones para productos terminados deben incluir: (a) el nombre designado del producto y el código de referencia, donde sea aplicable; (b) el/los nombre/s designado/s del principio activo (si es aplicable, con la/s DCI/s); (c) la fórmula o una referencia a la fórmula; (d) una descripción de la forma farmacéutica y detalles del acondicionamiento; (e) directivas para el muestreo y análisis o una referencia a los procedimientos; (f) los requerimientos cualitativos y cuantitativos, con los límites de aceptación; (g) las condiciones de almacenamiento y precauciones, cuando corresponda; (h) el período de vida útil.Fórmula maestra 15.22 Para cada producto y tamaño de lote a elaborardebe existir una fórmula maestra oficialmente autorizada por laAutoridad Sanitaria Nacional.15.23 La fórmula maestra debe incluir: (a) el nombre del producto, con un código de referencia del producto relativo a sus especificaciones; (b) una descripción de la forma farmacéutica, potencia del producto y tamaño de lote; (c) una lista de todas las materias primas autilizarse (si corresponde, con las DCI/s), con la cantidad de cadauna, descriptas usando los nombres designados y una referencia que seaexclusiva para la sustancia (debe mencionarse cualquier sustancia quepueda desaparecer en el curso del procesamiento); (d) una declaración del rendimiento final esperadocon los límites de aceptación, y de rendimientos intermediosrelevantes, donde sea aplicable.(e) una indicación del lugar del proceso y de los principales equipos a ser empleados; (f) los métodos, o la referencia a los métodos, autilizarse en la preparación y operación de equipamiento crítico, p.ej:limpieza (especialmente luego de un cambio de producto), ensamble,calibración, esterilización, uso, etc.; (g) instrucciones detalladas paso a paso delprocesamiento (p.ej: verificación de materiales, pretratamientos,secuencia de adición de materiales, tiempos de mezclado, temperaturas,etc.); (h) las instrucciones para cualquier control en proceso con sus límites; (i) donde sea necesario, los requisitos para elalmacenamiento de los productos, incluyendo el envase, el rotulado, ycualquier condición especial de almacenamiento; (j) Cualquier precaución especial a adoptarse.Instrucciones de acondicionamiento 15.24 Deben existir instrucciones oficialmenteautorizadas por la Autoridad Sanitaria Nacional para el material deacondicionamiento, tamaño y tipo de envase.Como mínimo debe incluir, o hacer referencia a: (a) el nombre del producto; (b) una descripción de su forma farmacéutica, potencia y, cuando corresponda, método de aplicación; (c) el tamaño del envase expresado en términos de un número, peso o volumen del producto en el envase final; (d) una lista completa de todos los materiales deacondicionamiento, requeridos para un tamaño de lote estándar,incluyendo cantidades, tamaños y tipos, con el código o número dereferencia relativo a las especificaciones para cada material deacondicionamiento; (e) un ejemplo o reproducción, según corresponda, delos materiales de acondicionamiento impresos y muestras, que indique ellugar donde será colocado el número de lote y la fecha de vencimientodel producto.(f) precauciones especiales a observarse, incluyendoun cuidadoso examen del equipo y área de acondicionamiento a los finesde determinar la limpieza de la línea antes y después de lasoperaciones de acondicionamiento; (g) una descripción de la operación deacondicionamiento, incluyendo cualquier operación subsidiariarelevante, y equipamiento a utilizarse; (h) detalles de controles en proceso con instrucciones para el muestreo y límites de aceptación.Registros de procesamiento del lote 15.25 Debe guardarse un registro de procesamiento delote para cada lote elaborado. Debe basarse en las partes pertinentesde la fórmula maestra aprobada que esté en vigencia. El método depreparación de tales registros debe diseñarse de forma tal de evitarerrores.15.26 Antes de comenzar el procesamiento, debeverificarse que los equipos y la estación de trabajo estén libres deproductos previos, documentos, o materiales no requeridos para elproceso planeado, y que los equipos estén limpios y adecuados para eluso. Esta verificación debe registrarse.15.27 Durante el procesamiento, la siguienteinformación debe registrarse en el momento en que cada acción se llevaa cabo, y luego de completar el registro este debe fecharse y firmarsepor la persona responsable de las operaciones de procesamiento: (a) nombre del producto; (b) número de lote en elaboración; (c) fechas y horas de comienzo, de etapas intermedias significativas, y terminación de la producción; (d) el nombre de la persona responsable de cada etapa de producción; (e) las iniciales de el/los operador/es dediferentes pasos significativos de la producción, de la/s persona/s queverificaron cada una de estas operaciones (p.ej: pesada); (f) el número de lote y/o número de control analítico y la cantidad de cada materia prima pesada; (g) cualquier operación del proceso o evento relevante y los equipos utilizados; (h) los controles en proceso ejecutados, las iniciales de la persona que los llevó a cabo, y los resultados obtenidos; (i) la cantidad de producto obtenido en diferentes y pertinentes etapas de la elaboración (rendimiento); (j) notas sobre problemas especiales incluyendodetalles, con autorización firmada para cualquier desviación de lafórmula maestra.Registros de acondicionamiento del lote 15.28 Debe guardarse un registro delacondicionamiento del lote para cada lote o parte de lote procesados.Debe basarse en las partes relevantes de las instrucciones deacondicionamiento aprobadas, y el método de preparación de talesregistros debe diseñarse de manera tal de evitar errores.15.29 Antes de comenzar cualquier operación deacondicionamiento, debe verificarse que los equipos y la estación detrabajo estén libres de productos previos, documentos o materiales norequeridos para las operaciones de envasado planeado, y que los equiposestén limpios y adecuados para el uso. Estas verificaciones debenregistrarse.15.30 La información siguiente debe registrarse enel momento en que cada acción se lleva a cabo, y la fecha y la personaresponsable deben ser claramente identificadas mediante firma o claveelectrónica: (a) el nombre del producto, el número de lote y lacantidad de producto a granel a acondicionarse, así también como elnúmero de lote y la cantidad esperada de producto terminado que seobtendrá, la cantidad finalmente obtenida y la conciliación; (b) la/s fecha/s y hora/s de las operaciones de acondicionamiento; (c) el nombre de la persona responsable de llevar a cabo la operación de acondicionamiento; (d) las iniciales de los operadores de diferentes etapas significativas; (e) las verificaciones hechas para la identidad y laconformidad con las instrucciones de acondicionamiento, incluyendo losresultados de los controles en proceso; (f) detalles de las operaciones de acondicionamientollevadas a cabo, incluyendo referencias a los equipos y a las líneas deacondicionamiento utilizadas, y, cuando sea necesario, lasinstrucciones para mantener el producto sin acondicionar o un registrodel producto devuelto que no ha sido acondicionado al área dealmacenamiento; (g) cuando sea posible, muestras de los materialesde acondicionamiento impresos utilizados, incluyendo ejemplares conimpresión aprobada y verificación regular (donde sea apropiado) delnúmero de lote, fecha de vencimiento, y cualquier sobre - impresiónadicional; (h) notas de cualquier problema especial, incluyendodetalles de cualquier desviación de las instrucciones deacondicionamiento, con autorización escrita de una persona apropiada; (i) las cantidades y el número de referencia oidentificación de todos los materiales de acondicionamiento impresos yproducto a granel emitido, usado, destruido o devuelto a stock y lascantidades de producto obtenido para permitir una adecuada conciliación.Procedimientos operativos normatizados (PON) y registros 15.31 Los procedimientos operativos normatizados yregistros asociados de acciones tomadas o, cuando corresponda, lasconclusiones obtenidas deben, entre otros, estar disponibles para: (a) armado de equipos y validación; (b) aparatos analíticos y calibración; (c) mantenimiento, limpieza y sanitización; (d) temas relacionados con el personal incluyendo calificación, entrenamiento, vestimenta e higiene; (e) monitoreo ambiental; (f) control de enfermedades; (g) quejas; (h) retiros del mercado (i) devoluciones.(j) actividades relacionadas con: depósitos, producción, control y garantía de calidad, recursos humanos, etc.15.32 Debe haber procedimientos operativosnormatizados y registros para la recepción de cada entrega de materiaprima y material de acondicionamiento impreso.15.33 Los registros de las recepciones deben incluir al menos: (a) el nombre del material en la nota de entrega y los envases; (b) el nombre interno y/o el código del material si este difiere de (a); (c) la fecha de recepción; (d) el nombre del proveedor y, si es posible, el nombre del elaborador; (e) el número de lote o referencia del elaborador; (f) la cantidad total, y número de envases recibidos; (g) el número de lote asignado luego de la recepción; (h) cualquier comentario relevante (p.ej: estado de los envases).15.34 Debe haber procedimientos operativosnormatizados para el rotulado interno, cuarentena y almacenamiento dematerias primas, materiales de envasado y otros materiales, en formaapropiada.15.35 Deben estar disponibles los procedimientosoperativos normatizados para cada instrumento y partes de equipos(p.ej: uso, calibración, limpieza, mantenimiento) y dispuestos en lasproximidades de los equipos.15.36 Deben haber procedimientos operativosnormatizados para el muestreo, que especifiquen a la/s persona/sautorizadas para tomar las muestras.15.37 Las instrucciones de muestreo deben incluir: (a) el método de muestreo y el plan de muestreo; (b) los equipos a utilizarse; (c) cualquier precaución a observarse para evitar la contaminación del material o cualquier deterioro de su calidad; (d) la/s cantidad/es de muestra a tomarse; (e) instrucciones para cualquier subdivisión requerida de la muestra; (f) el tipo de envase para la muestra a utilizarse, y si son para muestreo aséptico o normal, y rotulado; (g) cualquier precaución específica a observarse, especialmente en consideración del muestreo de material estéril o nocivo.15.38 Debe haber procedimientos operativosnormatizados que describan los detalles del sistema de numeración dellote, con el objetivo de asegurar que cada lote de producto intermedio,a granel o terminado se identifique con un número específico de lote.15.39 Los procedimientos operativos normatizadospara la numeración del lote que se apliquen a la etapa de procesamientoo la respectiva etapa de acondicionado deben relacionarse entre sí.15.40 El procedimiento operativo normatizado para lanumeración debe asegurar que números de lote iguales no se utilicenpara el mismo producto.15.41 La asignación del número de lote deberegistrarse inmediatamente. El registro debe incluir al menos la fechade asignación, identidad del producto y tamaño de lote.15.42 Debe haber procedimientos operativosnormatizados para el análisis de materiales y productos en diferentesetapas de la fabricación, describiendo los métodos y equipamiento autilizarse. Los ensayos llevados a cabo deben registrarse.15.43 Los registros de análisis deben incluir al menos la siguiente información: (a) el nombre del material o producto y, cuando corresponda, la forma farmacéutica; (b) el número de lote y, donde sea apropiado, el fabricante y/o proveedor; (c) referencias a especificaciones relevantes y procedimientos de análisis; (d) resultados de ensayos, incluyendo observaciones y cálculos, y referencia a las especificaciones (límites); (e) fechas/s y número/s de referencia de análisis; (f) las iniciales de las personas que llevaron a cabo el análisis; (g) la fecha y las iniciales de las personas que verificaron los análisis y los cálculos, cuando corresponda; (h) una declaración clara de la liberación o rechazo(u otra decisión de estado) y la firma fechada de la personaresponsable designada.15.44 Deben estar disponibles los procedimientosoperativos normatizados de liberación y rechazo de materiales yproductos, y en particular para liberación para la venta del productoterminado por una persona autorizada.15.45 Deben mantenerse registros de la distribuciónde cada lote de un producto para, por ejemplo, facilitar el retiro delmercado del lote si es necesario.15.46 Deben mantenerse registros de todas lasvalidaciones, calibraciones, mantenimiento, limpieza u operaciones dereparación de los equipos principales y críticos, incluyendo fechas yla identidad de las personas que llevaron a cabo estas operaciones.15.47 El uso de equipos principales y críticos y lasáreas donde los productos han sido procesados debe registrarseapropiadamente en orden cronológico.15.48 Debe haber procedimientos operativosnormatizados asignando la responsabilidad de la limpieza y sanitizacióny describiendo con suficiente detalle los programas de limpieza,métodos, equipos y materiales a utilizarse e instalaciones y equipos alimpiar. Dichos procedimientos escritos deben seguirse y registrarse.16. BUENAS PRACTICAS EN PRODUCCION 16.1 Principio. Las operaciones de produccióndeben seguir procedimientos claramente definidos de acuerdo con lasautorizaciones de fabricación y comercialización, con el objetivo deobtener productos de la calidad requerida.Generalidades 16.2 Toda manipulación de materiales yproductos, tales como recepción y limpieza, cuarentena, muestreo,almacenamiento, rotulado, dispensación, procesamiento, acondicionado ydistribución deben ser realizadas de acuerdo a procedimientos oinstrucciones escritas y registradas.16.3 Cualquier desvío de las instrucciones oprocedimientos deben ser evitados. En caso de ocurrir, debe contarsecon un procedimiento operativo normatizado y la autorización debe seraprobada por escrito por una persona designada, con el compromiso deldepartamento de control de calidad, según el caso.16.4 Los controles en los rendimientos y lasreconciliaciones en las cantidades deben ser llevadas a cabo como unanecesidad de asegurar que no hay discrepancias por fuera de los límitesaceptables.16.5 Las operaciones sobre diferentes productos nodeben ser llevadas a cabo simultáneamente o consecutivamente en lamisma sala o área.16.6 Durante todo el tiempo de la elaboración, todoslos materiales, contenedores de graneles, principales partes delequipamiento, salas y líneas de acondicionamiento a ser usadas debenestar rotuladas o identificadas con indicación del producto o materiala ser procesado, su potencia /concentración, el número de lote, nombrey número de lote del producto procesado previamente. Esta indicacióndebe también mencionar la etapa de producción.16.7 El acceso a los locales de producción debe estar restringido a personal autorizado.16.8 Normalmente, productos no medicinales nodeberían ser producidos en áreas o con equipos destinados para laproducción de productos farmacéuticos, salvo expresa autorización de laAutoridad Sanitaria.16.9 Los controles en proceso son usualmenterealizados en el área de producción. La realización de tales controlesen proceso no deben tener ningún efecto negativo sobre la calidad delproducto u otros productos (ej. contaminación cruzada o mezcla).Prevención de contaminación cruzada y bacteriana durante la producción 16.10 Cuando son usados materiales y productossecos en la producción, deben ser tomadas precauciones especiales paraprevenir la generación y diseminación de polvo. El suministro debe serhecho por un control de aire apropiado (ej. provisión y extracción deaire de calidad conveniente).16.11 La contaminación de una materia prima o de unproducto por otra materia prima o producto debe ser evitada. El riesgode una contaminación surge de la liberación no controlada de polvo,gases, partículas, vapores, sprays u organismos de los materiales yproductos en proceso, de los residuos en los equipos, de la entrada deinsectos y de la ropa, piel, etc. del operador. La trascendencia de losriesgos varía con el tipo de contaminante y del producto que secontamina. Entre los contaminantes más peligrosos están los materialesaltamente sensibilizantes, preparaciones biológicas tales comoorganismos vivos, ciertas hormonas, sustancias citostáticas y cualquierotro material altamente activo. Los productos en los que lacontaminación es más significativa son aquellos que se administran porvía parenteral o se aplican sobre heridas abiertas y los que se dan endosis elevadas y/o por tiempo prolongado.16.12 La contaminación debe ser evitada tomando medidas técnicas y de organización apropiadas, por ejemplo: (a) llevando a cabo la producción en áreas dedicadas; (b) produciendo en campaña (separadas en el tiempo)seguidas de una adecuada limpieza de acuerdo con el procedimiento delimpieza validado; (c) proporcionando diseños adecuados de esclusas deaire, diferenciales de presión y sistemas de suministro y extracción deaire; (d) minimizando el riesgo de contaminación causadapor la recirculación o re-ingreso de aire no tratado oinsuficientemente tratado; (e) vistiendo ropa protectora donde los productos o materiales son manipulados; (f) usando procedimientos de limpieza y decontaminación validados; (g) usando en producción un "sistema cerrado"; (h) controlando los residuos; (i) usando rótulos de condición de estado de limpieza en los equipos.16.13 Las medidas para la prevención de lacontaminación y su efectividad deben ser controladas periódicamente deacuerdo al procedimiento operativo normatizado correspondiente.16.14 Las áreas de producción donde se procesanproductos susceptibles deberían tener un monitoreo ambiental periódico(ej. monitoreo microbiológico y de partículas).Operaciones de procesamiento 16.15 Antes de que cualquier operación deprocesamiento comience, se debe asegurar que el área de trabajo y elequipamiento están limpios y libres de cualquier materia prima,producto, residuo de producto, rótulos o documentos que no seanrequeridos para la operación actual.16.16 Tanto los controles en proceso necesarios como los controles ambientales deben ser llevados a cabo y registrados.16.17 Se debe instituir la documentación de fallasde equipos y de sus servicios (ej. agua, gas). Los equipos defectuososdeben ser retirados de uso hasta que el defecto haya sido rectificado.Después del uso, los equipos de producción deben ser limpiados sindemora de acuerdo a procedimientos operativos normatizados y serguardados limpios y secos en un área separada o de manera que seprevenga la contaminación.16.18 Los límites de tiempo para el guardado del equipo después de la limpieza y antes del uso deben estar justificados.16.19 Los contenedores a ser llenados deben estarlimpios antes del llenado. Debe prestarse atención para evitar yretirar cualquier tipo de contaminante tales como fragmentos de vidrioy partículas metálicas.16.20 Cualquier desvío significativo del rendimiento esperado debe ser registrado e investigado.16.21 Se deben llevar a cabo controles para asegurarque las tuberías y otras piezas del equipo usado para el transporte deproductos de un área a otra están conectados de forma correcta.16.22 Las tuberías utilizadas para el transporte deagua destilada o deionizada y/o de otra calidad de agua deben sersanitizadas y guardadas, cuando corresponda, de acuerdo aprocedimientos operativos normatizados que detallen los límites deacción para la contaminación microbiológica y las medidas a tomar.16.23 Los equipos de control e instrumentos demedición, pesaje y registro deben ser mantenidos y calibrados enintervalos preestablecidos y con registros de los mismos. Para asegurarun funcionamiento satisfactorio, los instrumentos deben ser controladosdiariamente o previo a su uso realizando ensayos analíticos. Los datosde calibración y mantenimiento y la fecha de re–calibración deben estarclaramente indicados en un rótulo adherido al instrumento.16.24 Las operaciones de reparación y mantenimiento no deben presentar ningún peligro para la calidad de los productos.Operaciones de acondicionamiento 16.25 Cuando se establece el programa deoperaciones de acondicionamiento, se debe prestar particular atenciónpara minimizar los riesgos de contaminación, mezclas o sustituciones.No se deben acondicionar diferentes productos en proximidades cercanasa menos que haya una separación física que lo asegure.16.26 Antes de que las operaciones deacondicionamiento comiencen, se debe asegurar que el área de trabajo,las líneas de acondicionamiento, las impresoras y otros equipos esténlimpios y libres de otros productos, materiales o documentos usadosanteriormente y que no son requeridos para la operación actual. Laliberación de la línea debe ser realizada de acuerdo a un procedimientooperativo normatizado y a una lista de verificación, con registros.16.27 El nombre, forma farmacéutica, concentración ynúmero de lote del producto que se está manejando debe ser exhibido encada estación o línea de acondicionamiento.16.28 El llenado y cerrado debe realizarse sobreenvases ya codificados (rotulado), por lo menos con el nombre delproducto y su número de lote, a menos que ambas operaciones(llenado/cerrado y rotulado) se realicen en línea (proceso continuo).16.28.1 En caso de no contar con envases yacodificados (rotulados), la identificación debe realizarse en formainmediata después del llenado y cerrado.16.29 La realización correcta de cualquier impresión(ej. código de números o fecha de vencimiento) debe estar controlada yregistrada. Se debe prestar atención a la impresión manual, la que debeser re-controlada a intervalos regulares.16.30 Se debe tener especial cuidado cuando se usanrótulos cortados, y se realizan las operaciones de acondicionamientomanualmente. Se prefieren los rollos de rótulos a los rótulos cortadospara ayudar a impedir las mezclas o confusiones. La verificación enlínea de todas los rótulos por medio de sistemas electrónicosautomáticos puede ser de ayuda para la prevención de mezclas oconfusiones, pero se debe controlar para asegurar que las lectoraselectrónicas de códigos, contadores de rótulos o cualquier aparatosimilar están funcionando correctamente. Cuando los rótulos son pegadosen forma manual, los controles en proceso se deben realizar masfrecuentemente.16.31 La información impresa y realzada en relievede los materiales de acondicionamiento debe ser clara y resistente a ladecoloración o borrado.16.32 El control regular en línea del producto durante el acondicionamiento debe incluir al menos controles de: (a) apariencia general de los envases; (b) si los envases están completos; (c) si son usados los productos y materiales de acondicionamiento correctos; (d) el funcionamiento correcto de los monitores en línea.(e) si la impresión de lote y vencimiento es correcta.Las muestras que se retiren de la línea de acondicionamiento no deben ser reingresadas a ella, sin autorización previa.16.33 Los productos que han sido involucrados en unevento inusual durante el acondicionamiento deben ser re-introducidosdentro del proceso sólo después de una inspección especial,investigación y aprobación por personal autorizado. Se debe guardar unregistro detallado de esta operación.16.34 Cualquier discrepancia significativa o inusualobservada durante la conciliación de la cantidad de producto en granel,material de acondicionamiento impreso y el número de unidadesproducidas debe ser investigada, satisfactoriamente explicada yregistrada antes de la liberación.16.35 Al completar la operación deacondicionamiento, cualquier material de acondicionamiento codificadocon el lote debe ser destruido y la destrucción registrada. Se debeseguir un procedimiento operativo normatizado con los controlesexigidos a ser realizados antes de re– ingresar materiales no usados,es decir si los materiales impresos no codificados son regresados alstock.Reprocesamiento y recuperación de lotes 16.36 El procedimiento general de reprocesamiento debe estar controlado por un Procedimiento Operativo Normatizado de desvíos.El reprocesamiento de productos rechazados debe seruna medida excepcional. El reprocesamiento sólo puede ser permitido sise demuestra que la calidad especificada del producto final no resultaafectada y debe ser realizado según un procedimiento definido yautorizado tras una evaluación de los riesgos implicados. Debeconservarse un registro de la operación de reprocesamiento.16.37 La recuperación se debe realizar en base a unprocedimiento definido tras una evaluación de los riesgos implicados,incluyendo cualquier posible efecto sobre la caducidad. La introduccióntotal o parcial de lotes anteriores, conformes a la calidad requerida,en un lote del mismo producto en una fase determinada de la fabricacióndebe ser autorizada previamente. Esta recuperación debe ser registrada.16.38 El departamento de control de calidad debeconsiderar la necesidad de realizar pruebas suplementarias de cualquierproducto terminado que se haya reprocesado o al que se le hayaincorporado un producto recuperado.17. BUENAS PRACTICAS EN CONTROL DE CALIDAD 17.1 En control de calidad se encuentraninvolucrados el muestreo, especificaciones y ensayos, como así tambiénlos procedimientos de la organización, documentación y autorización queaseguren que los ensayos necesarios y relevantes son llevados a cabo yque no se autorice el uso de materiales ni la expedición de productospara su distribución o venta, sin que se halla establecido que sucalidad es satisfactoria. Control de calidad no se confina aoperaciones de laboratorio, debe estar involucrada en todas lasdecisiones concernientes a la calidad del producto.17.2 La independencia entre control de calidad y producción se considera fundamental.17.3 Cada elaborador (titular de la autorización deelaboración) debe tener una función de control de calidad. La funciónde control de calidad debe ser independiente de otros departamentos yestar bajo la autoridad de una persona con cualidades y experienciaapropiada, quien tenga uno o varios laboratorios de control a sudisposición. Los recursos adecuados deben estar disponibles paraasegurar que todas las medidas de control de calidad son efectivas yson llevadas a cabo en forma confiable. Los requerimientos básicos paracontrol de calidad son los que siguen: (a) instalaciones adecuadas, personal entrenado yprocedimientos aprobados deben estar disponibles para muestro,inspecciones y control de materias primas, material deacondicionamiento y producto intermedio, granel y terminado, así comopara el monitoreo de las condiciones ambientales para el cumplimientode las BPF; (b) las muestras de materia prima, material deacondicionamiento, producto intermedio, a granel y terminado deben sertomadas por métodos y personal aprobado por el departamento de controlde calidad, según PON; (c) se debe realizar calificación de equipos e instrumentos y validación de metodologías; (d) se deben realizar registros (manualmente y/o porinstrumentos), demostrando que todos los procedimientos de muestreo,inspección y control se han llevado a cabo y que cualquier desvío hasido completamente registrado e investigado; (e) los productos terminados deben contener losingredientes preestablecidos en la composición cuali-cuantitativa delproducto autorizados para su comercialización por la AutoridadSanitaria Nacional; los ingredientes deben ser de la pureza requerida,estar en el contenedor adecuado y correctamente etiquetado; (f) se deben registrar los resultados deinspecciones y controles de materiales y producto intermedio, granel yterminado según especificaciones; la evaluación del producto debeincluir la revisión y evaluación de la documentación de producción,como así también de los desvíos de los procedimientos especificados; (g) ningún lote de producto es liberado para laventa o suministro sin la certificación por la/s persona/s autorizada/sde que esta de acuerdo con los requerimientos de la autorización decomercialización; (h) se deben conservar suficientes muestras dematerias primas y productos terminados para permitir realizar portriplicado los controles que aseguran la calidad del producto; losproductos conservados se deben guardar en su envase final a menos queel envase sea excepcionalmente grande, por un período no inferior a unaño posterior a su fecha de vencimiento.17.4 Control de calidad tiene entre otras tareas,las de establecer, validar e implementar todos los procedimientos decontrol de calidad; evaluar, mantener y almacenar los sustancias ymateriales de referencia, asegurar el correcto etiquetado de loscontenedores de los materiales y productos, asegurar el monitoreo de laestabilidad de los ingredientes farmacológicamente activos y de losproductos; participar en la investigación de las quejas relacionadascon la calidad del producto y participar en el monitoreo ambiental.Todas estas operaciones deben ser llevadas a cabo de acuerdo aprocedimientos operativos normatizados y registrados.17.5 La evaluación de los productos terminados debeabarcar todos los factores relevantes, incluyendo las condiciones deproducción, los resultados de los controles en proceso, ladocumentación de la elaboración (incluyendo el acondicionamiento),cumpliendo con las especificaciones para producto terminado, y unexamen del envase final.17.6 El personal de control de calidad debe tener acceso a las áreas de producción para un muestreo e investigación apropiada.Control de materias primas, productos intermedio, a granel y terminado 17.7 Todos los ensayos deben seguir lasinstrucciones establecidas en los procedimientos operativosnormatizados para cada material o producto. Los resultados deben sercontrolados por el supervisor antes de que el material o producto sealiberado o rechazado.17.8 Las muestras deben ser representativas de loslotes del material del cual fueron tomadas de acuerdo con elprocedimiento operativo normatizado aprobado.17.9 El muestreo debe ser llevado a cabo de formatal de evitar la contaminación u otros factores que puedan afectar lacalidad. Los contenedores que han sido muestreados deben estaridentificados de conformidad a un procedimiento operativo normatizado yvueltos a cerrar correctamente después del muestreo.17.10 Durante la operación de muestreo se debe tenerla precaución de resguardar el material a ser muestreado de lacontaminación y mezcla. Todo el equipo de muestreo que entra encontacto con el material debe estar limpio. En caso de materialesparticularmente tóxicos, peligrosos, sensibilizantes, etc. se debenseguir precauciones especiales preestablecidas en un procedimientooperativo normatizado.17.11 El equipo de muestreo debe estar limpio, y sies necesario, esterilizado antes y después de cada uso y almacenadosseparadamente de otros equipos de laboratorio.17.12 Cada contenedor de muestra debe poseer una rotulo que indique como mínimo: (a) el nombre del material muestreado; (b) el número de lote; (c) el número del contenedor del cual se ha tomado la muestra; (d) el número de la muestra; (e) la firma de la persona que ha tomado la muestra; (f) la fecha de muestreo.17.13 Los resultados fuera de especificaciónobtenidos durante el control de materiales o productos deben serinvestigados de acuerdo con procedimientos operativos normatizadosaprobados. Se deben mantener registros.Requisitos de los controles Materias primas y material de acondicionamiento 17.14 Antes de la liberación de una materia prima omaterial de acondicionamiento para su uso, el encargado de control decalidad debe asegurar que los materiales han sido controlados conformecon las especificaciones para identificación, potencia, pureza y otrosparámetros de calidad.17.15 Se debe realizar un ensayo de identificación sobre una muestra de cada contenedor de materia prima (ver sección 14.14).17.16 Cada lote de material de acondicionamiento impreso debe ser examinado después de recibido.17.17 Los certificados de análisis deben contener al menos la siguiente información: (a) el nombre del material analizado; (b) el número de lote del material analizado; (c) las especificaciones y métodos usados; (d) los resultados obtenidos; (e) conclusión; (f) la fecha de comienzo y de fin del análisis.Controles en proceso 17.18 Los registros de los controles en proceso deben ser mantenidos y formar parte de los registros del lote.Productos terminados 17.19 Antes de la liberación de cada lote deproducto, debe haber una aprobación por escrito por parte delresponsable de control de calidad que el producto cumple con lasespecificaciones preestablecidas.17.20 Los productos que no cumplan con las especificaciones o cualquier otro criterio de calidad relevante deben ser rechazados.Revisión del registro de lote 17.21 Los registros de producción y control decalidad deben ser revisados como parte del proceso de aprobación de laliberación del lote. Cualquier divergencia con las especificacionesdebe ser profundamente investigada. La investigación debe, si esnecesario, extenderse a otros lotes del mismo producto y otrosproductos que pudieran estar asociados con la discrepancia. Se debellevar un registro escrito de la investigación e incluir la conclusióny la acción a seguir.17.22 Las muestras conservadas de cada lote deproducto terminado deben ser mantenidas al menos por un año después dela fecha de vencimiento. Los productos terminados deben ser guardadosen su envase final y almacenados bajo las condiciones recomendadas. Sienvases excepcionalmente grandes son producidos, se podrían almacenarpequeñas muestras en contenedores apropiados. Las muestras de materiasprimas activas deben ser conservadas por al menos un año después de lafecha de vencimiento del correspondiente producto terminado. Otrasmaterias primas (a parte de solventes, gases y agua) deberíanconservarse por un mínimo de dos años si su estabilidad lo permite. Lasmuestras conservadas de materiales y productos deben ser de un tamañosuficiente que permita al menos tres exámenes completos.Estudios de estabilidad 17.23 Control de calidad debe evaluar la calidady estabilidad de los productos farmacéuticos terminados y, cuando seanecesario, de las materias primas y productos intermedios.17.24 Control de calidad debe proponer las fechas devencimiento y las especificaciones de vida útil en base a los estudiosde estabilidad relacionados a las condiciones de almacenamiento. Lopropuesto queda sujeto a consideración de la Autoridad SanitariaNacional.17.25 Se debe desarrollar e implementar un programaescrito para llevar a cabo la determinación de estabilidad que incluyacomo mínimo los siguientes elementos: (a) una descripción completa de la droga involucrada en el estudio; (b) la batería completa de métodos y paramentos aanalizar, describiendo todos los análisis para potencia, pureza,características físicas y evidencia documentada de que los mismosindican estabilidad; (c) la inclusión de un número suficiente de lotes; (d) el esquema de análisis para cada droga; (e) abastecimiento para condiciones especiales de almacenamiento; (f) abastecimiento para conservar muestras adecuadas; (g) resumen de todos los datos generados, incluyendo la evaluación y las conclusiones del estudio.17.26 La estabilidad debe ser determinada antes dela comercialización y seguir cualquier cambio significativo enprocesos, equipos, material de empaque, etc.18. PRODUCTOS FARMACEUTICOS ESTERILES Introducción 18.1 La elaboración de medicamentos estérilesestá sujeta a requisitos especiales para minimizar los riesgos decontaminación microbiana, de partículas y de sustancias pirogénicas.Generalidades 18.2 La elaboración de preparaciones estérilesdebe llevarse a cabo en áreas limpias; el ingreso a las cuales debeefectuarse a través de esclusas, tanto para el personal como para losmateriales y equipos. Las áreas limpias deben mantenerse de conformidadcon normas apropiadas de limpieza, y se debe suministrar a las mismassolamente aire que ha pasado a través de filtros de eficienciacomprobada.18.3 Las diversas operaciones de preparación de loscomponentes (tales como recipientes y cierres), preparación deproductos, llenado y esterilización deben llevarse a cabo en áreasseparadas, debiendo ser áreas limpias. Estas áreas son clasificadas encuatro grados (ver tabla 1).18.4 Las áreas limpias para la elaboración deproductos estériles están clasificadas de acuerdo a las característicasdel ambiente requeridas. Cada operación de elaboración requiere de undeterminado grado de limpieza para minimizar el riesgo de contaminaciónpor partículas o microbiológico de los productos o materiales que estánsiendo manipulados.

Para reunir las condiciones de "en operación", estasáreas deben estar diseñadas para alcanzar ciertos niveles especificadosde aire limpio en el estado de "en reposo". Este último estado es lacondición donde la instalación está completa, y el equipamiento deproducción ha sido instalado y está operando, pero no está presente elpersonal. El estado de "en operación" es la condición donde lainstalación está funcionando en el modo operativo definido y el númerode personal especificado está presente.• Grado A: Es el área para operaciones de altoriesgo, ejemplo: llenado y preparación asépticas. Normalmente talescondiciones son provistas por una estación de trabajo de flujo laminar.Los sistemas de corriente de aire laminar deben suministrar unavelocidad de aire homogénea de aproximadamente 0,45 m/s +/- 20% (valororientativo) en la posición de trabajo.• Grado B: Es el área que rodea a la de grado A en llenado y preparaciones asépticas.• Grado C y D: Son las áreas limpias para llevar a cabo los pasos menos críticos de la elaboración de productos estériles.• Para alcanzar los grados de aire B, C y D, elnúmero de cambios de aire debe ser apropiado para el tamaño del área ydel equipo y personal presente en ella. Al menos 20 cambios de aire porhora son requeridos para áreas con un buen patrón de corriente de airey filtros de aire de alta eficacia (HEPA).18.5 Las condiciones de partículas indicadas en latabla 1 para la situación "en reposo", deben recuperarse en ausencia depersonal tras un breve período de "limpieza" de 15-20 minutos (valororientativo), una vez finalizadas las operaciones. Las condiciones departículas para el grado A "en operación" que figuran en la tabla 1deben mantenerse en la zona inmediata que rodea al producto, siempreque el producto o envase abierto esté expuesto al entorno. Se aceptaque no siempre puede demostrarse la conformidad con las normas departículas en el punto de llenado, debido a la producción de partículasprocedentes del producto.18.6 Se deben monitorear/supervisar las diferentesáreas limpias durante la operación, a fin de controlar el nivel departículas de los distintos grados.18.7 Se deben establecer límites de alerta y deacción apropiados para los resultados del monitoreo de partículas ymicrobiológicos. Si éstos se exceden se deben tomar las accionescorrectivas apropiadas según procedimientos operativo normatizados.18.8 Los grados de las áreas como se hanespecificado, deben ser elegidos por el elaborador en base a lanaturaleza de las operaciones del proceso y a las validaciones (ej.media fills). La determinación de un área y límite de tiempo apropiadospara el proceso se debe basar en la contaminación microbiológica yrecuento de partículas encontrado.18.9 Durante las operaciones, las áreas limpiasdeben controlarse a intervalos preestablecidos, mediante el recuentomicrobiano del aire y de las superficies como para asegurar que elambiente esté dentro de las especificaciones. Se deben usar métodostales como placas de exposición, aire forzado, muestreo de superficies(por ej. hisopos y placas de contacto). Las zonas no deben contaminarsepor los métodos de muestreo utilizados en la operación. Deben tenerseen cuenta los resultados del control ambiental en la evaluación de loslotes para su posterior autorización. Tanto las superficies como elpersonal deben ser monitoreados después de operaciones críticas. Sedebe controlar también regularmente la calidad del aire con respecto alcontenido de partículas. Es conveniente efectuar controles adicionales,aun cuando no se efectúen operaciones de producción, como por ejemplodespués de la validación de los sistemas, de la limpieza y de lafumigación.18.10 Los niveles de detección de contaminaciónmicrobiológica deben ser establecidos como límites de alerta y deacción para monitorear la calidad del aire en las áreas. En la tabla 2son dados los límites para el monitoreo microbiológico de áreas limpiasen operación expresados en unidades formadoras de colonia (UFC). Losmétodos de muestreo y los valores que incluye la tabla no representanespecificaciones, son recomendaciones.Tabla 2. Límites para el monitoreo de contaminación microbiología.

Elaboración de productos estériles 18.11 Cada operación de fabricación requiere unnivel apropiado de limpieza del aire, para reducir al mínimo losriesgos de contaminación microbiana o por partículas del producto o delos materiales que se están manipulando.18.12 Las operaciones de elaboración se desarrollan según: (a) Aquellas donde el producto es esterilizado en forma terminal; (b) Aquellas en las que el producto se elabora deforma aséptica en alguna etapa (ej. Luego de filtración esterilizante)o en todas sus etapas (ej. A partir de materias primas estériles); (c) Aquellas en que se utiliza tecnología de aislador en alguna/s o en todas sus etapas; (d) Aquellas en que se utiliza tecnología de soplado/llenado/sellado.Productos esterilizados en forma terminal 18.13 La preparación de componentes y de la mayoríade los productos debe realizarse, al menos, en un ambiente grado D, conel objeto de obtener recuentos microbianos y de partículas bajos,siempre y cuando se sometan a filtración antes de su llenado yposteriormente sean esterilizados en forma terminal.18.14 Cuando el producto tenga un riesgo elevado oinusual de contaminación microbianana por ejemplo, porque el productofavorezca activamente el crecimiento microbiano o deba pasar muchotiempo antes de la esterilización o se elabore en recipientes nocerrados, la preparación debe efectuarse en un entorno de grado C,siempre y cuando se sometan a filtración antes de su llenado yposteriormente sean esterilizados en forma terminal.18.15 El llenado de productos parenteralesesterilizados al final del proceso debe realizarse en un ambiente gradoA con un entorno, al menos, de grado C.18.16 La preparación y el llenado de ungüentos,pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones, deben hacerse en unambiente grado C antes de la esterilización terminal.18.17 Cuando para los productos mencionados en elpunto anterior, exista un riesgo inusual de contaminación por elentorno, por ejemplo, debido a que la operación de llenado sea lenta olos recipientes tengan cuello ancho o estén expuestos necesariamentedurante más de unos segundos antes de su cierre, el llenado debehacerse en una zona de grado A con un entorno al menos de grado C.Preparación aséptica 18.18 Una vez lavados, los componentes debenmanipularse en una zona de grado D. La manipulación de componentes ymateriales de partida estériles, salvo que se sometan a esterilizacióno filtración a través de un filtro que retenga los microorganismos enuna fase posterior del proceso, debe realizarse en grado A con entornogrado B.18.19 La preparación de soluciones que debanesterilizarse por filtración durante el proceso debe hacerse en gradoC. Si no se filtran, la preparación de materiales y productos debehacerse en grado A con entorno de grado B.18.20 La manipulación y el llenado de productos preparados asépticamente deben hacerse en grado A con entorno de grado B.18.21 Luego de la filtración esterilizante, elproducto debe manipularse y llenarse en recipientes bajo condicionesestériles en un área de grado A, con ambiente de grado B.18.22 La transferencia de recipientes parcialmentecerrados, como los utilizados en la liofilización, antes de completarsu cerrado, debe hacerse en grado A con entorno de grado B, o bien enbandejas de transporte cerradas en grado A y transportadas en zonagrado B.18.23 La preparación y llenado de ungüentos,pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones estériles deben hacerse engrado A con entorno de grado B, cuando el producto esté expuesto y nose filtre posteriormente.Tecnología de aislador 18.24 La utilización de la tecnología de aisladorpara reducir las intervenciones humanas en las zonas de elaboraciónpuede producir un descenso significativo del riesgo de contaminaciónmicrobiológica procedente del entorno en los productos de elaboraciónaséptica. El aislador y su entorno deben diseñarse de forma que puedaalcanzarse la calidad de aire requerida en las zonas respectivas. Elequipo de transferencia puede variar entre diseños de una puerta simpleo doble, hasta sistemas totalmente herméticos que incorporan mecanismosde esterilización.18.25 La entrada y salida de materiales de la unidadconstituye una de las mayores fuentes posibles de contaminación. Elárea del interior del aislador es el lugar donde se hacen lasmanipulaciones de riesgo elevado. La clasificación de aire requeridapara el entorno depende del diseño del aislador y de su aplicación.Debe controlarse y debe ser al menos de grado D.18.26 La transferencia de recipientes parcialmentecerrados debe hacerse en un área de grado A con entorno de grado B,antes de completar su cerrado.18.27 Los aisladores deben utilizarse sólo despuésde una validación adecuada. Esta validación debe tener en cuenta todoslos factores críticos de la tecnología de los aisladores, por ejemplola calidad de aire del interior y exterior.18.28 El monitoreo debe realizarse de formasistemática y según procedimientos operativos normatizados. Debeincluir pruebas frecuentes de ausencia de fugas del aislador y delsistema de guantemanga.Tecnología de soplado/llenado/sellado 18.29 Las unidades de soplado/llenado/sellado sonequipos diseñados específicamente para que en una operación continua seformen los recipientes a partir de un granulado termoplástico, sellenan y se sellen, en una sola máquina automática. Este equipo debeestar provisto de un chorro eficaz de aire de grado A. En el caso depreparaciones asépticas, el equipo debe instalarse en un entorno almenos de grado C, utilizando vestimenta de grado A/B. El equipo desoplado/llenado/sellado utilizado para la elaboración de productosesterilizados al final del proceso debe instalarse en un entorno almenos de grado D.18.30 Con esta tecnología, debe prestarse especial atención a los siguientes puntos, entre otros: (a) diseño y calificación del equipo; (b) validación de la limpieza y de la esterilización; (c) clasificación del entorno de área limpia donde se encuentre el equipo; (d) formación y vestimenta de los operadores eintervenciones en la zona crítica del equipo, incluido el montajeaséptico antes del comienzo de la operación de llenado.Proceso 18.31 Durante todas las etapas del proceso debenadoptarse precauciones para minimizar la contaminación, incluso durantelas etapas anteriores a la esterilización.18.32 No deben fabricarse preparaciones quecontengan microorganismos vivos en áreas usadas para el procesamientode otros productos farmacéuticos, ni tampoco efectuarse el llenado derecipien- tes con dichas preparaciones; sin embargo, puede efectuarseel llenado de recipientes con vacunas de organismos inactivados o deextractos bacterianos en el mismo recinto que otros productosfarmacéuticos estériles, siempre que la inactivación haya sido validaday se hayan efectuado procedimientos validados de limpieza.18.33 La validación del proceso aséptico debeincluir la simulación del proceso utilizando un medio nutritivo(media-fills), esta simulación se debe realizar como una validacióninicial con tres ensayos de simulación satisfactorios consecutivos. Lasimulación del proceso debe repetirse a intervalos definidos y despuésde cualquier modificación significativa del equipo y proceso. Laselección del medio nutritivo utilizado debe estar basada en la formafarmacéutica del producto y en la selectividad, claridad, concentracióny adecuación del medio para la esterilización. La prueba de simulacióndel proceso debe imitar, lo más exactamente posible, el proceso defabricación aséptica normal e incluir todas las fases críticasposteriores de la fabricación. El número de envases utilizados parallenado con el medio de cultivo debe ser suficiente para que laevaluación sea válida. La tasa de contaminación debe ser inferior al0,1% con un nivel de confianza del 95%. El elaborador debe establecerlímites de alerta y de acción. Cualquier contaminación debe serinvestigada.18.34 Debe procurarse que las validaciones no pongan en peligro el proceso de elaboración.18.35 Deben controlarse regularmente las fuentes deprovisión de agua, los equipos de tratamiento de agua y el aguatratada, para verificar si existen sustancias químicas, contaminaciónbiológica, o contaminación con endotoxinas, con el fin de asegurar,antes de usarla, que el agua cumple con las especificacionescorrespondientes al uso que se le quiere dar. Deben mantenerseregistros de los resultados obtenidos y de las medidas adoptadas.18.36 Las actividades efectuadas en áreas limpiasclasificadas deben reducirse al mínimo, especialmente cuando se estánefectuando operaciones asépticas y el movimiento de personal debe sermetódico y controlado, con el fin de evitar el excesivo desprendimientode partículas y microorganismos. Debido a la naturaleza de lavestimenta empleada, la temperatura y la humedad del ambiente no debenser tan altas que causen incomodidad.18.37 La contaminación microbiológica de lasmaterias primas debe ser mínima. Las especificaciones deben incluirrequisitos de calidad microbiológica.18.38 La presencia de recipientes y materiales quepueden desprender fibras debe reducirse al mínimo en las áreasestériles y evitarse completamente cuando se está efectuando un trabajoaséptico.18.39 Después del proceso final de esterilización,el manejo de los componentes, recipientes de productos a granel yequipos debe efectuarse de tal forma que no se contaminen nuevamente.Debe identificarse inequívocamente la etapa del procesado decomponentes, recipientes de productos a granel y equipos.18.40 El intervalo entre el lavado y el secado y laesterilización de los componentes, recipientes de productos a granel yotros equipos, como también el intervalo entre la esterilización y eluso, deben ser lo más breves posibles y estar sometidos a un límite detiempo acorde con las condiciones validadas de almacenamiento.18.41 El tiempo transcurrido entre el inicio de lapreparación de una solución y su esterilización o filtración a travésde filtros de retención de bacterias debe ser lo más breve posible ydebe ser validado.18.42 Todo gas utilizado para purgar una solución oun envase debe pasarse a través de un filtro esterilizante decomprobada eficiencia.18.43 La carga biológica de los productos debe sermínima antes de la esterilización. Debe establecerse el límitefuncional al que puede llegar la contaminación inmediatamente antes dela esterilización, el cual debe estar relacionado con la eficiencia delmétodo a ser empleado y con el riesgo de sustancias pirogénicas. Todaslas soluciones, especialmente las parenterales de gran volumen, debenpasar por un filtro de retención microbiana, de ser posibleinmediatamente antes del proceso de llenado. Cuando se trata desoluciones acuosas en recipientes cerrados herméticamente, losorificios compensadores de presión deben estar protegidos con filtrosde venteo esterilizadores hidrófobos.18.44 Todos los componentes, recipientes deproductos a granel, equipos y cualquier otro artículo que sea necesarioen las áreas limpias clasificadas donde se efectúan trabajos asépticosse deben esterilizar y, de ser posible, introducir a dichas áreas através de equipos de esterilización de doble puerta embutidos en lapared y que descarguen directamente al área limpia clasificada. Enalgunas circunstancias podrían ser aceptables otros procedimientos quedan los mismos resultados en lo que respecta a impedir la contaminación.18.45 Debe validarse la eficacia de cualquiersistema de procesamiento nuevo y esa validación debe repetirse aintervalos programados, y cuando se haga un cambio importante en elproceso o en los equipos utilizados.Esterilización 18.46 Se puede efectuar la esterilización pormedio del calor húmedo o seco, del óxido de etileno (u otro agenteesterilizante gaseoso apropiado), por filtración y el subsiguientellenado aséptico de los recipientes finales estériles o por irradiacióncon radiación ionizante (pero no con radiación ultravioleta, a menosque este procedimiento haya sido totalmente validado). Cada métodotiene sus aplicaciones y limitaciones particulares. De ser posible yconveniente, el método de elección debe ser la esterilización térmica.18.47 Todos los procedimientos de esterilizacióndeben ser validados. Se debe prestar especial atención cuando el métodode esterilización adoptado se emplea con una preparación que no sea unasimple solución acuosa o aceitosa. En todos los casos, el método deesterilización debe estar de acuerdo con la respectiva autorización decomercialización.18.48 La contaminación microbiológica de las materias primas debe ser mínima y debe ser monitoreada antes de la esterilización.18.49 Antes de aprobar un método de esterilización,debe demostrarse que es adecuado para el producto en cuestión y que eseficaz para alcanzar los niveles de esterilización deseados en todaslas partes de cada tipo de carga a ser procesada. La validez delproceso debe verificarse a intervalos preestablecidos, o anualmentecomo mínimo, y siempre que se han introducido modificacionesimportantes en los equipos. Asimismo, deben mantenerse registros de losresultados obtenidos.18.50 Los indicadores biológicos deben serconsiderados solamente como factores adicionales para el control de laesterilización. En caso de que se utilicen, deben tomarse precaucionesestrictas para evitar que sean causa de contaminación microbiana.18.51 Se debe contar con un medio inequívoco dedistinguir los productos que han sido esterilizados de los que no lohan sido. Cada canasta, bandeja, u otro tipo de transportador debe serclaramente rotulado con el nombre del material, el número de lote y unaindicación de si ha sido o no esterilizado. Pueden usarse indicadorestales como cinta de autoclave, cuando sea apropiado, para indicar si unlote ha sido sometido o no a un proceso de esterilización, pero estesistema no proporciona una indicación confiable de que un lote es, enrealidad, estéril.18.52 Debe haber registros de la esterilización decada ciclo de esterilización. Estos registros se aprobaran como partedel procedimiento de aprobación del lote.ESTERILIZACION TERMINAL Esterilización térmica 18.53 Cada ciclo de esterilización térmica debe serregistrado mediante equipos apropiados, y con la debida precisión, comopor ejemplo, en una tabla de tiempo/temperatura con una escala detamaño adecuado. La temperatura debe registrarse mediante una sondacolocada en el punto más frío de la carga o de la cámara cargada,habiéndose determinado este punto durante la validación;preferiblemente la temperatura debe ser verificada, comparándola conotra temperatura tomada mediante otra sonda independiente colocada enla misma posición. La mencionada tabla de tiempo/temperatura, o bienuna fotocopia de la misma, debe formar parte del registro del lote.Pueden emplearse también indicadores químicos o biológicos, pero éstosno deben reemplazar a los controles efectuados por medios físicos.18.54 Se debe dejar transcurrir suficiente tiempopara que toda la carga alcance la temperatura requerida antes deempezar a medir el tiempo de esterilización. Para cada tipo de cargadebe determinarse dicho tiempo.18.55 Luego de la etapa de alta temperatura de unciclo de esterilización térmica, se deben tomar precauciones paraevitar que una carga esterilizada se contamine durante el enfriamiento.Esterilización con calor húmedo 18.56 La esterilización con calor húmedo esapropiada solamente para materiales que pueden mojarse con agua y parasoluciones acuosas. Para controlar este proceso deben tenerse en cuentatanto la temperatura como la presión. Normalmente el instrumento queregistra la temperatura debe ser independiente del utilizado para elcontrol y se debe utilizar un indicador de temperatura tambiénindependiente, cuya lectura debe compararse regularmente con elregistrador de la tabla durante el período de esterilización. Si setrata de esterilizadores que tienen un drenaje en el fondo de lacámara, tal vez sea necesario registrar también la temperatura en estaposición, durante todo el período de esterilización. Cuando forma partedel ciclo una fase al vacío, entonces deben efectuarse controlesregulares para verificar si la cámara tiene pérdidas.18.57 Los productos a ser esterilizados, siempre queno se trate de recipientes herméticamente cerrados, deben envolverse enun material que permita la eliminación del aire y la penetración devapor, pero que impida la recontaminación después de la esterilización.Todas las partes de la carga deben estar en contacto con el agua o elvapor saturado a la temperatura requerida y por el tiempo requerido.18.58 Se debe asegurar que el vapor empleado en laesterilización sea de la calidad adecuada y que no contenga aditivos enun nivel tal que puedan ser causa de contaminación del producto o delos equipos.Esterilización con calor seco 18.59 Cuando se emplea el proceso de esterilizacióncon calor seco, el aire debe circular dentro de la cámara,manteniéndose una presión positiva para impedir la entrada de aire noestéril. El aire suministrado debe ser pasado por un filtro que retengamicroorganismos (ej. filtro HEPA). Si el proceso de esterilización concalor seco tiene por objeto también la eliminación de pirógenos, comoparte de la validación deberán efectuarse pruebas de desafío empleandoendotoxinas.Esterilización por radiación 18.60 La esterilización por radiación se usaprincipalmente para la esterilización de materiales y productossensibles al calor. Debido a que muchos productos farmacéuticos ymateriales de envasado son sensibles a la radiación, se permite empleareste método cuando la ausencia de efectos nocivos sobre el producto hasido confirmada experimentalmente. La radiación ultravioleta no es unmétodo aceptable de esterilización terminal.18.61 Si la esterilización por radiación se encargaa un contratista independiente, el fabricante es responsable deasegurar que se cumplan las normas de la Sección anterior, y que elproceso de esterilización sea validado. Deben especificarse lasresponsabilidades del operador de la planta de radiación (de emplear ladosis correcta, por ejemplo).18.62 La dosis de radiación debe ser medida duranteel procedimiento de radiación. Con este fin, se deben empleardosímetros que sean independientes de la tasa de radiación, queindiquen una medida cuantitativa de la dosis recibida por el productomismo. Los dosímetros deben insertarse en la carga en número adecuado ysuficientemente cercanos unos a otros para asegurar que haya undosímetro en la cámara en todo momento. Cuando se trata de dosímetrosplásticos, deben emplearse dentro del tiempo límite después de sucalibración. Deben verificarse las absorbancias del dosímetro pocodespués de su exposición a la radiación. Los indicadores biológicospueden emplearse solamente como un control adicional. Los discos decolores sensibles a la radiación pueden usarse para distinguir entrelos envases que han sido sometidos a la radiación y aquellos que no;dichos discos no son indicadores de una esterilización adecuada. Lainformación obtenida debe formar parte del registro del lote.18.63 En los procedimientos de validación se debeasegurar que se tengan en cuenta los efectos de las variaciones en ladensidad de los envases.18.64 Los materiales deben manipularse de tal formaque se evite la confusión entre los materiales que han sido irradiadosy los que no. Cada recipiente debe contar con un sensor de radiaciónque indique que ha sido sometido al tratamiento con radiación.18.65 La dosis total de radiación debe administrarse dentro de un lapso preestablecido.Esterilización por gases y productos fumigantes 18.66 Este método debe utilizarse únicamente cuando ningún otro método es viable.18.67 Diversos gases y productos fumigantes puedenemplearse para la esterilización (ej. óxido de etileno, vapor deperóxido de hidrógeno, etc). Durante el procedimiento de validacióndebe demostrarse que el gas no produce ningún efecto nocivo para elproducto y que las condiciones y el tiempo asignado a ladesgasificación son suficientes para reducir el gas residual y losproductos de reacción hasta límites aceptables definidos para el tipode producto o material. Dichos límites deben ser incorporados a lasespecificaciones.18.68 Es esencial el contacto entre el gas y losmicroorganismos; deben tomarse precauciones para evitar la presencia deorganismos que puedan estar ocluidos en materiales tales como cristaleso proteína seca. La naturaleza y cantidad de los materiales de envasadopueden influir significativamente en el proceso.18.69 Antes de su exposición al gas, debeestablecerse un equilibrio entre los materiales y la humedad ytemperatura requeridas por el proceso. El tiempo empleado en estaoperación debe considerarse en relación con la necesidad de minimizarel tiempo transcurrido antes de la esterilización.18.70 Cada ciclo de esterilización debe sercontrolado mediante indicadores biológicos, utilizando un númeroadecuado de unidades distribuidas en toda la carga. La informaciónobtenida por este medio debe integrar el registro del lote.18.71 Los indicadores biológicos deben seralmacenados y usados de conformidad con las instrucciones delfabricante y su desempeño debe ser verificado mediante controlespositivos.18.72 Para cada ciclo de esterilización debenmantenerse registros del tiempo empleado para completar el ciclo, de lapresión, de la temperatura y de la humedad dentro de la cámara duranteel proceso, como también de la concentración del gas. La presión y latemperatura deben registrarse en una tabla durante todo el ciclo. Estosdatos deben formar parte del registro del lote.18.73 Después de la esterilización, la carga debeser almacenada en forma controlada y con la debida ventilación, parapermitir que el gas residual y los productos de reacción disminuyanhasta el nivel definido. Este proceso debe validarse.ESTERILIZACION POR FILTRACION Filtración de productos farmacéuticos que no pueden ser esterilizados en su envase final 18.74 Siempre que sea posible, los productos debenser esterilizados en el envase final, por esterilización térmica.Ciertas soluciones y líquidos que no pueden ser esterilizados en elenvase final, pueden ser filtrados a través de un filtro estéril conporos de tamaño nominal de 0,22 µm (o menos), o de uno que tengacaracterísticas equivalentes de retención de microorganismos, ycargados en envases previamente esterilizados. Mediante tales filtrospueden eliminarse bacterias y hongos, pero no todos los virus ymicoplasmas. Se debe tener en cuenta la posibilidad de complementar elproceso de filtración con algún grado de tratamiento térmico.18.75 Debido a los potenciales riesgos adicionalesque podría significar el empleo del método de filtración, a diferenciade otros métodos de esterilización, es aconsejable emplear un filtro dedoble capa de filtración o efectuar una segunda filtración con otrofiltro que retenga microorganismos, inmediatamente antes del llenado.La filtración final esterilizante debe llevarse a cabo inmediatamenteantes del llenado y lo más cerca posible al punto de llenado.18.76 No deben emplearse filtros que desprenden fibras. El uso de filtros que contienen asbestos debe descartarse totalmente.18.77 Debe controlarse la integridad del filtroempleando un método apropiado, tal como la prueba de punto de burbuja,inmediatamente después de cada uso (también es conveniente verificar elfiltro de esta manera antes del uso). El tiempo requerido para filtrarun volumen conocido de solución a granel y la diferencia de presión aser empleada a lo largo de la filtración deben determinarse durante lavalidación y, si existen diferencias significativas, éstas debenconsignarse en el registro del lote.18.78 No debe usarse el mismo filtro durante más de un día de trabajo, a menos que se compruebe la inocuidad del uso adicional.18.79 El filtro debe ser de naturaleza tal que noafecte al producto adsorbiendo alguno de sus ingredientes o cediendosustancias.Personal 18.80 Sólo el número mínimo necesario depersonal debe estar presente en las áreas limpias; esto esespecialmente importante durante los procesos asépticos. De serposible, las inspecciones y los controles deben efectuarse desde afuerade las áreas respectivas.18.81 Todos los empleados (incluyendo el personal delimpieza y mantenimiento) que trabajan en dichas áreas deben someterseregularmente a programas de capacitación en disciplinas relacionadascon la correcta fabricación de productos estériles, incluyendo lahigiene y conocimientos básicos de microbiología. En caso de que seanecesario el ingreso a las áreas de personas que no hayan recibidodicha capacitación (por ejemplo, personal de mantenimiento contratado),deben ser capacitadas y supervisadas cuidadosamente.18.82 El personal que haya estado involucrado en elprocesado de materiales de tejidos animales o de cultivos demicroorganismos distintos de los usados en el proceso de fabricación encurso no debe ingresar a las áreas de preparación de productosestériles, a menos que se hayan aplicado procedimientos rigurosos yclaramente definidos de decontaminación.18.83 Deben mantenerse elevados niveles de higiene ylimpieza personal y los empleados involucrados en la fabricación depreparaciones estériles deben ser instruidos para que informencualquier situación que pueda causar la liberación de cantidades otipos anormales de contaminantes; es conveniente que se efectúenexámenes periódicos para determinar si existen dichas condiciones. Unapersona competente designada especialmente debe responsabilizarse dedecidir acerca de las medidas que deban adoptarse con respecto alpersonal que podría estar causando situaciones anormales de peligromicrobiológico.18.84 A las áreas limpias no deben ingresar personasque vistan ropas de calle y el personal que ingresa a los vestuariosdeberá ya estar vestido con la ropa protectora que se utiliza dentro dela fábrica. Con respecto al cambio de ropas y al aseo personal, sedeben seguir procedimientos operativos normatizados.18.85 El tipo de ropas y la calidad de las mismasdependen del tipo de proceso de fabricación y del lugar de trabajo ylas ropas deben vestirse de tal forma que los productos esténprotegidos de la contaminación.18.86 Las personas que ingresan en las áreas limpiasno deben usar reloj de pulsera ni joyas, ni tampoco cosméticos de loscuales puedan desprenderse partículas.18.87 La vestimenta de las personas en el lugar detrabajo debe ser acorde al grado del aire del área respectiva. Acontinuación se describen las ropas exigidas para cada grado de aire: - Grado D: El cabello y, cuando corresponda, labarba deben cubrirse. Se deben usar ropas de protección y calzados ocubre calzados apropiados. Deben adoptarse medidas apropiadas paraevitar la contaminación proveniente del exterior del área limpia.- Grado C: El cabello y, cuando corresponda, labarba deben cubrirse. Se deben usar trajes de una o dos piezas,cerrados en las muñecas y con cuello alto y calzados o cubre calzadosapropiados. De la vestimenta empleada no debe prácticamentedesprenderse fibra o partícula alguna.- Grado A/B: Una cofia debe cubrir totalmente elcabello y, cuando corresponda, la barba; los bordes inferiores de lamisma deben meterse dentro del cuello del traje; debe usarse unamáscara para evitar que la cara desprenda gotas de sudor; deben usarseguantes de goma o material plástico esterilizados que no esténrecubiertos de talco, como también calzados esterilizados odesinfectados; las botamangas de los pantalones deben meterse dentro delos calzados y los extremos de las mangas deben meterse dentro de losguantes. De la vestimenta empleada no debe prácticamente desprendersefibra o partícula alguna y debe retener toda partícula que se desprendadel cuerpo.18.88 La vestimenta de calle no debe introducirse enlos vestuarios que llevan a las áreas de grado B y C. A cada empleadodel área de grado A/B se le debe suministrar vestimenta protectoralimpia y esterilizada para cada sesión de trabajo, o al menos una vezal día si los resultados del control lo justifican. Los guantes debendesinfectarse regularmente durante las operaciones y las máscaras y losguantes deben cambiarse para cada sesión de trabajo, como mínimo. Esposible que sea necesario utilizar ropas descartables. Estas medidasdeben seguirse según procedimientos operativos normatizados.18.89 La limpieza y el lavado de las ropasutilizadas en las áreas limpias deben efectuarse de tal forma que no seles adhieran partículas contaminantes que posteriormente puedandesprenderse de las mismas. Es conveniente contar con instalacionesseparadas para dichas ropas. Si las ropas se deterioran debido a lalimpieza o lavado inadecuados, puede aumentar el riesgo de que de ellasse desprendan partículas. Las operaciones de lavado y esterilizacióndeben efectuarse de conformidad con procedimientos operativosnormatizados.Locales 18.90 De ser posible, todos los locales debendiseñarse de tal forma que se evite el ingreso innecesario de personalde supervisión o control. El diseño de las áreas de grado B debepermitir que todas las operaciones puedan ser observadas desde elexterior.18.91 En las áreas limpias, todas las superficiesexpuestas deben ser lisas, impermeables y sin grietas, para reducir almínimo el desprendimiento o la acumulación de partículas omicroorganismos y permitir la aplicación constante de sustanciaslimpiadoras y desinfectantes, donde sea apropiado.18.92 Para reducir la acumulación de polvo y parafacilitar la limpieza, no debe haber lugares que no puedan limpiarse ylos locales deben tener un mínimo número de repisas, estantes,anaqueles y equipos. Las puertas deben estar construidas de tal formaque no tengan superficies que no puedan limpiarse; por esta razón soninconvenientes las puertas corredizas.18.93 En caso de existir cielo rasos falsos, éstosdeben cerrarse herméticamente para prevenir la contaminaciónproveniente del espacio libre.18.94 En la instalación de tuberías y conductos no deben quedar huecos difíciles de limpiar.18.95 Siempre que sea posible, se debe evitar lainstalación de sumideros y drenajes o bien excluirlos de las áreasdonde se efectúan operaciones asépticas. Donde haya necesidad deinstalarlos, deben diseñarse, ubicarse y mantenerse de tal manera quese reduzca al mínimo el riesgo de contaminación microbiana; debencontar con sifones efectivos y cierres de aire que sean eficientes yfáciles de limpiar, con el fin de prevenir el reflujo de los líquidos.18.96 Los vestuarios deben estar diseñados comoesclusas de aire, para separar las diferentes etapas del cambio deropa, para minimizar así la contaminación de las ropas de proteccióncon microoganismos y partículas. Dichas habitaciones deben limpiarseeficientemente con aire filtrado. A veces es conveniente contar convestuarios independientes para la entrada y para la salida de las áreaslimpias. Las instalaciones para el lavado de las manos deben estarubicadas solamente en los vestuarios, nunca en los lugares donde seefectúan trabajos asépticos.18.97 Las esclusas de aire no deben abrirsesimultáneamente. Se debe contar con un sistema de cierre interbloqueadoy/o con un sistema de alarma visual y/o auditivo para prevenir laapertura de más de una puerta a la vez.18.98 Una entrada de aire filtrado debe barrereficazmente el área y crear en todas las condiciones de trabajo, unapresión positiva respecto de todas las áreas adyacentes. Las áreasadyacentes de grados diferentes deben tener un gradiente de presión de10 – 15 pascales (valor orientativo). Además, se debe prestar especialatención a la protección de la zona de mayor riesgo, es decir, alambiente inmediato al cual están expuestos y con el cual toman contactolos productos y los componentes limpios. Es posible que lasrecomendaciones concernientes al suministro de aire y a las diferenciasde presión tengan que ser modificadas, en caso de que sea necesarioalbergar materiales tales como productos patogénicos, muy tóxicos,radioactivos, o virus o bacterias vivos. Para algunas operaciones talvez sea preciso contar con instalaciones de descontaminación y detratamiento del aire que sale de un área limpia.18.99 Debe demostrarse que los patrones de corrientede aire no presenten riesgo de contaminación; así, por ejemplo, se debetener especial cuidado para asegurar que las corrientes de aire nodistribuyan partículas, provenientes de personas, máquinas uoperaciones, hacia un área de mayor riesgo para los productos.18.100 Debe instalarse un sistema de advertencia queindique cuando existe una falla en el suministro de aire. Entre una yotra área, donde la diferencia de presión de aire es importante, debeinstalarse un indicador de presión y las diferencias deben registrarseregularmente.18.101 Debe restringirse el acceso innecesario a lasáreas de llenado, como por ejemplo las zonas de llenado de grado A,donde podrían colocarse barreras para tal efecto.Equipos 18.102 No debe permitirse que una cintatransportadora pase a través de una división colocada entre un área degrado B y un área de menor grado de limpieza de aire, a menos que dichacinta se someta a esterilización continua (en un túnel deesterilización, por ejemplo).18.103 Para el procesado de productos estérilesdeben escogerse equipos, accesorios y servicios que puedan sereficientemente esterilizados por medio de vapor, calor seco u otrosmétodos.18.104 Siempre que sea posible, el montaje y elmantenimiento de los equipos debe realizarse de tal manera que lasoperaciones de puedan llevarse a cabo fuera del área estéril. Si losequipos necesitan ser esterilizados esto debe llevarse a cabo despuésdel armado completo, si es posible.18.105 Cuando el mantenimiento de los equipos seefectúa dentro de un área estéril, deben emplearse instrumentos yherramientas estériles y el área debe ser esterilizada y desinfectadaantes de volver a iniciar el proceso.18.106 Todos los equipos, incluyendoesterilizadores, sistemas de filtración de aire y sistema detratamiento de agua, incluso destiladores, deben ser sometidos a unplan de mantenimiento y validación; debe registrarse la autorización deuso otorgada después del mantenimiento de los mismos.18.107 Las plantas de tratamiento de agua deben serdiseñadas, construidas y mantenidas de tal forma que se asegure laproducción confiable de agua de calidad apropiada. En su funcionamientodichas plantas no deben exceder la capacidad para la cual fuerondiseñadas. En la producción, almacenamiento y distribución se debeprocurar impedir el crecimiento microbiano, recurriendo, por ejemplo, auna circulación constante a una temperatura superior a 70ºC o no más de4ºC.Sanitización 18.108 Es sumamente importante la sanitizaciónde las áreas limpias. Deben limpiarse frecuentemente, en formacompleta, de conformidad con un programa escrito aprobado. Los agentessanitizantes utilizados deben alternarse en forma periódico de acuerdoa un procedimiento operativo normatizado. Deben efectuarse controlesperiódicos a fin de detectar cepas de microorganismos resistentes. Envista de su limitada eficacia, la luz ultravioleta no debe usarse ensustitución de la desinfección química.18.109 Los desinfectantes y detergentes debencontrolarse para detectar su posible contaminación microbiana; susdiluciones deben mantenerse en recipientes limpios y no deben serguardadas por mucho tiempo a no ser que hayan sido esterilizadas. Losdesinfectantes y detergentes utilizados en las áreas grado A y B debenser esterilizados previamente a su uso (Ver tabla 1). Si un recipienteestá parcialmente vacío no debe rellenarse.18.110 La fumigación de las áreas limpias puede serútil para reducir la contaminación microbiológica en los lugaresinaccesibles.Acabado de productos estériles 18.111 Los recipientes deben ser cerradosmediante métodos debidamente validados. Los envases cerrados por fusióncomo, por ejemplo, las ampollas de cristal o plástico deben someterse auna prueba de integridad del 100%. Los otros envases se deben muestrearsegún procedimientos operativos normatizados para la prueba deintegridad.18.112 Los recipientes cerrados herméticamente alvacío deben verificarse mediante el control de muestras de los mismos,para establecer si el vacío se ha mantenido después de transcurrido untiempo predeterminado.18.113 Los envases de productos parenterales llenosdeben inspeccionarse individualmente. Si la inspección es visual, debeefectuarse bajo condiciones adecuadas y controladas de iluminación yfondo. Los operarios que realizan la inspección deben someterse acontroles periódicos de agudeza visual, con lentes si los usannormalmente, y durante las inspecciones deben tener descansosfrecuentes. Si se utilizan otros métodos de inspección, éstos debenvalidarse y los aparatos empleados deben ser controlados a intervalosregulares. Los resultados deben quedar registrados.Control de calidad 18.114 Las muestras tomadas para el ensayo deesterilidad deben ser representativas de todo el lote, se deben incluirmuestras tomadas de las partes del lote que se considere de mayorriesgo de contaminación, por ejemplo: a. en el caso de productos que han sido llenadosasépticamente, entre las muestras se deben incluir las provenientes deenvases llenados al inicio y al final del lote y luego de algunainterrupción imprevista del trabajo; b. si se trata de productos que han sidoesterilizados por calor en sus envases finales, deben obtenersemuestras de la parte más fría de la cámara.18.115 El ensayo de esterilidad al que se somete elproducto terminado debe ser considerado sólo como la última de unaserie de medidas de control, mediante las cuales, se asegura laesterilidad. Sólo puede interpretarse como parte de un conjunto queincluya los registros de las condiciones ambientales y el procesado delos lotes. La esterilidad del Producto Terminado se asegura por mediode la validación del ciclo de esterilización en el caso de productosesterilizados en forma terminal, y por medio del ensayo de"media-fills" realizado para productos que se elaboran en formaaséptica. Se deben examinar, además, los registros del lote procesado ylos registros de calidad ambiental. El ensayo de esterilidad debe servalidado para cada producto. Se deben usar los métodos codificadostanto para la validación como para la realización del ensayo.18.116 En aquellos casos en que la liberaciónparamétrica ha sido autorizada por la Autoridad Sanitaria Nacional, sedebe prestar especial atención a la validación y supervisión de todo elproceso de elaboración. (Ver Anexo III) 18.117 Los lotes que no pasan la prueba deesterilidad no pueden ser aprobados sobre la base de una segundaprueba, a menos que se lleve a cabo una investigación del tipo demiroorganismo encontrado y de los registros sobre las condicionesambientales y el procesado de los lotes y como resultado de la misma sedemuestre que la prueba original no era válida. La repetición delensayo se debe realizar con el doble de muestras.18.118 Para productos inyectables, tanto al aguapara inyectables como a los productos intermedios y terminados se lesdebe investigar la presencia de endotoxinas, empleando el métodoestablecido por la Farmacopea Argentina. Cuando una muestra no pasa laprueba, debe investigarse la causa y adoptarse las medidas correctivasnecesarias.ANEXO IAplicación de la Metodología de Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control en la Producción de Medicamentos1. INTRODUCCION Esta metodología apunta a prevenir peligrosconocidos y a reducir los riesgos de su ocurrencia en puntosespecíficos. Este texto proporciona lineamientos generales para el usodel sistema HACCP en el aseguramiento de la calidad de medicamentos,aún cuando detalles de su aplicación puedan variar según lascircunstancias. Este anexo no provee información detallada de lospeligros principales.Los procedimientos (entre los que se incluyen lasBPF), atienden las condiciones de operación y proveen las bases para elsistema HACCP. El HACCP es un método sistemático para laidentificación, valoración y control de peligros que afecten laseguridad.Además, el HACCP puede extender este concepto,incluyendo un análisis de las variables críticas de la calidad al igualque una valoración de los peligros que afectan la seguridad de lostrabajadores y peligros de contaminación del medio ambientedirectamente relacionado a los procesos concernientes (en particular ensistemas abiertos).Las BPF para productos farmacéuticos requieren tantola validación de los procesos críticos como de los cambios en losprocesos de manufactura que pueden afectar la calidad del productofinal. La experiencia muestra que muchos procesos de manufacturacontienen etapas que son críticas desde el punto de vista de lavariación en la calidad final.El HACCP es una herramienta para valorar peligros yestablecer sistemas de control centrados en la prevención, en lugar deconfiar en acciones correctivas basadas en el control final delproducto. Todo sistema HACCP es capaz de adaptarse a cambios, talescomo avances en diseño de equipos y procesos productivos u otrosdesarrollos tecnológicos.2. PRINCIPIOS El sistema HACCP se basa en siete principios.Para la aplicación de estos principios, se recomienda desarrollarlos en14 etapas, las cuales son propuestas en la sección 5.Algunas etapas están relacionadas con principios específicos, mientras que otras sirven como una introducción a los conceptos.Los siete principios son: 1. Realizar un Análisis de Peligros 2. Determinar los Puntos Críticos de Control 3. Establecer los parámetros y límites críticos 4. Establecer un sistema de monitoreo de los PCC 5. Establecer las acciones correctivas a realizar cuando el monitoreo indique que un PCC no está bajo control.6. Establecer documentación concerniente a todos losprocesos y conservar los registros apropiados a esos principios y suaplicación.7. Establecer procedimientos para verificar que el sistema HACCP esta trabajando efectivamente.3. REQUISITOS PREVIOS PARA LA APLICACION DEL SISTEMA HACCP 3.1 Los siguientes lineamientos deberían ser utilizados en la aplicación del sistema HACCP: • Antes que el sistema HACCP sea aplicado a undeterminado sector, este sector debe estar operando de acuerdo con losprincipios de las BPF.• Es necesario un comité de gestión de la calidad para implementar un sistema HACCP.• El HACCP debe ser aplicado a cada etapa específica separadamente.• Los PCC que son dados como un ejemplo determinadoen algún documento (incluido las BPF) puede no ser el únicoidentificado para una aplicación específica o puede ser de unanaturaleza diferente.• La implementación del HACCP debe ser revisada ynecesariamente cambiada cuando se realice alguna modificación en elproducto, proceso o etapa.• En la implementación del HACCP es necesario tomar en cuenta la naturaleza y el tamaño de la operación.• El formato de cada plan HACCP puede variar, perodeben ser preferentemente específicos para cada producto, proceso uoperación en particular. Los planes HACCP generales pueden servir comoguías útiles en el desarrollo de planes específicos para productos oprocesos; sin embargo, es esencial que las condiciones únicas dentro decada uno de ellos sean consideradas durante el desarrollo de todos loscomponentes del plan HACCP.4. ENTRENAMIENTO Y CAPACITACION 4.1 Para la efectiva implementación de un planHACCP, se debe capacitar al personal en lo que respecta los principiosy aplicación del HACCP.4.2 En el desarrollo del entrenamiento específicopara sustentar un plan HACCP, las instrucciones de trabajo y losprocedimientos deben formularse por escrito para definir las tareas delpersonal operativo destinado a cada PCC. Los encargados de monitorearcada PCC deben recibir entrenamiento específico.4.3 La capacitación, información y entrenamientodebe ser provista sobre el control de peligros en todas las etapas deproducción y abastecimiento.4.4 El personal debe comprender que el HACCP estáimplementado, y que el informarse es necesario para que este funcionede manera adecuada, y también que los materiales y equipamientosnecesarios deben ser provistos para el control de los PCC.4.5 Todo el entrenamiento y capacitación del personal que interviene en el plan HACCP debe ser registrado.5. APLICACION 5.1 Principio: La aplicación de los principiosdel HACCP debe consistir de las siguientes etapas, como una secuencialógica para la aplicación del sistema HACCP.5.2 Definir el alcance del Plan HACCP. Se debedefinir el alcance del plan HACCP y debe describir los segmentos de laproducción involucrados e identificar las clases de peligros a sertratados.5.3 Ensamblar un equipo HACCP. La elaboración deproductos farmacéuticos debe asegurar que el conocimiento y laexperiencia de productos específicos esté disponible para el desarrollode un efectivo plan HACCP. Esto puede ser alcanzado de mejor maneramediante la elección de un equipo multidisciplinario. Los miembros delequipo deberían provenir de todas las áreas relevantes, como serinvestigación y desarrollo, producción, control de calidad,aseguramiento de calidad, microbiología, ingeniería y distribución uotras. Los miembros del equipo deben tener conocimientos específicos yexperiencia relacionada a los productos y los procesos. En las áreasdonde no se cuenta con experiencia, pueden ser incorporados asesoresexternos. Los miembros del equipo deben ser capaces de: (a) Realizar un análisis de peligros (b) Identificar los peligros potenciales (c) Identificar los peligros que deben ser controlados (d) Recomendar controles y límites críticos (e) Diseñar procedimientos de monitoreo y verificación (f) Establecer las acciones correctivas apropiadas cuando ocurra una desviación (g) Verificar el plan HACCP 5.4 Describir los productos y procesos. Se deberealizar una descripción total del producto y de los procesosinvolucrados, incluyendo información relevante relacionada con lacalidad como ser, la composición, propiedades físico - químicas,estructura, pH, temperaturas, métodos de limpieza, tratamientosbacteriológicos o bacteriostáticos (por ejemplo esterilización porcalor), secado, mezclado, combinación de fases, acondicionamiento ycondiciones de almacenamiento. El método de distribución y transportetambién debe ser descripto, especialmente cuando los productos sontermolábiles.5.5 Identificar de la intención de uso. La intenciónde uso debe estar basada en la expectativa de uso por parte delconsumidor final. Deben ser considerados casos específicos como sergrupos vulnerables, por ejemplo, pacientes geriátricos, pacientespediátricos e inmunosuprimidos.5.6 Construir un diagrama de flujo. El diagrama deflujo debe ser construido por el equipo HACCP, y debe cubrir todas lasoperaciones y decisiones del proceso. Cuando el sistema HACCP esaplicado a una etapa específica, se deben considerar la etapa anteriory la posterior a esta operación. Un diagrama de flechas y cuadros puedeser suficientemente descriptivo.5.7 Confirmar el diagrama de flujo. El equipo HACCPdebe confirmar el diagrama de flujo en comparación con las operacionesde producción durante todos los estadios y tiempos de operación. Lasmodificaciones al diagrama de flujo deben ser realizadas cuando seaapropiado, lo cual debe quedar registrado.5.8 Realizar un listado de todos los peligrospotenciales asociados a cada etapa, realizar un análisis de riesgos yconsiderar alguna medida de control para los peligros identificados.(Principio 1). Cuando se realiza el análisis de riesgo, los peligrosrelacionados con la seguridad deben ser distinguidos de los peligrosconcernientes a la calidad.5.8.1 El equipo HACCP debe listar todos los peligrosque pueden ser razonablemente esperados a ocurrir en cada etapaconsideradas de la elaboración, control, depósito y distribución.5.8.2 Se debe realizar un análisis de peligro paraidentificar que, para los peligros de cada naturaleza, se elimine oreduzca su riesgo a un nivel aceptable. Se requiere un minuciosoanálisis de peligros para asegurar un efectivo punto de control. Serecomienda dos etapas para el análisis de peligros.(a) Durante la primera etapa el equipo deberíarevisar los materiales, actividades, equipamiento, acondicionamiento,distribución e intención de uso del producto. Debe ser diseñada unalista de los potenciales peligros (biológicos, químicos y físicos) quepueden ser introducidos, incrementados o controlados en cada etapa.Cuando sea posible, lo siguiente debe ser incluido en el análisis de peligros: - La probable ocurrencia de peligros y la severidad de sus efectos adversos a la salud - La evaluación cualitativa/cuantitativa de la presencia de los peligros - La supervivencia o multiplicación de microorganismos de preocupación - La producción o persistencia en drogas de toxinas, químicos o agentes físicos - Las condiciones principales para lo anteriormente dicho (b) Durante la segunda etapa, debe realizarse unaevaluación de los riesgos, donde deben ser estimada la severidad de lospeligros potenciales y la probabilidad de su ocurrencia. El equipo debeluego decidir que peligros potenciales deben ser tratados en el planHACCP, y que medidas de control pueden ser aplicadas, si existe, paracada peligro. Más de una medida de control puede ser requerida paracontrolar un peligro específico y más de un peligro puede sercontrolado mediante una medida de control específica. Deben serconsiderados, como mínimo, peligros potenciales en relación a: - Materiales e ingredientes - Características físicas y composición del producto - Procedimientos productivos - Instalaciones - Equipamiento - Acondicionamiento - Sanitización e higiene - Personal - Riesgos de explosión - Confusión 5.9 Determinar los Puntos Críticos de Control.(Principio 2). Se deben determinar los Puntos de Control que seanCríticos para cada etapa, proceso o segmento de la línea productivaconsiderada. Un PCC en el sistema HACCP puede ser más fácilmentedeterminado mediante el uso de un árbol de decisiones, que facilita unabordaje lógico. El modo que un árbol de decisiones es usado podríadepender de la operación involucrada, por ejemplo, producción,acondicionamiento, almacenamiento o distribución. Se debe darentrenamiento en el uso del árbol de decisiones. Si un peligro fueidentificado en una etapa donde el control es necesario para laseguridad, y la medida de control no existe en esta etapa, o en algunaotra, el producto o el proceso debe ser modificado en esta etapa, o enuna etapa anterior o posterior, incluyendo en tal una medida de control.5.10 Establecer los parámetros y límites críticospara cada PCC. (Principio 3). Los límites críticos deben serespecificados y verificados para cada punto critico de control. Más deun límite crítico puede, algunas veces, ser establecido para una etapaen particular. Con frecuencia el criterio utilizado incluye medicionesde temperatura, tiempo, nivel de humedad, pH, y parámetros sensorialestales como apariencia y textura. Los límites críticos deben estarbasados científicamente.5.11 Establecer un sistema de monitoreo para cadaPCC. (Principio 4). El monitoreo es el proceso de mediciones uobservaciones de un PCC relativo a sus límites críticos. El monitoreodebe estar establecido y ser registrado.5.11.1 El procedimiento de monitoreo utilizado debeser capaz de detectar una pérdida de control de un PCC, y estainformación debe estar disponible en tiempo para realizar ajustes, paraasegurar el control del proceso y prevenir violaciones a los límitescríticos. Cuando sea posible, se debe realizar modificaciones delproceso, cuando los resultados del monitoreo indican una tendenciahacia la pérdida de control de un PCC. Estos ajustes deben serrealizados antes que ocurra la desviación.5.11.2 Los datos derivados del monitoreo deben serevaluados por una persona asignada, y con el conocimiento y autoridadsuficiente para llevar a cabo acciones correctivas cuando lo indique.5.11.3 Si el monitoreo es discontinuo, la cantidad ola frecuencia de las mediciones deben ser las suficientes paragarantizar que el PCC está bajo control. Muchos procesos de monitoreopara PCC podrían necesitar ser realizados rápidamente porque ellos serelacionan a procesos en línea y éstos no podrían ser largos ensayosanalíticos. Por esta razón, mediciones físicas y químicas sonfrecuentemente preferidas a ensayos microbiológicos porque ellas puedenser realizadas rápidamente y pueden frecuentemente dar idea del estadomicrobiológico del producto.5.11.4 El personal que realiza el monitoreo de PCC ylas medidas de control, deben ser parte del área o departamentoproducción (por ej. supervisores de línea, personal de mantenimiento)y, cuando sea apropiado, personal de control de calidad. Ellos debenser entrenados en procesos de monitoreo.5.11.5 Cuando se utilice un monitoreo continuo, sedebe establecer su frecuencia de registro y la recolección de datosdebe realizarse de manera estadística o por un sistema de muestreo.5.11.6 Todos los registros y documentos asociadoscon el monitoreo de PCC deben ser firmados y fechados mediante la(s)persona(s) que lleva a cabo el monitoreo y revisados por el responsablecorrespondiente.5.12 Establecer acciones correctivas (Principio 5).Se deben desarrollar acciones correctivas específicas para cada PCCpara ser implementadas cuando ocurre una desviación de los límitescríticos.5.12.1 Las acciones correctivas deben asegurar queel PCC vuelva a estar bajo control. Las acciones correctivas debenincluir, al menos, lo siguiente: (a) Determinación y corrección de la causa del incumplimiento; (b) Determinación del destino del producto fuera de límites; (c) Registro de la(s) acción(es) correctiva(s) que ha(n) sido tomada(s); 5.12.2 Las acciones correctivas específicas debenestar definidas por adelantado para cada PCC y estar incluidas en elplan de HACCP. Como mínimo, el plan HACCP debe especificar: que se debehacer cuando ocurre una desviación, quien es responsable de ejecutarlas acciones correctivas, y que el registro de las acciones tomadas seaguardado y mantenido. Se les debe asignar la responsabilidad de laaplicación de acciones correctivas a los individuos que tienen unacomprensión cuidadosa del proceso, del producto y del plan de HACCP.5.12.3 Los procedimientos de la disposición delproducto y las desviaciones deben ser documentadas en los registros delplan HACCP.5.13 Establecer un sistema de registro ydocumentación (Principio 6). Se debe establecer un sistema de registroy documentación eficiente y adecuado, lo cual es esencial para laaplicación de un sistema HACCP, y debe ser apropiado para la naturalezay magnitud de la operación.Se debe documentar, como mínimo, las siguientes actividades: • Análisis de Riesgos; • Determinación de los PCC; • Plan HACCP; • Determinación de los límites críticos; Se debe registrar, como mínimo, las siguientes actividades: • Monitoreo de los PCC; • Etapas procesadas; • Peligros asociados; • Límites críticos; • Procedimientos y listados de verificación; • Desviaciones; • Acciones correctivas asociadas; • Modificaciones al sistema HACCP; 5.14 Revisar el plan HACCP. Se debe realizar unarevisión inicial del plan de HACCP para determinar si se han sidoidentificados todos los peligros y, si el plan HACCP se ejecutacorrectamente, estos peligros sean controlados con eficacia.5.15 Establecer los procedimientos de verificación(Principio 7). Se debe establecer procedimientos para verificar que elsistema HACCP implementado es efectivo.5.15.1 Se pueden utilizar, para determinar si elsistema de HACCP está trabajando correctamente, los métodos deverificación y auditoría, procedimientos y ensayos, incluyendo elmuestreo aleatorio y su análisis. La frecuencia de la verificación debeser suficiente para confirmar el funcionamiento apropiado del sistemaHACCP. Ejemplos de las actividades de la verificación incluyen: • Revisión del sistema de HACCP y de sus registros; • Revisión de desviaciones y la disposiciones del producto; • Confirmación que los PCCs son mantenidos bajo control.5.15.2 La revisión de la información para verificar el plan de HACCP debe incluir: (a) Estudios científicos; (b) Observaciones, mediciones y evaluaciones enplanta. Por ejemplo, para la verificación del proceso de esterilizacióntérmica por calor húmedo de inyectables estériles, debe incluir lajustificación científica de una destrucción apropiada de losmicroorganismos patógenos y que los estudios de los tiempos decalentamiento, presión y temperaturas, son necesarias para confirmarque las condiciones de esterilización aseguren que la carga entera estémantenida a la temperatura requerida por el tiempo requerido.5.15.3 Las verificaciones posteriores se debenrealizar y documentar por el equipo HACCP. Las verificaciones debenhacerse cuando hay un fallo inexplicable del sistema, cuando ocurre uncambio significativo en el producto, proceso o acondicionamiento, ocuando se reconocen nuevos peligros.5.15.4 Se debe realizar una evaluación comprensivaperiódica del sistema por una parte imparcial o terceros independientesdel plan HACCP. Esto debe incluir una evaluación técnica del análisisde peligro y de cada elemento del plan HACCP, así como una revisión enel sitio de todos los diagramas flujo y los registros apropiados de lasoperaciones del plan. Esta verificación comprensiva es independiente delos otros procedimientos de verificación y se debe realizar paraasegurar que el plan HACCP da como resultado el control de los todoslos peligros.5.15.5 Si los resultados de la verificacióncomprensiva identifican deficiencias, el equipo HACCP debe modificar elplan HACCP como sea necesario.5.15.6 Los individuos que realicen la verificacióndeben tener un criterio técnico apropiado para realizar esta función.En lo posible, la verificación debe incluir acciones para confirmar laeficacia de todos los elementos del plan HACCP.GLOSARIO Acción correctiva Cualquier acción a ser tomada cuando los resultados del monitoreo de un PCC indican una pérdida de control.Análisis de Peligro El proceso de recolección y evaluación de información que debe ser realizado en el plan HACCP.Control El estado en el cual se han seguido los procedimientos correctos y en el cual se están cumpliendo los criterios establecidos.Controlar Realizar todas las acciones necesarias para asegurar el cumplimiento de los criterios establecidos en un plan HACCP.Desviación El no cumplimiento de un límite crítico.Diagrama de flujo Representación sistemática de la secuencia de pasos u operaciones involucradas en la fabricación de un medicamento.Límite crítico Criterio que separa la aceptabilidad de la inaceptabilidad.Medida de control Cualquier acción y actividad que puede ser usadapara prevenir o eliminar un peligro que pueda afectar la calidad delmedicamento o reducir el riesgo a un nivel aceptable.Monitoreo El acto de conducir una secuencia planeada deobservaciones o mediciones de parámetros de control para reconocer siun PCC está bajo control.Plan HACCP Documento preparado según los principios delHACCP para asegurar, en un segmento de la línea productiva, el controlde los riesgos que son significativos para la calidad del medicamento.Punto Crítico de Control (PCC) Paso en el cual se puede aplicar el control, yque es esencial para prevenir o eliminar un peligro que puede afectarla calidad del medicamento o reducir el riesgo a un nivel aceptable.Peligro Cualquier circunstancia en la producción,control y distribución de medicamentos que puede causar un efectoadverso para la salud o un desvío de la calidad.Validación Colección y evaluación de datos, provenientesdel proceso de etapas de desarrollo y continuando hacia las fases deproducción, que asegura que los procesos de elaboración (incluyendoequipamiento, instalaciones, personal y materiales) son capaces deproporcionar los resultados esperados en forma consistente y continua.Validación es el establecimiento de evidencia documentada que unsistema hace lo que tiene que hacer.Verificación La aplicación de métodos, ensayos, controles yotras evaluaciones, además del monitoreo, para determinar elcumplimiento del plan HACCP.ANEXO IICalificación y validación1. PRINCIPIO El presente anexo describe los principios decalificación y validación aplicables a la fabricación de medicamentos.Las Buenas Prácticas de Fabricación exigen que los fabricantesidentifiquen las tareas de validación que son necesarias para demostrarel control de los aspectos críticos de sus operaciones en particular.Se debe validar todo cambio significativo en las instalaciones, equiposy procesos que pueda influir en la calidad del producto. Debe emplearseun enfoque de análisis de riesgo para determinar el ámbito y laamplitud de la validación.2. PLANIFICACION DE LA VALIDACION 2.1 Todas las actividades de validación debenestar planificadas. Los elementos clave de un programa de validacióndeben estar definidos y documentados con claridad en un plan maestro devalidación (PMV).2.2 El PMV de validación debe ser un documento resumido, es decir, breve, conciso y claro.El PMV debe contener, como mínimo, datos sobre los siguientes aspectos: (a) Manual de calidad (b) Estructura organizativa de las actividades de validación.(c) Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se deben validar.(d) Formato de la documentación: el formato que se emplea para los protocolos e informes.(e) Planificación y calendario.(f) Control de cambios.(g) Referencia a documentos anteriores.2.4 Cuando se trate de proyectos grandes, puede ser necesario crear planes maestros de validación independientes.3. DOCUMENTACION 3.1 Se debe elaborar un protocolo por escrito enel que se especifique el método de calificación y validación. Esteprotocolo debe ser revisado y aprobado. Además, deben estarespecificadas las etapas fundamentales y los criterios de aceptación.3.2 Se debe preparar un informe que establezca larelación entre el protocolo de calificación y/o el de validación, queresumirá los resultados obtenidos, comentará las desviacionesobservadas y extraerá las conclusiones pertinentes, incluidas lasrecomendaciones sobre cambios necesarios para corregir lasdeficiencias. Todo cambio, en el plan tal como se ha definido en elprotocolo, debe documentarse con la justificación correspondiente.3.3 Una vez llevada a cabo una calificaciónsatisfactoria, se debe efectuar una aprobación formal para la siguientefase de la calificación y validación en forma de autorización porescrito.4. CALIFICACION Calificación del diseño 4.1 El primer elemento de la validación de nuevas instalaciones, sistemas o equipos podría ser la calificación del diseño (CD).4.2 Se debe demostrar y documentar la adecuación del diseño a las Buenas Prácticas de Fabricación.Calificación de la instalación 4.3 La calificación de la instalación (CI) se debe realizar en caso de instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modificados.La calificación de la instalación debe incluir, entre otras cosas, lo siguiente: a) comprobación de la instalación de equipos,conductos, servicios e instrumentos respecto a diagramas yespecificaciones actualizadas de ingeniería; b) recopilación y verificación de las instruccionesde operación y funcionamiento del proveedor y de las exigencias demantenimiento; (c) requisitos de calibración; (d) verificación de los materiales de construcción.Calificación de operación 4.5 La calificación del funcionamiento (CO) debe realizarse tras la calificación de la instalación.4.6 La calificación del operación debe incluir, entre otras cosas, lo siguiente: a) ensayos que han sido desarrollados a partir del conocimiento sobre procesos, sistemas y equipos; b) ensayos que incluyan una situación o un conjuntode situaciones que abarquen los límites máximos y mínimos del trabajo,estas condiciones denominadas con frecuencia como "caso másdesfavorable".4.7 La finalización de forma satisfactoria de lacalificación de operación debe permitir concluir con los procedimientosde calibración, fabricación y limpieza, la capacitación de losoperarios y las exigencias de mantenimiento preventivo. Así, permitirála aprobación formal de las instalaciones, sistemas y equipos.Calificación del proceso (CP) 4.8 La calificación del proceso (CP) debeefectuarse una vez realizadas satisfactoriamente la calificación de lainstalación y la calificación del operación.La calificación del proceso debe incluir, entre otras cosas, lo siguiente: a) ensayos, empleando materiales de producción,componentes sustitutivos calificados o simulaciones de productos, quese hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre los procesos ylas instalaciones, sistemas o equipos; b) ensayos que incluyan una situación o un conjunto de situaciones que abarquen los límites máximos y mínimos de operación.4.9 Aunque la calificación de resultados se describecomo una actividad independiente, en ciertos casos será apropiadorealizarla junto con la calificación de operación.Calificación de las instalaciones, sistemas y equipos establecidos (en uso) 4.10 Se deben ofrecer pruebas que respalden yverifiquen los parámetros y límites de operación para las variablescríticas del equipo. Además, se debe documentar la calibración, lalimpieza, el mantenimiento preventivo, los procedimientos defabricación y los procedimientos y protocolos de capacitación de losoperarios.5. VALIDACION DE PROCESOS Generalidades 5.1 Las exigencias y principios mencionados eneste capítulo son aplicables a la fabricación de formas farmacéuticas.Cubren la validación inicial de procesos nuevos, la validaciónposterior de procesos modificados y la revalidación.5.2 La validación de procesos normalmente se debecompletar antes de la distribución y venta del medicamento (validaciónprospectiva). En circunstancias excepcionales que impidan dichavalidación, será necesario validar los procesos durante la producciónsistemática (validación concurrente). Asimismo deberán validarse losprocesos de aquellos producto que ya se han comercializado, basada endatos acumulados de fabricación, ensayos y lotes de control (validaciónretrospectiva).5.4 Las instalaciones, sistemas y equipos que sevayan a utilizar deben estar calificados previamente y las técnicasanalíticas estar validadas. Además, el personal que participe en lastareas de validación debe haber recibido la capacitación apropiada, lacual debe estar debidamente documentada.5.5 Las instalaciones, sistemas, equipos y procesosdeben ser evaluados periódicamente para verificar que su funcionamientosigue siendo válido.Validación prospectiva 5.6 La validación prospectiva debe incluir, entre otras cosas, lo siguiente: (a) breve descripción del proceso; (b) resumen de las fases críticas del proceso de fabricación que se van a investigar; (c) listado de los equipos o instalaciones que sevan a utilizar (incluido el equipo de medición, control o registro)junto con su estado de calibración; (d) especificaciones del producto terminado para su aprobación; (e) listado de métodos analíticos, según corresponda; (f) propuesta de controles durante el proceso, junto con sus criterios de aceptación; (g) ensayos adicionales, junto con sus criterios de aceptación y la validación analítica; (h) plan de muestreo; (i) métodos de registro y evaluación de los resultados; (j) funciones y responsabilidades; (k) calendario propuesto.5.7 Mediante el proceso así definido, incluidos loscomponentes especificados, se debe elaborar una serie de lotes delproducto final en condiciones de rutina. En teoría, el número derepeticiones del proceso y de las observaciones realizadas deberábastar para que se pueda establecer el margen normal de variación y lastendencias para facilitar datos suficientes para su evaluación. Seconsidera como validación aceptable para el proceso no menos de treslotes o repeticiones consecutivas que cumplan con los parámetrosespecificados.5.8 Los lotes realizados para la validación del proceso deben ser del mismo tamaño que los lotes previstos a escala industrial.5.9 Si los lotes empleados para la validación estándestinados a su venta o suministro, las condiciones de producción debencumplir plenamente las exigencias de las Buenas Prácticas deFabricación, incluido el resultado satisfactorio del ejercicio devalidación, y las de autorización de comercialización.Validación concurrente 5.10 La decisión de recurrir a la validaciónconcurrente debe estar justificada, documentada y debe contar con laaprobación del personal autorizado.5.11 Las exigencias de documentación para la validación concurrente son las mismas especificadas para la validación prospectiva.Validación retrospectiva 5.12 La validación retrospectiva solamente esaceptable para procesos ya establecidos y será inadecuada cuando se hanproducido cambios recientes en la composición del producto, en losprocedimientos de elaboración o en el equipamiento.5.13 La validación de estos procesos debe basarse endatos históricos. Sus fases incluyen la preparación de un protocoloespecífico y el registro de los resultados de la revisión de los datos,de los que se extraerá una conclusión y una recomendación.5.14 Los datos empleados para esta validación sedeben extraer, entre otras fuentes, de los archivos de elaboración yacondicionamiento de lotes, diagramas de control de proceso, cuadernosde mantenimiento, registros de cambios de personal, estudios deadecuación de proceso, datos sobre productos terminados, incluidas lasfichas de tendencias, y resultados de los estudios de estabilidad.5.15 Los lotes seleccionados para la validaciónretrospectiva deben ser representativos de todos los lotes fabricadosdurante el período de revisión, incluidos los que no cumplan lasespecificaciones, y su número será suficiente para demostrar laconsistencia del proceso. Quizá sea preciso efectuar ensayosadicionales en muestras conservadas para obtener la cantidad o el tipode datos necesarios para validar el proceso retrospectivamente.5.16 A efectos de validación retrospectiva,generalmente se deben examinar datos de entre 10 y 30 lotesconsecutivos para evaluar la consistencia del proceso.6. VALIDACION DE LA LIMPIEZA 6.1 Se debe efectuar la validación de lalimpieza a fin de confirmar la eficacia de los procedimientos delimpieza. La selección de límites para residuos de productos, agentesde limpieza y contaminación microbiana, debe estar justificadarazonablemente, según los materiales empleados. Los límites deben serposibles de alcanzar y de verificar.6.2 Se deben utilizar métodos analíticos validadoslo bastante sensibles para detectar residuos o contaminantes. El límitede detección para cada método analítico deberá ser de la sensibilidadsuficiente para detectar el nivel aceptable establecido del residuo ocontaminante.6.3 Normalmente sólo es preciso validarprocedimientos de limpieza para las superficies del equipo que entrenen contacto con los productos, pero deben tenerse en cuenta las partesque no entren en contacto directo. Se deben validar los intervalosentre el uso del equipo y su limpieza, así como entre ésta y lareutilización del mismo. Se deben determinar los intervalos de limpiezaasí como los métodos empleados.6.4 En caso de procedimientos de limpieza paraproductos y procesos similares, se considera aceptable seleccionar unagama representativa de productos relacionados. Se podrá realizar unúnico estudio de validación que siga el método del "caso másdesfavorable" y tenga en cuenta los aspectos críticos.6.5 Se deben efectuar no menos de tres aplicacionesconsecutivas del procedimiento de limpieza con resultadossatisfactorios para demostrar que el método está validado.6.6 El método de "ensayar hasta que esté limpio" no se considera una alternativa apropiada para la validación de la limpieza.7. CONTROL DE CAMBIOS 7.1 Debe existir procedimientos operativosnormatizados para describir las acciones que se deben realizar si sepropone un cambio en una materia prima, el componente de un producto,un equipo del proceso, el entorno (o la instalación) de fabricación, elmétodo de elaboración o ensayo, o cualquier otro cambio que puedaafectar a la calidad del producto o la reproducibilidad del proceso.Los procedimientos de control de cambios garantizarán que se generandatos justificativos suficientes para demostrar que el proceso revisadodará como resultado un producto de la calidad deseada, de acuerdo conlas especificaciones aprobadas.Los cambios que afecten las condiciones bajo lascuales se concedió la autorización de comercialización deberán seraprobados por la Autoridad Sanitaria Nacional.7.2 Todos los cambios que puedan influir en lacalidad o reproducibilidad del proceso, o modifiquen las condicionesbajo las cuales se concedió la autorización de comercialización debensolicitarse, documentarse y aceptarse formalmente. Se debe evaluar y serealizar un análisis de riesgo de los posibles efectos que originaríaun cambio de instalaciones, sistemas o equipos sobre el producto. Sedebe determinar la necesidad de una nueva calificación y revalidación,y la amplitud de las mismas.8. REVALIDACION 8.1 Las instalaciones, sistemas, equipos yprocesos, incluida la limpieza, deben ser evaluados periódicamente paraconfirmar que siguen siendo válidos. Cuando no se hayan producidocambios significativos respecto al estado validado, esta necesidad derevalidación se cubrirá con una revisión que demuestre que lasinstalaciones, sistemas, equipos y procesos cumplen las exigenciasobligatorias.GLOSARIO A continuación se incluyen las definiciones detérminos relacionados con la calificación y validación que no seofrecen en el glosario de las Buenas Prácticas de fabricación, pero quese utilizan en el presente anexo.Análisis de riesgos Método destinado a evaluar y clasificar los parámetros fundamentales de la funcionalidad de un equipo o proceso.Calificación de la instalación Verificación documentada de que los locales,sistemas y equipos, tal como se han instalado o modificado, se ajustanal diseño aprobado y a las recomendaciones del fabricante.Calificación del diseño Verificación documentada de que el diseñopropuesto para los locales, sistemas y equipos es adecuado al propósitopara el que están destinados.Calificación de resultados Verificación documentada de que los locales,sistemas y equipos, de la manera en que están conectados entre ellos,pueden ofrecer resultados eficaces y reproducibles basados en el métodode elaboración aprobado y en las especificaciones del producto.Calificación de operación Verificación documentada de que los locales,sistemas y equipos, tal como se han instalado o modificado, funcionande la manera esperada en todas las circunstancias de funcionamientoprevistas.Caso más desfavorable Condición o conjunto de condiciones que abarquenlos límites máximos y mínimos de elaboración, así como lascircunstancias, dentro de los procedimientos de elaboraciónnormatizados, que plantean mayores posibilidades de fallos para elproducto o proceso en comparación con las condiciones ideales. Estascondiciones no provocan necesariamente fallos en el producto o proceso.Control de cambios Un sistema formal por el cual representantescalificados de las disciplinas apropiadas revisan los cambiospropuestos o efectuados que puedan influir en el estado validado de loslocales, sistemas, equipos o procesos. Su objetivo es determinar lasacciones necesarias para garantizar y documentar que el sistema semantiene en un estado validado.Revalidación Repetición de la validación del proceso paragarantizar que los cambios en el proceso o equipo introducidos deconformidad con los procedimientos de control de cambios no afectannegativamente a las características del proceso ni a la calidad delproducto.Simulación de producto Material cuyas características físicas y, cuandocorresponda, químicas (p. ej., viscosidad, tamaño de partículas, pH,etc.) son muy parecidas a las del producto que se desea validar. Enmuchos casos, estas características las cumple un lote de productoplacebo.Sistema Conjunto de equipos con una finalidad común.Validación concurrente Validación efectuada durante la producción sistemática de productos destinados a la venta.Validación de la limpieza La validación de la limpieza es la pruebadocumentada de que un procedimiento de limpieza aprobado proporcionaráequipos adecuados para la elaboración de medicamentos.Validación del proceso Verificación documentada de que el proceso,realizado en los parámetros establecidos, puede ofrecer resultadoseficaces y reproducibles para elaborar un medicamento que cumpla susespecificaciones y atributos de calidad predeterminados.Validación prospectiva Validación llevada a cabo antes de la elaboración sistemática de productos destinados a la venta.Validación retrospectiva Validación de un proceso para un producto que yase ha comercializado, basada en datos acumulados de fabricación,ensayos y lotes de control.ANEXO IIILiberación Paramétrica1. PRINCIPIO Es un sistema de liberación que ofrece lagarantía de que el producto es de la calidad deseada basándose en lainformación recogida durante el proceso de fabricación y en elcumplimiento de exigencias específicas de las Buenas Prácticas deFabricación.Para practicar la liberación paramétrica se debecumplir con las exigencias básicas de las Buenas Prácticas deFabricación, un sistema de Análisis de Peligro y Puntos Críticos deControl (HACCP) implementado, los anexos aplicables y las directricesque se incluyen a continuación; y los laboratorios deben serautorizados por la ANMAT para tal fin.2. LIBERACION PARAMETRICA 2.1 Se acepta que un conjunto completo deensayos y controles durante el proceso podría garantizar que elproducto terminado cumple las especificaciones.2.2 La liberación paramétrica puede ser autorizadapara determinados parámetros específicos como alternativa a los ensayosrutinarios de los productos terminados.La autorización de la liberación paramétrica debeser concedida, denegada o retirada por la Autoridad Sanitaria Nacional.para cada producto o lote.2.3 La liberación paramétrica se debe practicar enpresencia, supervisión y aprobación de una comisión de inspectores delas Buenas Prácticas de Fabricación.3. LIBERACION PARAMETRICA PARA PRODUCTOS ESTERILES 3.1 Esta sección solamente trata la parte de laliberación paramétrica relacionada con la aprobación rutinaria deproductos terminados sin llevar a cabo un ensayo de esterilidad. Laeliminación del ensayo de esterilidad solamente será válida si sedemuestra satisfactoriamente que se han alcanzado las condicionespredeterminadas y validadas de esterilización.3.2 El laboratorio debe contar con un sistema de garantía de la esterilidad según se detalla en el glosario del presente anexo.3.3 La liberación paramétrica se podrá autorizar silos datos que demuestran la correcta elaboración del lote aportan, porsí solos, garantía suficiente de que el proceso fue diseñado y validadopara garantizar la esterilidad del producto.3.4 La liberación paramétrica solamente es aceptablepara productos esterilizados mediante esterilización terminal por calorhúmedo, en su envase final.3.5 El fabricante debe contar con un historial de cumplimiento adecuado de las normas de Buenas Prácticas de Fabricación.3.6 Al evaluar el cumplimiento de las BuenasPrácticas de Fabricación, deben tenerse en cuenta el historial de noesterilidad de los productos y los resultados de los ensayos deesterilidad, llevados a cabo sobre el producto en cuestión, junto conlos productos procesados mediante el mismo sistema de garantía de laesterilidad.3.7 Es poco probable que un producto completamentenuevo se considere adecuado para la liberación paramétrica, ya que loscriterios de aceptación incluirán un período de resultadossatisfactorios del ensayos de esterilidad. Puede darse el caso de queun producto nuevo no sea más que una variación menor, desde el punto devista de garantía de la esterilidad, y que se puedan consideraraplicables por tanto, los datos existentes sobre el ensayo deesterilidad de otros productos.3.8 El diseño y la validación original del productodeben garantizar que se mantiene su integridad en todas las condicionesoperativas.3.9 El sistema de control de cambios debe exigir larevisión de los cambios por parte del personal de garantía de laesterilidad.3.10 Debe estar implementado un sistema de Análisisde Peligro y Puntos Críticos de Control (HACCP) en el sistema degarantía de la esterilidad centrado en una evaluación de la aprobacióncomo si se tratara de productos no esterilizados.3.11 La limpieza y sanitización de las partes de losequipos, utensilios y todo el material que esté contacto directo con elproducto deben estar validadas.3.12 Las áreas de elaboración del producto debenestar calificadas como indica la legislación vigente para la exigenciadel producto.3.13 En el lugar de la elaboración y de laesterilización deben estar presentes un profesional calificado enmicrobiología con experiencia en la garantía de la esterilidad y lapersona autorizada.3.14 Debe existir un sistema para controlar la posible contaminación microbiológica en el producto antes de la esterilización.3.15 No debe existir la posibilidad de que semezclen productos esterilizados con productos no esterilizados, lo cualse debe garantizar mediante barreras físicas o sistemas electrónicosvalidados.3.16 Se debe verificar que los protocolos deesterilización cumplan con las especificaciones mediante dos sistemasindependientes, como mínimo. Estos sistemas pueden ser dos personas oun sistema informático validado más una persona.3.17 Antes de la aprobación de cada lote de producto se deben confirmar los siguientes puntos adicionales: - En el equipo de esterilización utilizado se hanrealizado todas las tareas de mantenimiento planificadas y lasverificaciones rutinarias.- Todas las reparaciones y modificaciones han sidoaprobadas por el responsable de garantía de la esterilidad y la personaautorizada.- Todo el instrumental debe estar calibrado.- El procedimiento de esterilización posee una validación actualizada para la carga de producto procesado.- La descripción del proceso de esterilizaciónincluyendo el tipo de ciclo, plantilla de registro, especificaciones delos parámetros del ciclo (tiempo, temperatura, presión, F0) eindicadores químicos.- Las especificaciones y métodos o procedimientosaplicados para los controles en proceso. Ej: Pre-esterilización, cargamicrobiana inicial, monitoreo de los parámetros del ciclo deesterilización y verificación del registro de esterilización.3.18 Una vez concedida la liberación paramétrica,las decisiones sobre aprobación o rechazo de un lote se basarán en lasespecificaciones aprobadas. El incumplimiento de las especificacionespara la liberación paramétrica no podrá compensarse por haber superadoun ensayo de esterilidad.GLOSARIO Liberación paramétrica Un sistema de aprobación que ofrece la garantíade que el producto es de la calidad deseada basándose en la informaciónrecogida durante el proceso de fabricación y en el cumplimiento deexigencias específicas de las Buenas Prácticas de Fabricación.Persona autorizada Persona reconocida por la Autoridad SanitariaNacional, como Director Técnico y/o Co-Director Técnico del laboratoriotitular del registro, que tiene la responsabilidad de asegurar que cadalote del producto terminado ha sido fabricado, analizado y aprobadopara su liberación.Sistema de garantía de la esterilidad Suma de todas las medidas adoptadas paragarantizar la esterilidad de los productos. Para los productosesterilizados en forma terminal, debe incluir las siguientes etapas: (a) Diseño del producto.(b) Conocimiento y control de la situaciónmicrobiológica del material de partida y los componentes auxiliares deelaboración (como gases y lubricantes).(c) Control de la contaminación durante el procesode fabricación para evitar la entrada de microorganismos y suproliferación en el medicamento.(d) Prevención de mezclas entre los productos estériles y no estériles.(e) Mantenimiento de la integridad de los medicamentos.(f) Proceso de esterilización.(g) La totalidad del sistema de calidad en el queestá incluido el Sistema de garantía de la esterilidad, por ejemplo,control de cambios, formación, procedimientos escritos, verificacionesde la aprobación, mantenimiento preventivo planificado, análisis demodo de fallos, sistema de Análisis de Peligro y Puntos Críticos deControl, prevención de errores humanos, validación, calibración, etc.ANEXO IVESTANDARESPARA ENSAYOS FISICO - QUIMICOS1- CONSIDERACIONES GENERALES Las Sustancias de Referencia y los Estándaresnecesarios para la implementación de los diversos métodos analíticosque figuran en las monografías, contribuyen a resguardar la calidad delos resultados obtenidos. La ausencia de dichas referencias de materiasprimas codificadas o no codificadas, sustancias relacionadas eimpurezas, dificulta las posibilidades analíticas correspondientes. Lapreparación de Estándares Secundarios y Estándares de Trabajo por partede los usuarios, tiende a resolver la carencia de los mencionadosmateriales, haciéndose necesario en estos casos, establecer criteriosque permitan garantizar la confiabilidad de los mismos. De igual maneracontribuirán adecuados lineamientos que abarquen el acondicionamiento,fraccionamiento, conservación, manipuleo y reanálisis de dichosmateriales.2- ESTANDARES SECUNDARIOS DE MATERIAS PRIMAS Y DE TRABAJO DE: MATERIAS PRIMAS 2.1-De sustancias codificadas en "FarmacopeaArgentina" y/o en alguna de las "Farmacopeas InternacionalmenteReconocidas". (Estándares Secundarios) 2.1.1.- ORIGEN DE LA MATERIA PRIMA La materia prima tendrá los siguientes orígenes alternativos: a.- Elaboradores o proveedores de la sustancia b.- Síntesis propia realizada en el país c.- Lotes de materia prima purificada, adquiridos para la elaboración de productos e.- Lotes de materia prima tal cual, adquiridos para la elaboración de productos 2.1.2.- ANALISIS A REALIZAR.Estos "Estándares Secundarios" serán traceables auna "Sustancia de Referencia" proveniente de la "Farmacopea Argentina"o de alguna de las "Farmacopeas Internacionalmente Reconocidas" Los análisis a realizar sobre la materia prima seránlos incluidos en la monografía de la Farmacopea de la cual provenga laSustancia de Referencia a utilizar.Se realizarán no menos de cuatro ensayos /determinaciones independientes de cada uno de los métodos cuyosresultados sean cuantificables (punto de fusión, contenido de agua opérdida por secado, absortividad específica, impurezas comunes eimpurezas quirales, poder rotatorio, valoración volumétrica, valoraciónpor cromatografía líquida de alta performance, debiendo aumentarse lasmismas cuando las dispersiones obtenidas no sean satisfactorias. Estecriterio incluye la determinación del factor de la solución titulanteen las volumetrías.2.2- De sustancias no codificadas en "FarmacopeaArgentina" ni en ninguna de las "Farmacopeas InternacionalmenteReconocidas" ("Estándares de Trabajo") 2.2.1.- ORIGEN DE LA MATERIA PRIMA Tendrán los siguientes orígenes alternativos: a) Casa matriz del propio laboratorio innovador de la sustancia b) Elaboradores no innovadores o proveedores de estándares de la sustancia.c) Síntesis propia realizada en el país.d)Lotes de materia prima purificada adquiridos para la elaboración de productos.e) Lotes de materia prima tal cual, adquiridos para la elaboración de productos.2.2.2.- ANALISIS A REALIZAR A los fines de garantizar la validez de laidentificación, la valoración y la pureza de las sustanciasinvolucradas, surge la necesidad de reforzar con algunas técnicas notradicionales el análisis de las mismas, generalizándose el siguientelistado de metodologías: • Espectrofotometría infrarroja.• Caracterización estructural por Resonancia Magnética Nuclear (RMN) y Espectroscopía de masas (EM).• Determinación del Punto de fusión (PF).• Calorimetría diferencial de barrido (CDB).• Determinación del contenido de agua (por Karl Fischer o Coulombimetría) y/o Pérdida por desecación.• Espectrofotometría ultravioleta.• Polarimetría.• Cromatografía en capa delgada (CCD).• Cromatografía líquida de alta eficacia (CLAE), con detector de arreglo de diodos.• Volumetría.La espectrofotometría infrarroja debe realizarse de manera de no alterar el estado sólido de la muestra.La caracterización estructural, conducente adeterminar la identidad de la sustancia, se realizará a través detécnicas que permitan, según el caso, la correcta asignación de losátomos de C y de H constitutivos de la molécula, como por ejemplo através de resonancia magnética nuclear asociada con espectroscopía demasas. De esta manera deberán descartarse isómeros y/o sustancias deestructuras estrechamente relacionadas. La mencionada caracterizaciónserá requerida solamente sobre el primer estándar de la sustancia,proveniente de alguno de los puntos 2.1.b al 2.1.d, que el usuario hayaadecuado a los requerimientos de "Farmacopea Argentina". Para losposteriores estándares de la misma materia prima, el conjunto de losanálisis detallados en la TABLA I, con prescindencia de lacaracterización estructural, permitirá abarcar los requerimientoscualitativos y cuantitativos correspondientes.El punto de fusión no se determinará cuando la descomposición producida por el calentamiento interfiera con el ensayo.El perfil calorimétrico de las sustancias a travésde calorimetría diferencial de barrido, contribuye significativamentetanto a identificar las mismas, como a evaluar el estado sólido enrelación a las formas amorfa o polimórficas presentes.Si la molécula de la sustancia posee centros, planoso ejes quirales, es necesario evaluar si la misma se presenta en formade mezclas racémicas o como alguno de los estereoisómeros puro oimpurificado. La determinación del poder rotatorio provee informaciónal respecto. Se obtienen resultados significativos con adecuadossistemas quirales de cromatografía líquida de alta eficacia, quedemandan menor cantidad de muestra y aportan información más específicasobre el tema.Las impurezas desconocidas determinadas porcromatografía en capa delgada o por cromatografía líquida de altaeficacia no deben exceder, individualmente, el 0,2 % de la intensidad odel área de la sustancia principal, respectivamente, y su sumatoria nodebe exceder el 0,5 % de los mismos valores.Los métodos isocráticos de cromatografía líquida dealta eficacia a ensayar deben complementarse, durante su desarrollo,con la aplicación de gradientes antes de finalizar las corridas, paradetectar la presencia de la mayor cantidad posible de impurezaspresentes, y con el estudio de "pureza de picos", a través de un"detector con arreglo de diodos".Será necesario contar, en lo posible, con testigosde impurezas y de sustancias relacionadas, especialmente de aquellasconsideradas tóxicas.Una vez conocidos los alcances de los métodoscromatográficos estudiados, se seleccionará el más eficiente paraincorporarlo a la rutina de control subsiguiente, en tanto susresultados no sean complementarios con los de otro método, en cuyo casodeberán utilizarse ambos.Si la valoración volumétrica no fuera específica,las impurezas y las sustancias relacionadas deberán ser detectables porcromatografía en capa delgada o por cromatografía líquida de altaeficacia, excepto cuando tengan actividad farmacológica similar a ladel principio activo.Los métodos enunciados pueden ser reemplazados porotros equivalentes o de aún mayor especificidad, en tanto éstos cumplancon el objetivo del análisis al cual sustituyen.Los métodos presentados deberán estar validados porel usuario o por la bibliografía que los avale, la cual deberá ser denivel reconocido.TABLA IANALISIS A REALIZAR SOBRE MATERIAS PRIMAS

* Análisis a realizar cuando corresponda.3.-ESTANDARES DE SUSTANCIAS RELACIONADAS E IMPUREZAS DEFINIDAS POR LA AUTORIDAD SANITARIA NACIONAL 3.1.- ORIGEN.Las "Sustancias de Referencia" y los "Estándares", provendrán de las siguientes alternativas: • "Farmacopea Argentina" y/o "Farmacopeas Internacionalmente Reconocidas".• Elaboradores o proveedores • Casa matriz del laboratorio.• Síntesis local propia.3.2.- ANALISIS A REALIZAR Sólo corresponde confirmar estructuralmente la identidad de los "estándares" provenientes de: • Elaboradores o proveedores • Síntesis local propia 4.-ACONDICIONAMIENTO, FRACCIONAMIENTO, CONSERVACION, MANIPULEO Y REANALISIS Lineamientos generales • Se conservarán a temperatura y humedad adecuadas (generalmente a 5 ? 1 ºC) y protegidos de la luz.• Durante el manipuleo deben tomarse las siguientes precauciones: a) Abrir el envase cuando haya alcanzado temperatura ambiente.b) Proteger de la luz si la sustancia es fotosensible.c) Proteger de la humedad durante la pesada si la sustancia es higroscópica.• Las muestras seleccionadas como potencialesestándares deben homogeneizarse adecuadamente antes de comenzar losensayos sobre las mismas.• Una vez finalizados los ensayos, si los resultadosson satisfactorios, las muestras deben fraccionarse en cantidadesconvenientes, preferentemente no mayores a un gramo, empleando envasesde vidrio inactínico, u otro material apropiado, con cierre hermético.• En el rótulo de los envases debe constar: a) Nombre de la sustancia.b) Números de lote y de identificación del envase.c) Título (sobre sustancia tal cual, anhidra o desecada).d) Fecha de reanálisis.e) Fecha de vencimiento (si correspondiera).f) Número de veces que fue abierto el envase.• Reanalizar la sustancia en función de laestabilidad de la misma (cada 2 ó 3 años, o con mayor frecuencia encasos de sustancias altamente inestables) • Reemplazar la sustancia cuando se detecte o se presuma degradación significativa GLOSARIO Sustancia de Referencia Farmacopea Argentina: Material de uniformidad comprobada, cuyamonografía ha sido incluida en la "Farmacopea Argentina", desarrolladototal o parcialmente por A.N.M.A.T. - I.NA.ME y avalado por dichaFarmacopea, cuyo empleo se reserva a ensayos químicos y físicosespecíficos en los que se comparan sus propiedades con las de unproducto problema y que posee un grado de pureza adecuado para el usoal que se destina.Sustancia de Referencia Farmacopea Argentina Certificada: Material de uniformidad comprobada, cuyamonografía ha sido incluida en la "Farmacopea Argentina", desarrolladoa través de ensayos colaborativos avalados por dicha Farmacopea yA.N.M.A.T. - I.NA.ME, cuyo empleo se reserva a ensayos químicos yfísicos específicos en los que se comparan sus propiedades con las deun producto problema y que posee un grado de pureza adecuado para eluso al que se destina.Estándar Secundario: Material de uniformidad comprobada, cuyamonografía ha sido incluida en la "Farmacopea Argentina" y/o en algunade las "Farmacopeas Internacionalmente Reconocidas", desarrolladolocalmente por el usuario, cuyo empleo se reserva a ensayos químicos yfísicos específicos en los que se comparan sus propiedades con las deun producto problema y que posee un grado de pureza adecuado para eluso al que se destina.Estándar de Trabajo: Material de uniformidad comprobada, cuyamonografía no ha sido incluida en la "Farmacopea Argentina" ni enninguna de las "Farmacopeas Internacionalmente Reconocidas",desarrollado localmente por el usuario, cuyo empleo se reserva aensayos químicos y físicos específicos, en los que se comparan suspropiedades con las de un producto problema y que posee un grado depureza adecuado para el uso al que se destina.ANEXO VCalificación de Proveedores de material de acondicionamiento para la industria farmacéutica 1. INTRODUCCION 1.1 Principio: La industria farmacéuticadebe asegurar que los materiales de acondicionamiento adquiridoscumplan con los requisitos de calidad especificados. Una de lasherramientas para asegurarlo es auditar y calificar a los proveedoresde los mismos.1.2 El objetivo del presente anexo es establecerpautas básicas para la auditoría y calificación de proveedores demateriales de acondicionamiento, con el fin garantizar la calidad desus provisiones.1.3 Todo el proceso de auditoría y calificación deberá estar orientado a cumplir con los siguientes objetivos: a) Disponer de materiales que reúnan las especificaciones establecidas, b) Disminuir el rechazo de materiales no conformes c) Mejorar la confiabilidad de los sistemas de calidad de los proveedores.2. REQUISITOS PREVIOS 2.1 El jefe del Departamento de Garantía deCalidad es la persona responsable de realizar o designar un responsablepara realizar las auditorías y calificaciones de los proveedores demateriales de acondicionamiento.2.2 El Jefe / Responsable del departamento deGarantía de la Calidad del titular del registro del Registro podrátercerizar la ejecución de la auditoría de un proveedor en unainstitución, sin fines de lucro, dedicada a tal fin (preferentementecon especialidad en calidad) que no tenga conflictos de intereses entrelas partes. La institución deberá contar con la Autorización de laAutoridad Sanitaria Nacional.2.3 El responsable de auditar y calificar un proveedor de materiales de acondicionamiento deberá contar, como mínimo, con: a- Un programa de concientización de criterios y conceptos de calidad para los proveedores.b- Información histórica de los proveedores c- Procedimientos operativos normatizados que incluyan: • programas de auditorías • plan de auditoría • guías y/o cuestionarios de verificación para la auditoría • formato para el informe de la auditoría • metodología para la evaluación y calificación de proveedores 3. PROCEDIMIENTO 3.1- Las auditorías se deben planificar y programar según procedimientos operativos normatizados.3.2- Los procedimientos operativos normatizadosdeben contar con guías y/o cuestionarios de auditorías. Con el fin deunificar los criterios de calificación, los lineamientos en que sebasan estas guías y/o cuestionarios deben ser previamente consensuadoscon la Autoridad Sanitaria Nacional.3.3 Deberá establecerse una metodología para laclasificación de proveedores en función de los resultados de lasauditorías y su calificación. Los parámetros de esta clasificaciónestarán consensuados con la Autoridad Sanitaria Nacional.3.4- El Departamento de Garantía de Calidad comoresponsable de la auditoría y calificación de proveedores deberádisponer de un registro de Proveedores calificados con su clasificación.3.5- Todas las auditorías y calificaciones deben estar documentadas y registradas.3.6- La Autoridad Sanitaria Nacional tendrá acceso a registros, resultados y calificación de los proveedores auditados.3.7- El plan de auditoría deberá establecer lafrecuencia de las auditorías de acuerdo con la clasificación delproveedor o según lo definido previamente por el Departamento deGarantía de Calidad.3.8- Algunas de las herramientas recomendadas para modificar la calificación y clasificación de un proveedor son: • Verificación de la implementación de un plan de acciones correctivas y preventivas por parte del proveedor • Mayor frecuencia en las auditorías • Muestreos y niveles de inspección especiales.ANEXO VIBuenas Prácticas de Fabricación para Ingredientes Farmacéuticos Activos1 INTRODUCCION 1.1 Objetivo Este documento está pensado para proveerlineamientos generales para la aplicación de la Buenas Prácticas deFabricación (BPF) para la manufactura de ingredientes farmacéuticosactivos (APIs) bajo un sistema apropiado de manejo de la calidad. Seintenta asegurar que los APIs satisfagan los requerimientos de calidady pureza que implican o dicen tener.En este Anexo "Fabricación" incluye todas lasoperaciones de recepción de materiales, producción, envasado,reenvasado, etiquetado, reetiquetado, control de calidad, liberación,almacenamiento y distribución de APIs y los controles relacionados.El presente documento, como un todo no cubreaspectos de seguridad para el personal comprometido en la manufacturani aspectos de protección para el medio ambiente. Estos controles sonresponsabilidad inherente al elaborador y están regidos por normativasespecíficas.1.2 Aplicación Regulatoria Dentro de la comunidad mundial, los materialespueden variar en su clasificación legal como API. Cuando un material esclasificado como un API en la región o país en el cual es elaborado ousado en un medicamento, debe elaborarse acorde a este documento.1.3 Alcances Se aplica a la elaboración de APIs para uso en medicina humana (productos medicinales de uso humano).Este anexo abarca APIs elaborados por síntesisquímica, extracción, fermentación/cultivo de células, recolección defuentes naturales o alguna combinación de estos procesos.Un "Material de Partida API" es un material departida, intermediario o API que es usado en la producción de otro API,y que es incorporado como un fragmento estructural significativo en laestructura del mismo. Puede ser un artículo comercial, un materialcomprado de uno o más proveedores bajo contrato de acuerdo comercial oproducido en el laboratorio. Un material de partida API normalmentetiene definida la estructura y las propiedades químicas.La compañía debe señalar y documentar losfundamentos del punto en el cual la producción del API comienza. Paraprocesos de síntesis, es conocido como el punto en el cual el "Materialde Partida API" es introducido en el proceso. Para otros procesos (porejemplo fermentación, extracción, purificación, etc.) el fundamentodeberá establecerse caso por caso. La tabla I da una guía del punto enel cual el "Material de Partida API" es introducido normalmente en elproceso.A partir de este punto, deben aplicarse a esteintermediario y/o etapas de elaboración del API las BPF apropiadas -como se define en esta guía -. Esto incluye la validación de las etapascríticas del proceso determinando el impacto en la calidad del API. Sinembargo, debe hacerse notar que el hecho que una compañía elija validaruna etapa del proceso no necesariamente define a esa etapa como crítica.Los requerimientos BPF en este documento debenaplicarse en las etapas grisadas y con letra italica en la tabla I.Esto no implica que todas las etapas descriptas en la tabla debancompletarse. La rigurosidad de BPF en la elaboración de APIs debeincrementarse a medida que el proceso avanza desde las primeras etapasa las finales, purificación y embalaje. Los procesos físicos de APIstales como granulación, recubrimiento o manipulación física de tamañode partícula (por ejemplo micronizado, molienda) deben manejarse almenos con los estándares de esta guía.Este anexo de BPF no se aplica a etapas previas a la introducción del definido "Material de Partida API".Tabla I: Aplicación de esta guía a la elaboración de APIs

2 GERENCIA DE CALIDAD Principios 2.1 La calidad debe ser responsabilidad de todas las personas involucradas en la manufactura.2.2 Cada elaborador debe establecer, documentar eimplementar un sistema efectivo para procurar calidad que involucre laparticipación activa de la gerencia y el personal de manufacturaapropiado.2.3 El sistema de manejo de calidad debe abarcar laestructura de organización, procedimientos, procesos y recursos, asícomo actividades necesarias para asegurar confidencialidad, para quelos APIs satisfagan las especificaciones propuestas de calidad ypureza. Todas las actividades relacionadas con la calidad deben estardefinidas y documentadas.2.4 Debe existir una/s unidad/es de calidadindependiente de producción y que satisfaga las responsabilidades deaseguramiento de la calidad (QA) así como las responsabilidades decontrol de calidad (QC). Pueden presentarse como unidades separadas deQA y QC o como una única unidad, dependiendo del tamaño y estructura dela organización.2.5 Deben especificarse las personas autorizadas para liberar intermediarios y APIs.2.6 Todas las actividades relacionadas con calidad deben registrarse en el momento en que se realizan.2.7 Cualquier desviación de los procedimientosestablecidos debe documentarse y explicarse. Desviaciones críticasdeben ser investigadas y la investigación y sus conclusiones debendocumentarse.2.8 Ningún material debe liberarse o usarse antes decompletar satisfactoriamente la evaluación por las unidades de calidad,a menos que en el lugar haya sistemas apropiados que permitan su uso(por ejemplo, liberar en cuarentena como se describe en la sección"Procedimientos de distribución", o el uso de materiales de partida ointermediarios pendientes de evaluación completa).2.9 Deben existir procedimientos para notificaroportunamente a la gerencia responsable de inspecciones regulatorias,serias deficiencias BPF, productos con defectos y acciones relacionadas(por ejemplo, quejas relacionadas con calidad, recolección de mercado,acciones regulatorias, etc.).Responsabilidades de Unidad(es) de Calidad 2.10 La(s) unidad(es) de calidad debe involucrarse en todas las materias relacionadas con la calidad.2.11 La(s) unidad(es) de calidad debe revisar y aprobar todos los documentos apropiados relacionados con calidad.2.12 Las responsabilidades de mayor importancia dela(s) unidad(es) de calidad independiente no deben delegarse. Estasresponsabilidades deben estar descriptas por escrito y deben incluir,pero no necesariamente estar limitadas a: 1. Liberación o rechazo de todos los APIs. Liberación o rechazo de intermediarios para uso fuera de la compañía elaboradora; 2. Establecer un sistema de liberación o rechazo demateriales de partida, intermediarios y materiales de acondicionamientoy rotulado; 3. Revisión completa de los registros del lote deproducción y de los controles del laboratorio de las etapas críticasdel proceso antes de la liberación del API para su distribución; 4. Asegurar que las desviaciones críticas sean investigadas y resueltas; 5. Aprobar todas las especificaciones e instrucciones de la Orden Maestra de Producción; 6. Aprobar todos los procedimientos que impactan la calidad de intermediarios o APIs; 7. Asegurar que se realicen auditorías internas (autoinspecciones); 8. Aprobar intermediarios o APIs elaborados por contrato; 9. Aprobar cambios que potencialmente impacten en la calidad de intermediarios o APIs; 10. Revisar y aprobar protocolos de validación e informes; 11. Asegurar que las quejas relacionadas con la calidad son investigadas y resueltas; 12. Asegurar que existen sistemas efectivos para el mantenimiento y calibración del equipamiento crítico; 13. Asegurar que los materiales son testeados apropiadamente y los resultados son informados; 14. Asegurar que los datos de estabilidad permitanrevaloraciones, fijar fechas de vencimiento y condiciones de almacenajeen APIs y/o intermediarios, cuando corresponda; 15. Realizar revisiones de calidad del producto (como se define en "Revisión de calidad del producto").Responsabilidades para las Actividades de Producción 2.13 La responsabilidad de las actividades deproducción deben describirse por escrito y deben incluir, pero nonecesariamente limitarse a: 1. Preparación, revisión, aprobación y distribuciónde instrucciones para la producción de intermediarios o APIs acorde aprocedimientos escritos; 2. Producción de APIs, y cuando corresponda, intermediarios acorde a instrucciones preaprobadas; 3. Revisión de todos los registros de lote de producción y asegurarse que estén completos y firmados; 4. Asegurar que todas las desviaciones de producciónson comunicadas, evaluadas, y que las desviaciones críticas soninvestigadas y las conclusiones registradas; 5. Asegurar que las instalaciones de producción se encuentren limpias y con adecuada desinfección; 6. Asegurar que las calibraciones necesarias hayan sido realizadas y se mantengan los registros; 7. Asegurar que el equipamiento y sus instrucciones de uso sean mantenidos y los registros sean llevados; 8. Asegurar que los protocolos de validación y los registros son revisados y aprobados; 9. Evaluación de las propuestas de cambio en el producto, proceso o equipamiento; 10. Asegurar que los cambios en las instalaciones y equipamiento sean calificados, cuando corresponda.Auditorías Internas (Autoinspecciones) 2.14 Para cumplir con los principios de BPF paraAPIs deben realizarse auditorías internas regulares de acuerdo con unprograma aprobado.2.15 Los resultados de las auditorías y las accionescorrectivas deben documentarse y ser consideradas por el responsable dela firma. Las acciones correctivas convenidas deben completarse entiempo y forma.Revisión de Calidad del Producto 2.16 Deben efectuarse revisiones periódicas decalidad de APIs con el objetivo de verificar la consistencia delproceso. Normalmente, tales revisiones deben ser realizadas ydocumentadas en forma anual y deben incluir al menos: - Una revisión de resultados de controles críticos en proceso y de ensayos críticos en APIs; - Una revisión de todos los lotes que no cumplieron con las especificaciones establecidas; - Una revisión de todos los desvíos críticos o de no conformidad e investigaciones relacionadas; - Una revisión de todo cambio realizado en el proceso o método analítico; - Una revisión de los resultados del monitoreo del programa de estabilidad; - Una revisión de todos los rechazos relacionados con la calidad, quejas y recolección del mercado; - Una revisión de adecuación de acciones correctivas.2.17 Los resultados de estas revisiones debenevaluarse y debe emprenderse una estimación de acciones correctivas ode revalidación. Las razones para tales acciones correctivas debendocumentarse. Las acciones correctivas convenidas deben completarse entiempo y forma.3 PERSONAL Calificación de Personal 3.1 Debe haber un número adecuado de personalcalificado con la apropiada educación, experiencia y/o entrenamientopara llevar a cabo y supervisar la elaboración de intermediarios y APIs.3.2 Las responsabilidades de todo el personalinvolucrado en la elaboración de intermediarios y APIs deben estarespecificadas por escrito.3.3 El entrenamiento debe hacerse regularmente porpersonas calificadas y debe cubrir como mínimo las operaciones que cadaempleado realiza y las GMP relacionadas con las funciones del empleado.Deben mantenerse registros de entrenamiento y estos deben serperiódicamente evaluados.Higiene del Personal 3.4 El personal debe cumplir con hábitos de salud e higiene.3.5 El personal debe vestir ropa limpia y adecuadapara la actividad de elaboración con la cual está involucrado, y debecambiarse cuando corresponda. La ropa protectora adicional, paracabeza, cara, manos y brazos debe usarse cuando sea necesario, paraproteger intermediarios y APIs de la contaminación.3.6 El personal debe evitar el contacto directo con intermediarios o APIs.3.7 Fumar, comer, beber, mascar, y el almacenamientode alimentos, debe restringirse a áreas asignadas separadas de las deelaboración.3.8 El personal que sufre enfermedades infecciosas ocon lesiones abiertas en superficies expuestas del cuerpo no debeocuparse en actividades que puedan comprometer la calidad de los APIs.Cualquier persona que muestre en algún momento (tanto por examen médicoo por observación de un supervisor) tener una aparente enfermedad olesión abierta, debe excluirse de las actividades en las cuales lascondiciones de salud puedan afectar adversamente la calidad del APIs,hasta que las condiciones sean corregidas o el personal médicocalificado determine que la inclusión de la persona no arriesga laseguridad o calidad del APIs.Consultores 3.9 Los consultores asesores de manufactura ycontrol de intermediarios y APIs deben tener suficiente educación,entrenamiento y experiencia o una combinación de todo ello, paraasesorar en la materia para la cual son contratados.3.10 Deben llevarse registros exponiendo nombre, dirección y calificaciones del consultor, y tipo de servicio provisto por éste.4 EDIFICIOS E INSTALACIONES (SERVICIOS DE SOPORTE) Diseño y Construcción 4.1 Los edificios e instalaciones usados en lamanufactura de intermediarios y APIs deben ubicarse, diseñarse yconstruirse facilitando la limpieza, el mantenimiento y las operacionesapropiadas al tipo y etapa de elaboración. Las instalaciones debendiseñarse para minimizar la potencial contaminación. Si se hubiesenestablecido especificaciones microbiológicas para intermediarios oAPIs, las instalaciones deben diseñarse en forma apropiada para limitarla exposición a contaminaciones microbiológicas inconvenientes.4.2 Los edificios e instalaciones deben tenerespacio adecuado para la ubicación ordenada del equipamiento ymantenerlo para prevenir confusiones y contaminación.4.3 Todo equipamiento que posea por sí mismoprotección adecuada del material (por ejemplo, sistema cerrado) puedeubicarse en el exterior.4.4 El flujo de materiales y personal a través del edificio o anexos debe diseñarse para prevenir confusiones o contaminación.4.5 Deben definirse áreas u otros sistemas de control para las siguientes actividades: - Recepción, identificación, muestreo y cuarentena de materiales entrantes, pendientes de liberación; - Cuarentena antes de la liberación de intermediarios y APIs; - Muestreo de intermediarios y APIs; - Permanencia de materiales rechazados antes de la disposición final (por ejemplo, devolución, reprocesado o destrucción); - Almacenamiento de materiales liberados; - Operaciones de producción; - Acondicionamiento y etiquetado; - Operaciones de laboratorio.4.6 Debe proveerse al personal de los sanitariosadecuados, provistos de agua fría y caliente, así como de jabón odetergente apropiados, secadores de aire o servicio de toallasindividuales. Deben estar separados de áreas de elaboración, pero confácil acceso desde las mismas. Cuando sea necesario debe proveerse deadecuadas áreas de duchas o cambio de ropa.4.7 Las áreas de laboratorio deben estar separadasdel área de producción. Aquellas usadas para controles en proceso,pueden ubicarse en áreas de producción, teniendo en cuenta que lasoperaciones del proceso de producción no afecten adversamente laexactitud de las medidas de laboratorio, y el laboratorio y susoperaciones no afecten los procesos de producción de intermediarios oAPIs.Servicios 4.8 Todos los servicios que puedan afectar lacalidad del producto (por ejemplo: vapor, gases, aire comprimido ycalefacción, ventilación y acondicionamiento de aire) deben estarcalificados y monitoreados convenientemente y deberán tomarse accionescuando los límites sean excedidos. Debe disponerse de esquemas paraestos sistemas de servicios.4.9 Debe proveerse cuando sea necesario de adecuadaventilación, filtración de aire y sistemas de extracción. Estossistemas deberán diseñarse y construirse minimizando riesgos decontaminación y contaminación cruzada, y deberán incluir equipos paracontrol de la presión de aire, microorganismos (si corresponde), polvo,humedad y temperatura en forma adecuada durante la etapa deelaboración. Se deberá prestar especial atención a aquellas áreas dondelos APIs se encuentren expuestos al medio ambiente.4.10 En el caso que el aire sea recirculado a áreasde producción, deben tomarse medidas apropiadas para el control deriesgo de contaminación cruzada.4.11 Todas las cañerías instaladas deben estarapropiadamente identificadas. Además puede existir identificación delíneas individuales, documentación, sistemas de control computarizado,o medios alternativos. Las cañerías deben ubicarse apropiadamente paraevitar el riesgo de contaminación de intermediarios o APIs.4.12 Los drenajes deben ser de tamaño adecuado ydeben estar provistos de una toma de aire o un dispositivo adecuadopara evitar reflujo, cuando corresponda.Agua 4.13 El agua usada en la elaboración de APIs debe ser adecuada para dicho uso.4.14 El agua de proceso debe como mínimo seguir laguía de OMS para calidad de agua potable, a menos que se justifiqueotra calidad.4.15 Cuando el agua potable es insuficiente paraasegurar la calidad del API, y son exigidas estrictas especificacionesquímicas y/o microbiológicas de calidad de agua, deben establecerseespecificaciones apropiadas para parámetros físico/químicos, recuentomicrobiano total, organismos objetables y/o endotoxinas.4.16 Si el agua utilizada en el proceso es tratadapor el elaborador para alcanzar una determinada calidad, el proceso detratamiento debe validarse y monitorearse con límites apropiados deacción.4.17 Cuando se elabora un API no estéril destinado ala producción de un medicamento estéril, el agua utilizada en laaislación final y en las etapas de purificación debe monitorearse ycontrolarse respecto del recuento microbiano total, organismosobjetables y endotoxinas.Areas de Contención 4.18 En la producción de materialessensibilizantes tales como penicilinas y cefalosporinas, las áreas deproducción deben ser dedicadas. Pueden incluir instalaciones, unidadesmanejadoras de aire y/o equipos de producción.4.19 Areas de producción dedicadas deberán tambiénutilizarse cuando se trate de materiales de naturaleza infecciosa, dealta actividad farmacológica o toxicidad (por ejemplo, ciertosesteroides o agentes citotóxicos anticancerosos) a menos que losprocedimientos de limpieza y/o inactivación estén validados y semantengan.4.20 Deben establecerse e implementarse medidasapropiadas para prevenir contaminación cruzada entre personal,materiales, etc., que se trasladen de un área dedicada a otra.4.21 Ninguna actividad productiva (incluyendopesada, molienda o envasado) de material no farmacéutico, altamentetóxico tales como herbicidas y pesticidas, no deberá realizarseutilizando las instalaciones y/o equipamiento usado para la producciónde APIs. El manejo y almacenamiento de estos materiales deberá estarseparado de los APIs.Iluminación 4.22 En todas las áreas debe proveerse deadecuada iluminación para facilitar la limpieza, el mantenimiento y lasdistintas operaciones.Desagües y Residuos 4.23 Todos los residuos y desechos (por ejemplo,sólidos, líquidos o gases provenientes de la elaboración) producidos eny desde los edificios y las áreas adyacentes deben eliminarseoportunamente de manera inocua y en forma sanitaria. Los contenedores ylos conductos para materiales de desecho deben estar claramenteidentificados.Sanitización y Mantenimiento 4.24 Los edificios utilizados para laelaboración de intermediarios y APIs deben estar mantenidosapropiadamente y en condiciones de limpieza adecuadas.4.25 Deben establecerse procedimientos escritosasignando responsabilidades para la sanitización y describiendoprogramas, métodos y equipamiento de limpieza y los materialesutilizados en los edificios e instalaciones.4.26 Cuando sea necesario, deben también serestablecidos procedimientos escritos para el uso adecuado derodenticidas, insecticidas, fungicidas y agentes fumigantes de limpiezay sanitizantes, para prevenir la contaminación del equipamiento, de losmateriales de partida, de embalaje, etiquetado, intermediarios y APIs.5 EQUIPAMIENTO DE PROCESO Diseño y Construcción 5.1 El equipamiento usado en la manufactura deintermediarios y APIs debe ser de apropiado diseño y tamaño adecuado, yestar correctamente ubicado para el uso previsto, su limpieza,sanitización (si corresponde) y mantenimiento.5.2 El equipamiento debe estar construido de formatal que las superficies en contacto con los materiales de partida,intermediarios o APIs no alteren su calidad, más allá deespecificaciones oficiales u otras.5.3 El equipamiento de producción debe usarse sólo dentro del rango de su calificación de operación.5.4 El equipamiento principal (por ejemploreactores, contenedores de almacenamiento) y líneas de procesoinstaladas de manera permanente usados durante la producción delintermediario o API, deben estar adecuadamente identificados.5.5 Ninguna sustancia asociada con el funcionamientodel equipamiento tales como lubricantes, fluidos de enfriamiento ocalefacción, deben estar en contacto con los intermediarios o APIs nialterar su calidad, más allá de especificaciones oficiales u otras.Cualquier desviación de esto debería evaluarse para asegurar que no haydetrimento en la aptitud del material. Deben usarse, cuando seaposible, lubricantes y aceites grado alimenticio.5.6 Cuando sea necesario debe usarse equipamientocerrado o contenido. Si se utiliza un equipo abierto o se procede a laapertura del mismo, deben tomarse adecuadas precauciones para minimizarel riesgo de contaminación.5.7 Debe mantenerse un conjunto de esquemasactualizados de equipamiento e instalaciones críticas (por ejemplo,instrumentación).Mantenimiento y Limpieza del Equipamiento 5.8 Deben establecerse programas yprocedimientos (incluyendo asignación de responsabilidades) para elmantenimiento preventivo del equipamiento.5.9 Deben establecerse procedimientos escritos parala limpieza del equipamiento y su subsecuente liberación de uso para laelaboración de intermediarios y APIs. Los procedimientos de limpiezadeben contener suficientes detalles para permitir que operarios laefectúen en cada equipo de manera efectiva y reproducible. Estosprocedimientos deberán incluir: - Asignación de responsabilidad para la limpieza del equipamiento; - Programas de limpieza incluyendo, cuando sea necesario, programas de sanitización; - Descripción completa de métodos y materiales incluyendo dilución de agentes limpiadores utilizados; - Cuando corresponda, instrucciones para desarmar y rearmar cada parte del equipo para asegurar una adecuada limpieza; - Instrucciones para remover o destruir la identificación del lote anterior; - Instrucciones para la protección de la contaminación del equipo limpio, previo su uso; - Inspección del equipo para la limpieza inmediatamente antes del uso; - Cuando corresponda, establecer el máximo tiempoque puede transcurrir entre el momento en que se completa el proceso yla limpieza del equipamiento.5.10 Los equipos y utensilios deben limpiarse,guardarse y cuando corresponda sanitizarse o esterilizarse paraprevenir contaminación o arrastre de material anterior que podríaalterar la calidad del intermediario o API, más allá deespecificaciones oficiales u otras.5.11 Cuando el equipamiento está asignado aproducción continua o campaña de sucesivos lotes del mismointermediario o API, el equipamiento debe limpiarse en intervalosapropiados para prevenir formación o arrastre de contaminantes (porejemplo, niveles de microorganismos objetables).5.12 Para prevenir contaminación cruzada, los equipos no dedicados deben limpiarse entre producción de diferentes materiales.5.13 Deben definirse y justificarse los criterios de aceptación para residuos, los procedimientos y agentes de limpieza.5.14 El equipamiento debe identificarse por medios apropiados respecto de su contenido y estadío de limpieza.Calibración 5.15 El equipamiento de control, pesadas,medidas, monitoreo y ensayos críticos para asegurar la calidad de losintermediarios o APIs, deben ser calibrados acorde a procedimientosescritos y un programa establecido.5.16 Las calibraciones deben realizarse utilizando estándares trazables o certificados, si existiera.5.17 Deben conservarse registro de estas calibraciones.5.18 El estado de calibración actualizado de equipamiento crítico debe ser conocido y verificado.5.19 No deben utilizarse instrumentos que no posean criterios de calibración.5.20 Las desviaciones de estándares de calibraciónaprobados en instrumentos críticos, debe investigarse para determinarel impacto en la calidad de los intermediarios o APIs elaboradosutilizando este equipamiento después de la última calibraciónsatisfactoria.Sistemas Computarizados 5.21 Los sistemas computarizados relacionadoscon BPF deben validarse. La profundidad y extensión de la validacióndepende de la diversidad, complejidad y lo crítico de la aplicacióncomputarizada.5.22 La calificación de la instalación y lacalificación operacional debe demostrar la adecuación de hardware ysoftware para realizar la tarea asignada.5.23 El software comercialmente disponible que hasido calificado no requiere el mismo nivel de testeo. Si el sistema queexiste no fue validado en la instalación, una validación retrospectivapuede llevarse a cabo si está disponible la documentación adecuada.5.24 Los sistemas computarizados deben tenersuficientes controles para prevenir acceso no autorizado o cambio dedatos. Debe haber control para prevenir omisiones en datos (porejemplo, sistema desconectado y datos no capturados). Debe haberregistro de cualquier cambio de datos echo, el ingreso previo, quienhizo el cambio y cuando.5.25 Deben estar disponibles los procedimientos escritos para la operación y mantenimiento de los sistemas computarizados.5.26 Cuando se ingresan manualmente datos críticosdebe haber un control adicional en la exactitud de la entrada. Dichaoperatoria puede ser realizada por un segundo operador o por el mismosistema.5.27 Si se producen incidentes en sistemascomputarizados que puedan afectar la calidad de intermediarios o APIs,la confiabilidad de los registros o resultados de análisis, debenregistrarse e investigarse.5.28 Los cambios en sistemas computarizados debenrealizarse de acuerdo a los cambios de procedimiento y deben serformalmente autorizados, documentados y testeados. Los registros debenllevarse para todos los cambios, incluyendo modificaciones y mejorashechas al hardware, software y cualquier otro componente crítico delsistema. Estos registros deben demostrar que el sistema se mantiene enestado de validación.5.29 Si se produce una caída del sistema o el mismofalla, lo cual conduce a una pérdida permanente de registros debeproveerse de un sistema "back up". Para todo sistema computarizado debeestablecerse un medio de protección de aseguramiento de datos.5.30 Los datos pueden ser registrados por un segundo medio además del sistema computarizado.6 DOCUMENTACION Y REGISTRO Sistema de Documentación y Especificaciones 6.1 Todos los documentos relacionados con laelaboración de intermediarios o APIs deben prepararse, revisarse,aprobarse y distribuirse de acuerdo a procedimientos escritos. Talesdocumentos pueden estar en papel o en forma electrónica.6.2 La emisión, revisión, reemplazo y retiro detodos los documentos debe ser controlada con mantenimiento derevisiones históricas.6.3 Un procedimiento debe ser establecido para laretención de todos lo documentos apropiados (por ejemplo, informes dedesarrollos históricos, de scale-up, de transferencia técnica y deprocesos de validación; registros de entrenamiento, de producción, decontrol y de distribución). Los tiempos de retención de estosdocumentos deben especificarse.6.4 Todos los registros de control, de producción ydistribución deben ser retenidos por lo menos durante un año posteriora la fecha de vencimiento del lote. En el caso de APIs con fecha dere-análisis los registros deben mantenerse por lo menos durante tresaños posteriores a la distribución completa del lote.6.5 Las entradas en los registros deben serrealizadas indeleblemente en los espacios provistos para tal fin,inmediatamente después de realizada la actividad e identificando a lapersona que la realiza. Las correcciones a dichas entradas deben poseerfecha y firma y permitir la lectura del original.6.6 Durante el período de retención los registrosoriginales o sus copias deben estar disponibles en el establecimientodonde se desarrollan las actividades descriptas. Los registros puedentrasladarse a otro sitio por medios electrónicos u otros.6.7 Las especificaciones, instrucciones,procedimientos y registros pueden retenerse como originales o copiascertificadas tales como fotocopias, microfilms, microfichas u otros.Cuando se utilizan técnicas de reducción tales como microfilm oregistro electrónico, debe encontrarse disponible el equipamientoadecuado para obtener una copia segura.6.8 Se deben establecer y documentarespecificaciones para material de partida, intermediarios cuando fueranecesario, APIs y materiales de etiquetado y acondicionamiento. Ademásdebe establecerse especificaciones apropiadas para otros materialescomo coadyuvantes de proceso, empacado u otros materiales, utilizadosdurante la producción de intermediarios o APIs que puedan impactar deforma crítica en la calidad de los mismos. Se deben establecer ydocumentar criterios de aceptación para controles en proceso.6.9 Si se usa firma electrónica en los documentos ésta debe ser autenticada y segura.Limpieza de Equipamiento y Registros de Uso 6.10 Los registros de uso, limpieza,sanitización y/o esterilización y mantenimiento de los equiposprincipales deben llevar fecha y hora (si corresponde), producto, ynúmero de lote de cada lote procesado en el equipo y la persona que harealizado la limpieza y el mantenimiento del mismo.6.11 Si el equipo está dedicado a la elaboración deun intermediario o API, los registros individuales del equipo no sonnecesarios si los lotes del intermediario o API siguen una secuenciatrazable. En el caso en que se utilicen equipos dedicados, losregistros de limpieza, mantenimiento y uso pueden formar parte delregistro de lote.Registros de Materiales de partida, Intermediarios, Materiales de empaque y rotulado de APIs.6.12 Los registros deben mantenerse incluyendo: • El nombre del elaborador, identidad y cantidad decada despacho de cada lote de material de partida, intermediarios, omateriales de empaque y rotulado para los APIs; el nombre delproveedor; el número de control del proveedor, si se conoce, u otronúmero de identificación; el número asignado y la fecha de recepción.• Los resultados de cualquier test o análisis realizado y las conclusiones derivadas de los mismos.• Registros trazables del uso de materiales.• Documentación correspondiente al examen y revisiónde los materiales de empaque y rotulado de APIs, en conformidad con lasespecificaciones establecidas.• La decisión final respecto al rechazo de materiales de partida, materiales de empaque y rotulado de APIs y sus intermediarios.6.13 Los rótulos maestros (aprobados) deben mantenerse para ser comparados con los emitidos Instrucciones Maestras de Producción (Registros Maestros de Producción y Control) 6.14 Para asegurar la uniformidad de lote alote, las instrucciones maestras de producción para cada intermediarioy API deben ser preparadas, fechadas y firmadas por una persona, eindependientemente chequeadas, fechadas y firmadas por personal de launidad de calidad.6.15 Las instrucciones deben incluir: • El nombre del intermediario o API a ser elaborado y un código de identificación de referencia si corresponde.• Una lista completa de materiales de partida, eintermediarios designados por los nombres o códigos suficientementeespecíficos para identificar cualquier característica especial decalidad.• Un informe exacto de la cantidad o proporción decada material de partida o intermediario a ser usado, incluyendo launidad de medida. Cuando la cantidad no es fija, el cálculo para cadatamaño de lote debe incluirse. Se deben justificar las variaciones enlas cantidades.• El área de elaboración y el equipamiento utilizado.• Las instrucciones detalladas de producción deben incluir: - Secuencias a seguir.- Especificaciones de proceso.- Instrucciones de muestreo y controles en proceso con sus criterios de aceptación cuando corresponda.- Tiempos límites para completar etapas individuales del proceso y/o el proceso total cuando corresponda.- Rendimientos esperados en los tiempos y etapas del proceso.• Cuando sea necesario anotaciones especiales y precauciones a seguir.• Instrucciones para almacenamiento delintermediario o API, para asegurar su aptitud de uso, incluyendomateriales de acondicionamiento y rotulado, y condiciones y tiemposlímites de almacenamiento.Registros de lote de Producción y Control 6.16 Los Registros de Producción debenprepararse para cada intermediario y API y deben incluir informacióncompleta relacionada a la producción y control de cada lote. Elregistro de cada lote de producción debe controlarse antes de suemisión para asegurar que corresponda a la versión correcta y sea unareproducción segura de las instrucciones maestras de producción.6.17 Los registros deben enumerarse con un úniconúmero de identificación o lote, fechados y firmados al ser emitidos.En producción continua, el código de producto junto con la fecha y lahora pueden servir como única identificación hasta que el número finalse asigne.6.18 La documentación de cada etapa significativa del proceso en el registro del lote de producción debe incluir: • Fecha y tiempos.• Identificación de los principales equipos (por ejemplo: reactores secadores, mezcladoras, etc.) usados.• Identificación específica de cada lote incluyendopesos, medidas, y número de lotes de materiales de partida,intermediarios o cualquier material reprocesado usado durante laelaboración.• Resultados reales registrados para parámetros críticos de procesos.• Muestreos realizados.• Firma de las personas que llevan a cabo y supervisan o chequean directamente cada etapa crítica en la operación.• Resultados de análisis de laboratorio en proceso.• Rendimiento real en etapas y tiempos del proceso.• Descripción del empaque y rotulado para intermediarios o APIs .• Rótulos representativos del API o intermediario.• Cualquier desviación detectada, su evaluación, suinvestigación si corresponde o una referencia de que la misma serealiza separadamente.• Resultados del test de liberación.6.19 Deben establecerse y seguirse procedimientosescritos para las desviaciones críticas o fallas observadas en lotes deintermediarios o APIs para cumplir especificaciones. La investigacióndebe extenderse a otros lotes que puedan estar asociados con fallas odesviaciones específicas.Registros de Laboratorio de Control 6.20 Los registros de laboratorio de controldeben incluir datos completos obtenidos de los análisis realizados paraasegurar el cumplimiento con los estándares y especificacionesestablecidas, incluyendo: • Una descripción de las muestras recibidas paraensayo, incluyendo el nombre del material u origen, número de lote uotro código distintivo, fecha de muestreo y, cuando corresponda, lacantidad y la fecha de recepción de las mismas.• Una referencia de cada método de análisis utilizado.• Una referencia sobre pesadas y medidas de muestrasutilizadas para cada análisis según el método descripto; datos sobrepreparación y análisis de estándares de referencia, reactivos ysoluciones estándar.• Un registro completo de los datos crudos generadosen cada análisis, cromatogramas, espectros y registros debidamenteidentificados con el número de lote analizado.• Hoja de cálculo incluyendo, por ejemplo unidades de medida, factores de conversión y equivalencias.• Informe de los resultados y su comparación con los criterios de aceptación establecidos.• Firma del analista y fecha en que se realizaron los análisis.• Fecha y firma de un supervisor.6.21 Los informes completos deben mantenerse para: • Cualquier modificación de un método analítico establecido.• Calibración periódica de instrumentos y aparatos.• Ensayos de estabilidad realizados en APIs.• Investigaciones sobre datos fuera de especificaciones.Revisión de Registros de lote de producción.6.22 Los procedimientos escritos debenestablecerse y seguirse para la revisión y aprobación de registros delote de producción y control de laboratorio, incluyendo empaque yrotulado, para determinar el cumplimiento con las especificacionesestablecidas del intermediario o API antes de liberar el lote odistribuirlo.6.23 Los registros de lote de producción y controlde laboratorio de etapas críticas del proceso deben ser revisados yaprobados por la unidad de calidad antes que el lote de API sealiberado o distribuido. Los correspondientes a etapas no críticas delproceso pueden ser revisados por personal calificado de producción uotras unidades, siguiendo procedimientos aprobados por la unidad decalidad.6.24 Toda desviación, investigación e informe fuerade especificaciones, debe ser revisado como parte del registro de loteprevio a su liberación.6.25 La unidad de calidad puede delegar a la deproducción, la responsabilidad y autoridad para liberar intermediarios,excepto en aquellos casos en que el intermediario se transfiera a undestino en el cual se halla fuera del control del fabricante.7- MANEJO DE MATERIALES Controles Generales 7.1 Deben existir procedimientos que describanla recepción, identificación, cuarentena, almacenamiento, manipulación,muestreo, análisis y aprobación o rechazo de materiales.7.2 Los elaboradores de intermediarios y/o APIsdeben poseer un sistema para la evaluación de suministros de materialescríticos.7.3 Los materiales deben ser adquiridos de acuerdo aespecificaciones establecidas a proveedores aprobados por la unidad decalidad.7.4 Si el proveedor de un material crítico no es elelaborador, el productor del intermediario y/o API debe disponer delnombre y la dirección del mismo.7.5 Los cambios de proveedor de materiales departida críticos deben ser tratados de acuerdo a la sección 13, Controlde Cambios.Recepción y Cuarentena 7.6 Desde el ingreso y hasta su aprobación, cadacontenedor o grupo de contenedores de materiales debe ser examinadovisualmente para un correcto rotulado (incluida la correlación entre elnombre usado por el proveedor y el utilizado en la empresa si fuesendiferentes), daños en el contenedor, sellos rotos y evidencias dedescomposición o contaminación. Los materiales deben permanecer encuarentena hasta haber sido muestreados, analizados o examinados sicorresponde y liberados para su uso.7.7 Antes de que los materiales ingresados seanmezclados con el stock existente (por ejemplo: solventes o stocks ensilos) deben ser identificados correctamente, analizados sicorresponde, y liberados. Los procedimientos deben estar disponiblespara prevenir descarga errónea de materiales en el stock existente.7.8 Si los graneles recibidos se almacenan entanques no dedicados, debe asegurarse que no existe contaminacióncruzada a partir de los mismos. Para asegurar que esto no ocurra debeincluirse en forma total o parcial la siguiente documentación: - Certificado de limpieza - Análisis de trazas de impurezas - Auditorías del proveedor 7.9 Se deben identificar los contenedoresprincipales y sus correspondientes conductos, así como las líneas dellenado y descarga.7.10 Cada contenedor de materiales o grupo de ellos,debe identificarse con un código distintivo, lote o número derecepción. Dicho número debe ser usado en el registro de disposición decada lote. Debe existir un sistema que permita identificar el estado decada lote.Muestreo y Análisis de Materiales de Producción Recibidos 7.11 Se debe realizar al menos un análisis paraverificar la identidad de cada lote de material, con excepción de losmateriales descriptos en 7.12. Un certificado de análisis del proveedorpuede ser usado en lugar de realizar otros ensayos, con tal que elelaborador posea un sistema para la evaluación de sus proveedores.7.12 La aprobación del proveedor debe incluir unaevaluación que aporte evidencia adecuada de que el elaborador puedeproveer consistentemente materiales que cumplan especificaciones. Sedeben realizar análisis completos sobre por lo menos tres lotes antesde reducir los análisis internos. Sin embargo, como mínimo, un análisiscompleto debe ser llevado a cabo a intervalos apropiados y comparadocon el Certificado de Análisis. La confiabilidad de los Certificados deAnálisis debe chequearse a intervalos regulares.7.13 Los coadyuvantes de proceso, materiales departida altamente tóxicos o peligrosos, otros materiales especiales omateriales transferidos a otra unidad dentro del control de lacompañía, no requieren análisis si el Certificado de Análisis delelaborador se obtiene, demostrando que dichos materiales de partidacumplen con las especificaciones establecidas. El examen visual de loscontenedores, su rótulo y el registro de su número de lote, debe ayudaren la identificación de dichos materiales. La ausencia de análisispropios para estos materiales, debe justificarse y ducumentarse.7.14 El muestreo del lote de material debe serrepresentativo. El método de muestreo debe especificar el número decontenedores a muestrear, que parte del contenedor es muestreada y lacantidad de material a muestrear en cada contenedor. El número decontenedor a muestrear y el tamaño de la muestra debe basarse en unplan de muestreo que tenga en consideración lo critico del material, lavariedad del material, los datos de calidad históricos del proveedor yla cantidad necesaria para el análisis.7.15 El muestreo debe realizarse en un ambientedefinido y con procedimientos diseñados para prevenir la contaminacióndel material muestreado y de otros materiales.7.16 Los contenedores a muestrear deben ser abiertoscuidadosamente y posteriormente cerrados. Debe indicarse que el mismoha sido muestreado.Almacenamiento 7.17 Los materiales deben manipularse y almacenarse de manera de prevenir degradación, contaminación y contaminación cruzada.7.18 Los materiales almacenados en tambores, cajas,o bolsas, no deben situarse sobre el piso y, cuando corresponde,adecuadamente separados para permitir su limpieza o inspección.7.19 Los materiales deben almacenarse en condicionesy por un período de tiempo que no afecte de manera adversa su calidad,y debe controlarse que se utilice primero el stock más antiguo.7.20 Ciertos materiales pueden almacenarse al airelibre en contenedores adecuados, provistos de rótulos de identificaciónque permanezcan legibles. Los contenedores deben limpiarse previamentea ser abiertos para su uso.7.21 Los materiales rechazados deben identificarse ycontrolarse bajo un sistema de cuarentena diseñado para prevenir su usoen la elaboración.Re-evaluación 7.22 Cuando corresponda los materiales deben serre-evaluados para determinar la conveniencia de su uso (por ejemplo,luego de un prolongado almacenamiento o exposición al calor o lahumedad).8. PRODUCCION Y CONTROLES EN PROCESO Operaciones de Producción 8.1 Los materiales de partida para laelaboración de intermediarios y APIs deben pesarse bajo condiciones queno afecten su idoneidad. Los instrumentos de pesada y medida deben serconvenientemente precisos para el uso propuesto.8.2 Si el material es subdividido para su posterioruso en operaciones de producción, los contenedores deben ser adecuadose identificarse con la siguiente información: • Nombre del material y/o código.• Número de control o recepción.• Peso o medida del material en el nuevo envase.• Fecha de reanálisis o re-evaluación, si corresponde.8.3 Las pesadas críticas, medidas u operaciones desubdivisión del material deben estar sujetas a un control equivalente.Previo a su uso, personal de producción debe verificar que losmateriales son los especificados en el registro de lote para elintermediario o API propuesto.8.4 Otras actividades críticas deben estar sujetas a un control equivalente.8.5 Los rendimientos reales deben compararse con losesperados en las distintas etapas de producción. Los rendimientosesperados y sus respectivos rangos deben establecerse basados enpruebas de laboratorio, escalas piloto o datos de manufactura. Lasdesviaciones en el rendimiento asociadas con etapas críticas delproceso, deben investigarse para determinar su impacto o potencialimpacto en la calidad resultante de los lotes correspondientes.8.6 Cualquier desviación debe documentarse, explicarse e investigarse.8.7 El estado de las unidades principales delequipamiento de proceso debe indicarse, ya sea en las unidadesindividuales o por medio de documentación apropiada, sistemacomputarizado u otros medios.8.8 Los materiales a ser reprocesados deben controlarse adecuadamente para prevenir su uso no autorizado.Tiempos límites 8.9 Si se establece un tiempo límite en lasinstrucciones maestras de producción (ver 6.14) el mismo debe asegurarla calidad de los intermediarios y APIs. Las desviaciones deben serdocumentadas y evaluadas. Los tiempos límites pueden ser inapropiadoscuando durante el proceso se deba alcanzar un valor previsto paradeterminado parámetro (por ejemplo: ajuste de pH, hidrogenación, secadohasta una especificación predeterminada). En este caso, las etapas delproceso o la finalización de las reacciones deben determinarse pormuestreos y análisis en proceso.8.10 Los intermediarios necesarios para procesosposteriores deben almacenarse bajo condiciones apropiadas que asegurensu aptitud de uso.Muestreo y Controles en Proceso 8.11 Se deben establecer procedimientos escritosque permitan monitorear la evolución y el control de etapas delproceso, las cuales puedan causar variabilidad en la calidad deintermediarios y APIs. Los controles en proceso y sus criterios deaceptación deben definirse basándose en la información obtenida durantelas etapas de desarrollo o por datos históricos.8.12 El criterio de aceptación y el tipo y alcancede los controles, dependerán de la naturaleza del intermediario o APIque se esté elaborando, de la reacción o etapa del proceso que se estérealizando y del grado en que el proceso pueda producir una variaciónen la calidad del producto. En las primeras etapas de proceso puede serapropiado realizar controles en proceso menos exigentes, mientras quecontroles más estrictos deben realizarse en las últimas etapas (porejemplo etapas de aislación, purificación).8.13 La unidad(es) de calidad debe escribir yaprobar controles críticos en proceso (y monitoreo de procesoscríticos), incluyendo puntos de control y métodos utilizados.8.14 Los controles en proceso pueden ser realizadospor personal calificado del Departamento de producción. El procesopuede ser ajustado sin aprobación previa por la unidad(es) de calidad,si el ajuste se realiza dentro de los límites aprobados por launidad(es) de calidad. Todos los controles y resultados deben serexhaustivamente documentados como parte del registro de lote.8.15 Deben existir procedimientos escritos paramétodos de muestreo de materiales en proceso, intermediarios y APIs.Los planes de muestreo y procedimientos deben basarse en prácticas demuestreo científicamente ciertas.8.16 Los muestreos en proceso deben realizarseutilizando procedimientos que eviten la contaminación del materialmuestreado. Los procedimientos deben establecerse de manera de asegurarla integridad de la muestra después de obtenida.8.17 Normalmente no son necesarias investigacionesde datos fuera de especificación para aquellos análisis en procesorealizados con el propósito de monitorear y/o ajustar el mismo.Mezcla de Lotes de Intermediarios o APIs 8.18 Para el propósito de este documento"mezcla" se define como el proceso de combinar materiales dentro de lamisma especificación para producir un intermediario o API homogéneo. Lamezcla de fracciones en proceso de un lote en particular (por ejemplorecolección de varias cargas de centrífuga a partir de un único lote decristalización) para su posterior procesamiento, se considera parte delproceso de producción y no una mezcla.8.19 Los lotes fuera de especificación no deben sermezclados con otros lotes con el propósito de cumplir especificaciones.Cada lote incorporado en la mezcla debe ser elaborado usando el procesoestablecido y debe ser analizado individualmente corroborando quecumpla especificaciones antes de ser incorporado a la mezcla.8.20 Las operaciones aceptables en el mezclado incluyen, pero no se limitan a: • Mezclado de pequeños lotes para incrementar el tamaño de lote; • Mezcla de remanentes (por ejemplo pequeñascantidades de material aislado) provenientes de lotes del mismointermediario o API para formar un único lote.8.21 Los procesos de mezclado deben seradecuadamente controlados y documentados, y el lote de la mezcla debeser analizado debiendo cumplir las especificaciones establecidas.8.22 El registro de lotes del proceso de mezcladodebe permitir la trazabilidad retrospectiva hacia los lotesindividuales que dieron origen a la mezcla 8.23 Cuando los parámetros físicos de los APIs soncríticos (por ejemplo: APIs usados en formas sólidas orales osuspensiones), las operaciones de mezclado deben validarse parademostrar homogeneidad del lote obtenido. La validación debe incluir elanálisis de parámetros críticos (por ejemplo, distribución de tamaño departícula, densidad del granel) que pueden ser afectados.8.24 Si el proceso de mezclado afecta la estabilidad, deben realizarse controles adecuados al producto obtenido.8.25 La fecha de expiración o de re-análisis dellote obtenido por mezcla debe basarse en la fecha de elaboración delremanente o del lote más antiguo utilizado en la mezcla.Control de Contaminación 8.26 Si existe un control adecuado, losmateriales remanenetes pueden ser trabsferidos a sucesivos lotes delmismo intermediario o API. Los ejemplos incluyen residuos adheridos alas paredes de un micronizador, capa residual de cristales húmedosposterior a la descarga de centrífuga y una descarga incompleta defluidos o cristales provenientes de reactores hacia el siguiente pasodel proceso. Esta práctica no debe dar lugar a una transferencia dedegradados o de contaminación microbiana que pueda alterar el perfil deimpurezas establecido para el API.8.27 Las operaciones de producción deben realizarsede manera de prevenir la contaminación de intermediarios o APIs porotros materiales.8.28 Se deben tomar precauciones para evitar la contaminación cuando se manipulan APIs posteriormente a su purificación.9 EMPAQUE Y ROTULADO IDENTIFICATORIO DE APIS E INTERMEDIARIOS Generalidades 9.1 Deberán escribirse procedimientos quedescriban la recepción, identificación, cuarentena, muestreo,evaluación, liberación y manipuleo de los materiales de empaque yrotulado.9.2 Dichos materiales deberán cumplir conespecificaciones establecidas. Los materiales que no las cumplandeberán ser rechazados a fin de evitar su utilización accidental.9.3 Deberán llevarse registros del movimiento dedichos materiales sean éstos aceptados o rechazados, especificando surecepción y evaluación.Materiales de Empaque 9.4 El envase debe proveer protección adecuadadel APIs o Intermediarios contra deterioro o contaminaciones quepudieran darse durante su transporte o almacenamiento.9.5 El envase debe ser limpio y, cuando el productolo requiera, sanitizado en forma adecuada para el uso pretendido. Nodebe ser reactivo, aditivo o absortivo como para alterarla calidad delproducto dentro de los límites especificados.9.6 Si el envase es reutilizable, deberá ser limpiado según procedimientos escritos.Emisión y Control de Rótulos 9.7 El acceso a las áreas de rotulado estará restringido a personal autorizado.9.8 Deben usarse procedimientos para conciliar lascantidades de materiales emitidos, utilizados y devueltos. Todadiscrepancia deberá ser investigada, y dicha investigación deberá seraprobada por el Departamento de Calidad.9.9 Todo exceso de materiales ya impresos con unnúmero de lote, deberá ser destruido. Los materiales destinados adevolución deberán almacenarse apropiadamente de forma de evitarconfusiones.9.10 Los rótulos obsoletos deberán ser destruidos.9.11 El instrumental utilizado para la impresión derótulos debe ser controlado de forma de asegurar que toda impresiónrealizada cumpla con las especificaciones del Registro de Producción decada lote.9.12 Los rótulos emitidos para un lote deben serexaminados cuidadosamente a fin de verificar la conformidad con lasespecificaciones del Registro Maestro de Producción. El resultado dedicha examinación deberá ser documentado.9.13 El Registro de Producción de cada lote deberá guardar un ejemplar del rótulo correspondiente.Operaciones de Empaque y Rotulado 9.14 Deberán existir procedimientos documentados a fin de asegurar el uso de los materiales de empaque y rotulado apropiados.9.15 Deberá prevenirse toda confusión durante lasoperaciones de rotulado, por medio de una adecuada separación espacialentra las operaciones relacionadas con distintos APIs o Intermediarios.9.16 Los rótulos usados en los envases de APIs eIntermediarios deben indicar el nombre o código identificatorio delproducto, el número de lote, y las condiciones de almacenamiento dadoque dicha información es crítica para asegurar la calidad del producto.9.17 Si el APIs o Intermediarios se transferirá aalgún destino en el cual no se hallará bajo el control del fabricante,deberá incluirse también en el rótulo los datos correspondientes a:nombre y dirección del fabricante, cantidad de producto contenido,condiciones especiales de transporte, y requerimientos legalesespeciales. Si el API posee una fecha de vencimiento, ésta debeindicarse en el rótulo y en el Certificado de Análisis. Si el productoposee una fecha de re-evaluación, ésta debe indicarse en el rótulo y/oen el Certificado de Análisis.9.18 Las instalaciones para el empaque y el rotuladodeben ser inspeccionadas inmediatamente antes de ser usadas, a fin deasegurar que ningún material necesita ser cambiado para la próximaoperación. El resultado de dicha inspección deberá asentarse en losregistros de producción o control del lote.9.19 Los APIs e Intermediarios empacados y rotuladosdeben inspeccionarse a fin de verificar que los envases llevan elrótulo correcto. El resultado de dicha inspección deberá asentarse enlos registros de producción o control del lote.9.20 Los envases de APIs o Intermediarios que setransferirán a algún destino en el cual no se hallarán bajo el controldel fabricante, deberán cerrarse herméticamente, de forma que si dichocierre es violado, el receptor estará alertado acerca de la posibilidadde que el producto se halle alterado.10- ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION Procedimientos de Almacenamiento 10.1 Las instalaciones deben ser adecuadas parael depósito de todos los materiales en condiciones apropiadas (porejemplo, temperatura y humedad controladas cuando esto sea necesario).Deben llevarse registros de dichas condiciones cuando estas seancríticas para el mantenimiento de las características del producto.10.2 A menos que exista un sistema alternativo paraprevenir el uso no autorizado o accidental de los productoscorrespondientes a cuarentena, rechazo, devolución o recuperación,deberán asignarse áreas separadas de almacenamiento temporario paradichos productos hasta que se tome la decisión sobre el destino que seles dará.Procedimientos de Distribución 10.3 Los APIs e Intermediarios sólo podrán serliberados para su distribución a terceros cuando el Departamento deCalidad los haya liberado. Los APIs e Intermediarios en cuarentenapodrán ser transferidos a hacia otros Departamentos bajo el control dela empresa cuando el Departamento de Calidad así lo autorice, y si loscontroles y documentación están en regla.10.4 Los APIs e Intermediarios deben transportarse de forma de no afectar su calidad.10.5 Las condiciones especiales de transporte oalmacenamiento deben constar en el rótulo de los APIs e Intermediariosque así lo requieran.10.6 El elaborador debe asegurar que el contratistade transporte para los APIs e Intermediarios conozca y cumpla lascondiciones de almacenamiento y transporte adecuadas.10.7 Debe existir un sistema de registros de distribución que permita la recuperación de cada lote de APIs y/o Intermediarios.11 CONTROLES DE LABORATORIO Controles Generales 11.1 Los Departamentos de Calidad independientes deben tener a su disposición instalaciones de laboratorio adecuadas.11.2 Deberán existir procedimientos documentadospara el muestreo, la evaluación, la aprobación o rechazo, y el registroy archivo de los datos de laboratorio. Los registros del laboratoriodeben llevarse de acuerdo con la Sección "Registros de Laboratorio deControl".11.3 Las especificaciones, técnicas de muestreo yprocedimientos de evaluación deben ser apropiados y con fundamentocientífico, a fin de asegurar que las materias primas, loa APIs, losIntermediarios y los materiales de rótulo y empaque cumplen con losestándares de calidad y/o pureza. Las especificaciones y procedimientosde evaluación deben ser consistentes con aquellos registrados en losarchivos. Podrán existir especificaciones adicionales a las incluidasen los archivos. Las especificaciones, técnicas de muestreo yprocedimientos de evaluación, incluidos los cambios en ellos, deben seresbozados por una unidad organizacional adecuada, y aprobados por elDepartamento de Calidad.11.4 Las especificaciones para los APIs deben serestablecidas de acuerdo con estándares aceptados, y consistentes conlos procesos de manufactura. Ellas deben incluir un control deimpurezas (por ejemplo, impurezas orgánicas e inorgánicas, y residuosde solventes). Si los APIs tienen una especificación de purezamicrobiológica, deberán establecerse y cumplirse límites apropiadospara el recuento de microorganismos, y ausencia de microorganismosobjetables. Si los APIs tienen una especificación para endotoxinas,deberán establecerse y cumplirse límites apropiados.11.5 Los controles de laboratorio deben documentarseen el momento de su ejecución. Toda desviación de los procedimientosdescriptos deberá documentarse y explicarse.11.6 Todo resultado fuera de especificación (OOS)deberá ser investigado y documentado de acuerdo con un procedimiento.Dicho procedimiento requerirá análisis de datos, evaluación de laexistencia de algún problema de relevancia, designación de accionescorrectivas, y conclusiones. Todo remuestreo y/o re-evaluación tras unOOS debe realizarse según un procedimiento documentado.11.7 Los reactivos y soluciones estándar debenprepararse y rotularse siguiendo procedimientos escritos. Deberáestablecerse adecuadamente una fecha de expiración para reactivos ysoluciones estándar.11.8 Para la elaboración de APIs se deberá contarcon un Estándar de Referencia Primario adecuado, cuya fuente deberáestar documentada. Deberán llevarse registros del almacenamiento y eluso de cada Estándar de Referencia Primario, de acuerdo con lasrecomendaciones del proveedor. Los Estándares de Referencia Primarioprovistos por una fuente reconocida oficialmente se usan normalmentesin evaluación previa, siempre que se hayan mantenido bajo lascondiciones recomendadas por el proveedor.11.9 Cuando no se dispone un Estándar de ReferenciaPrimario de una fuente reconocida oficialmente, deberá establecerse un"Estándar Primario de la casa". Este deberá evaluarse adecuadamentepara establecer totalmente su identidad y pureza. Dicha evaluación sedocumentará apropiadamente.11.10 Se deberá preparar, identificar, evaluar,aprobar y almacenar un Estándar de Referencia Secundario. La aptitud decada lote del Estándar de Referencia Secundario debe determinarse antesde ser usado por primera vez, comparándolo con el Estándar deReferencia Primario. Además, cada lote deberá ser re-evaluadoperiódicamente según un protocolo escrito.Evaluación de APIs e Intermediarios 11.11 Sobre cada lote de APIs e intermediariosse realizarán ensayos de laboratorio adecuados para determinar sucumplimiento con las especificaciones.11.12 Para cada APIs se establecerá un perfil deimpurezas describiendo las impurezas identificadas o no en un típicolote, producido bajo un proceso de producción controlado específico.Dicho perfil de impurezas algún dato analítico de identidad (porejemplo, tiempo de retención), el rango de cada impureza observada, yla clasificación de cada impureza identificada (por ejemplo, orgánica,inorgánica, solvente). Normalmente, el perfil de impurezas esdependiente del proceso de producción y del origen del APIs. El perfilde impurezas no suele ser necesario para APIs de origen vegetal oprovenientes de tejidos animales. Las consideraciones biotecnológicasse hallan descriptas en ICH Guideline Q6B.11.13 El perfil de impurezas debe ser comparado, aintervalos adecuados, contra los datos históricos, a fin de detectarcambios en el APIs provenientes de modificaciones en la material departida, en parámetros operativos de los equipos, o en el proceso deproducción.11.14 Cuando exista una especificación de calidadmicrobiológica, sobre cada lote de APIs e Intermediarios deberánrealizarse los ensayos microbiológicos apropiados.Validación de Procedimientos Analíticos (ver sección 12) Certificados de Análisis 11.15 Para cada lote de APIs o intermediarios deberá emitirse un Certificados de Análisis auténtico cuando este sea solicitado.11.16 El Certificados de Análisis deberá proveerinformación acerca de nombre del APIs o intermediarios, número de lote,grado y fecha de liberación cuando éstos correspondan. Para APIs ointermediarios que posean fecha de vencimiento, ésta debe constar en elCertificado de Análisis y en el rótulo. Para APIs o Intermediarios queposean fecha de re-evaluación, ésta debe constar en el Certificado deAnálisis y/o en el rótulo.11.17 El Certificado de Análisis debe incluir cadaevaluación desarrollada de acuerdo los requerimientos del cliente,incluyendo los límites de aceptación, y los resultados numéricosobtenidos cuando correspondan.11.18 El Certificado de Análisis deberá estarfechado y firmado por personal autorizado del Departamento de Calidad,y en él debe constar el nombre, dirección y teléfono del elaboradororiginal. Cuando el análisis lo haya llevado a cabo un reacondicionadoro reprocesador, los datos (nombre, dirección y teléfono) que deberánconstar el Certificado de Análisis serán los de este último, y seañadirá además una referencia con el nombre del elaborador original.11.19 Si un nuevo Certificado de Análisis fueraemitido por o en nombre de un reacondicionador, reprocesador o agente,el Certificado deberá llevar los datos (nombre, dirección y teléfono)del laboratorio que realizó los análisis. Además deberá incluir unareferencia con el nombre del elaborador original, y una copia delCertificado de Análisis original.Monitoreo de la Estabilidad de APIs 11.20 Debe diseñarse un Programa documentado deMonitoreo "on-going" a fin de controlar las características deestabilidad de los APIs. Los resultados se utilizarán para confirmarlas condiciones apropiadas de almacenamiento, y las fechas dere-evaluación y expiración.11.21 Los procedimientos usados en la evaluación de estabilidad deben estar validados y ser indicadores de la estabilidad.11.22 Las muestras para evaluación de estabilidad deben almacenarse en envases que simulen o se asemejen a los envases de venta.11.23 Normalmente, los primeros tres lotescomerciales de APIs elaborados ingresan al Programa de Monitoreo paraconfirmar las fechas de re-evaluación y expiración. De cualquier forma,cuando los datos de estudios previos indiquen que el APIs esprobablemente estable por al menos dos años, podrán ingresarse alPrograma menos de tres lotes.11.24 A partir de entonces, se agregará al Programaal menos un lote de APIs por año (salvo que no se haya elaboradoninguno) para confirmar los datos de estabilidad.11.25 En el caso de productos con vida establecorta, la evaluación debe hacerse más frecuentemente. Por ejemplo, enel caso de productos biotecnológicos o biológicos cuya vida establesuele ser de un año o menos, la evaluación debe hacerse mensualmentedurante los primeros tres meses, y a partir de ahí, a intervalos detres meses. Cuando existan datos que confirmen que la estabilidad delproducto no está comprometida, se podrá considerar la eliminación omodificación de algunos intervalos.11.26 Cuando corresponda, las condiciones establesde almacenamiento deberán ser consistentes con la ICH Guideline deestabilidad.Fechas de Re-evaluación y Expiración 11.27 Cuando un producto se transferirá fueradel control del sistema de control de materiales del elaborador, y sele asigna una fecha de re-evaluación, deberá disponer de la informacióncorrespondiente a estabilidad (por ejemplo, fecha de publicación,resultados de la evaluación).11.28 La fecha de re-evaluación o expiración deberáestar basada en la evaluación de datos obtenidos de estudios deestabilidad. Es de uso más común la fecha de re-evaluación que la deexpiración.11.29 Pueden obtenerse datos preliminares de lafecha de re-evaluación o expiración a partir de lotes a escala pilotosi: (1) El método y procedimiento de manufactura del lote pilotosimulan el proceso final a utilizarse en la manufactura a escalacomercial; y (2)La calidad del producto obtenido es representativa deaquel que se obtendrá a escala comercial.11.30 Deberá guardarse una muestra representativa que permita desarrollar le re-evaluación cuando corresponda.Muestras de Retención o Reserva 11.31 La finalidad de la toma de Muestras deRetención es permitir potenciales evaluaciones futuras de la calidad delos lotes de APIs o intermediarios. No se utilizarán para futurasevaluaciones de estabilidad.11.32 Las Muestras de Retención se guardarán,adecuadamente identificadas, hasta un año posterior a la fecha deexpiración establecida por el elaborador, o hasta tres años posterioresa la fecha de distribución (entre ambos, se tomará el plazo más largo).Para APIs con fecha de re-evaluación, se tomarán Muestras de Retenciónsimilares, las cuales se guardarán por tres años tras la completadistribución por parte del elaborador.11.33 Las Muestras de Retención deben almacenarsecon el mismo sistema de empaque con el que se almacenen los APIs acomercializar, o de alguna forma que lo proteja aún mejor. La cantidadde producto tomado como Muestras de Retención deberá ser suficientecomo para permitir realizar al menos dos análisis completos según sedescriban en la monografía de la Farmacopea, o, de no hallarsedescriptos, dos análisis completos según las especificaciones.12 VALIDACION Política en Validación 12.1 La política general, intenciones y puntosde vista de la compañía en relación con Validación (incluyendovalidación de procesos de producción, procedimientos de limpieza,métodos analíticos, controles durante los procesos, sistemascomputarizados y personal responsable del diseño, revisión, aprobacióny documentación de cada etapa de Validación), deberá estar documentada.12.2 Los parámetros críticos deberán estaridentificados a partir de la fase de desarrollo o de datos históricos,y deberán estar definidos los lineamientos necesarios para que lasoperaciones sean reproducibles. Esto incluirá: - Definir el APIs en término de sus atributos críticos.- Identificar los parámetros del proceso que pudieran afectar la calidad de dichos atributos críticos.- Determinar los lineamientos para cada parámetrocrítico del proceso que se utilizará rutinariamente durante lamanufactura y el control del proceso.12.3 La Validación deberá extenderse a aquellas operaciones que son críticas para la calidad y la pureza de los APIs.Documentación de la Validación 12.4 Deberá establecerse un protocolo deValidación escrito que especifique cómo debe llevarse a cabo laValidación de cada proceso en particular. Dicho protocolo deberá estarrevisado y aprobado por el Departamento de Calidad y por algún otroDepartamento designado.12.5 EL protocolo de Validación deberá especificarlos pasos críticos del proceso y los criterios de aceptación, así comoel tipo de Validación que se llevará a cabo (por ejemplo,Retrospectiva, Prospectiva, Concurrente), y el número de corridas delproceso.12.6 Deberá realizarse un reporte de Validación queresuma los resultados obtenidos, que comente toda desviación observaday exprese las conclusiones apropiadas, incluyendo las modificacionesrecomendadas para corregir las deficiencias existentes.12.7 Toda variación del protocolo de Validación deberá documentarse con la justificación correspondiente.Calificación 12.8 Antes de comenzar con las actividadesrelacionadas con los procesos de Validación, se deberá llevar a cabo laCalificación de los equipos críticos y de los sistemas auxiliares. LaCalificación normalmente se lleva a cabo realizando las siguientesactividades, en forma individual o combinada: - DQ (Calificación del Diseño): verificacióndocumentada de que el diseño propuesto de instalaciones, equipamientoso sistemas es adecuado para su propósito.- IQ (Calificación de las Instalaciones):verificación documentada de que los equipamientos o sistemas, tal comose hallan instalados o con alguna modificación, cumplen tanto con eldiseño aprobado, como con las recomendaciones del fabricante y/o conlos requerimientos del usuario.- OQ (Calificación Operacional): verificacióndocumentada de que los equipamientos o sistemas, tal como se hallaninstalados o con alguna modificación, se desempeñan como es deseado entodos los ámbitos en los que se anticipa que operarán.- PQ (Calificación de Desempeño): verificacióndocumentada de que los equipamientos y sistemas auxiliares, tal como sehallan instalados y conectados entre sí, pueden desempeñarse en formaeficiente y reproducible, basándose en los procesos y especificacionesaprobadas.Enfoques del Proceso de Validación 12.9 El Proceso de Validación es la evidenciadocumentada de que el proceso, operado según los parámetrosestablecidos, puede desempeñarse en forma eficiente y reproducible paraproducir el APIs o intermediarios cumpliendo con las especificaciones ylos atributos de calidad predeterminados.12.10 Existen tres enfoques para la Validación. Elenfoque preferido es el Prospectivo, pero hay casos en los que sepueden usar otros enfoques, detallándose estos a continuación.12.11 La Validación Prospectiva se lleva a cabonormalmente en todos los procesos para APIs según 12.2. La ValidaciónProspectiva sobre un proceso para APIs debe estar finalizada antes dela distribución comercial del producto terminado manufacturado a partirde dicho APIs.12.12 La Validación Concurrente puede realizasecuando no se dispone de suficientes datos replicados de la producciónde distintos lotes de APIs, a causa de la elaboración de un númerolimitado de lotes, o de la producción poco frecuente, o de laproducción a través de un proceso validado diferente. La distribucióncomercial del producto terminado manufacturado a partir de este APIspodrá realizarse antes de que se concluya la Validación Concurrente,basándose en la minuciosa evaluación y monitoreo de los lotes del APIs.12.13 La Validación Retrospectiva podrá usarse encasos de excepción, para procesos en los que está bien establecido queno se han detectado cambios significativos en la calidad del APIscuando en su elaboración hubo alguna variación en la material departida, los equipamientos, los sistemas, las instalaciones, o elproceso de producción. Este enfoque podrá usarse si se cumple con todoslos siguientes ítems: - Se hallan identificados los atributos críticos de calidad y los parámetros críticos del proceso.- Se han establecido controles y criterios de aceptación apropiados durante el proceso.- No ha habido fallas significantes en el producto oen el proceso por causas distintas a errores del operador o fallas delequipo sin relación con la adecuabilidad de éste.- Se han establecido perfiles de impurezas para el APIs.12.14 Los lotes sobre los que se realizará unaValidación Retrospectiva deberán ser representativos de todos los lotesfabricados durante el período en estudio (incluyendo los lotes que hanquedado fuera de especificación), y el número de lotes utilizado deberáser suficiente como para demostrar la consistencia del proceso. Lasmuestras de retención pueden ser utilizadas para evaluar el proceso enforma retrospectiva.Programa de Validación de Procesos 12.15 El número de corridas del procesonecesarias para la Validación dependerá de la complejidad del proceso ode la magnitud del cambio en el proceso. Para la Validación Prospectivay la Concurrente, pueden usarse tres lotes sucesivos producidosexitosamente, pero puede haber casos en los que puede necesitarse unnúmero mayor a causa de la complejidad del proceso. Para la ValidaciónRetrospectiva generalmente se analizan los datos de diez a treintalotes consecutivos, pero podrán analizarse menos si se justificaapropiadamente.12.16 Los parámetros críticos del proceso debencontrolarse y monitorearse durante los estudios de Validación. Losparámetros no relacionados con la calidad no precisan ser incluidos enla Validación.12.17 La Validación debe confirmar que el perfil deimpurezas papa cada APIs se encuentra dentro de los límitesespecificados. El perfil de impurezas debe ser similar o mejor que losdatos históricos, cuando corresponda, se lo usará para estudiosclínicos y toxicológicos.Revisión Periódica de los Sistemas Validados 12.18 Los sistemas y los procesos deberán serevaluados periódicamente para verificar que continúan trabajando enforma validada. Cuando no se verifiquen cambios significativos y seconfirme que se está trabajando en forma consistente y dentro de lasespecificaciones, no será necesario realizar una revalidación.Validación de la Limpieza 12.19 Los procedimientos de limpieza normalmentedeben ser validados. Esta Validación debe a las situaciones o etapasdel proceso donde la contaminación de los materiales representa un granriesgo para la calidad del APIs. (por ejemplo, al inicio de laproducción es importante evaluar la remoción de residuos anteriores).12.20 La Validación de la limpieza debe reflejar elpatrón de uso de los equipos. Si distintos APIs o Intermediarios seelaboran en el mismo equipo y la limpieza de éste se realiza de igualforma, se elegirá un producto representativo para la validación de lalimpieza. Dicha elección se basará en la solubilidad, la dificultad dela limpieza, y en el cálculo del límite de residuos basado en lapotencia, la toxicidad, y la estabilidad.12.21 El protocolo de Validación de limpieza debedescribir el equipo a ser limpiado, el procedimiento, los materiales,los niveles aceptables de limpieza, los parámetros a monitorear y losmétodos analíticos. También debe indicar el tipo de muestras a tomar ycomo deben éstas ser tomadas y rotuladas.12.22 El muestreo debe incluir frotado, enjuagado uotro método adecuado para detectar residuos solubles e insolubles. Latécnica debe permitir evaluar cuantitativamente los niveles de losresiduos remanentes en las superficies del equipo después de serlimpiado. El muestreo por frotado será impracticable en los casos enque la superficie en contacto con el producto es inaccesible.12.23 Deberán usarse métodos analíticos validadoscon sensibilidad como para detectar residuos o contaminantes. Deberáestablecerse el nivel de recuperación obtenido con ese método. Ellímite de residuos deberá ser alcanzable, verificable, práctico, ybasado en el residuo más retirable. El límite se podrá establecerbasándose en la mínima cantidad de APIs con actividad farmacológica,toxicológica, o fisiológica conocida.12.24 En aquellos procesos en los que el APIs poseelímites microbiológicos o de endotoxinas, los estudios de limpieza osanitización de los equipos deben apuntar a dichas contaminaciones.12.25 Tras la Validación, los procedimientos delimpieza deben ser monitoreados cada intervalos adecuados a fin deasegurar que se están realizando eficientemente. La limpieza de losequipos puede verificarse por ensayos analíticos y por examinaciónvisual, cuando sea posible.Validación de Métodos Analíticos 12.26 Los métodos analíticos deberán servalidados a menos que la técnica empleada esté incluida en laFarmacopea o en algún otro Estándar de Referencia reconocido. Noobstante, la aptitud de todos los métodos de evaluación usados debe serverificada y documentada bajo las condiciones de uso actuales.12.27 Los métodos analíticos deberán ser validadosconsiderando las características incluidas en la ICH Guideline acercade validación de métodos analíticos. El grado de validacióndesarrollado deberá reflejar el propósito del análisis y la etapa delproceso de producción del APIs.12.28 Debe considerarse que los equipos esténadecuadamente calificados antes de comenzar con la Validación de losmétodos analíticos.12.29 Deberán llevarse registros completos de todamodificación hecha sobre un método analítico validado. Dichos registrosdeberán incluirla causa de la modificación y los datos adecuados paraverificar que la modificación genera resultados que son certeros yconfiables.13 CONTROL DE CAMBIOS 13.1 Deberá establecerse un sistema formal decontrol de cambios para evaluar todo cambio que pueda afectar laproducción y el control de un API o intermediario.13.2 Deberán existir procedimientos escritos para laidentificación, documentación, revisión y aprobación de cambios en lasmaterias primas, en las especificaciones, en los métodos analíticos, enlas instalaciones, en los sistemas soportes, en los equipos (incluyendoel hardware), en las etapas del procesos, en el empaque y rotulado, yen el software.13.3 Toda propuesta acerca de cambios relevantes enlas GMP debe ser esbozada, revisado y aprobado por la unidadorganizacional adecuada, y además será revisado y aprobado por elDepartamento de Calidad.13.4 Se deberá evaluar el impacto potencial delcambio propuesto sobre la calidad del API o el intermediario. Paradeterminar el nivel de evaluación, validación y documentaciónnecesarios para justificar el cambio en un proceso validado, puede serde ayuda un procedimiento de clasificación. Los cambios puedenclasificarse (por ejemplo, menor o mayor) dependiendo de la naturalezay la extensión de los cambios, y de los efectos que esos cambios puedencausar en el proceso. Las evaluaciones y estudios validados adicionalesnecesarios para justificar el cambio se determinarán según juiciocientífico.13.5 Cuando se implementen los cambios aprobados setomarán medidas para asegurarse de que todos los documentos afectadospor el cambio fueron revisados.13.6 Tras la implementación del cambio deberá realizarse una evaluación sobre los primeros lotes producidos.13.7 En el caso de cambios críticos deberá evaluarseel impacto potencial sobre las fechas de reevaluación y expiraciónestablecidas. De ser necesario se tomarán muestras del APIs o Iproducido bajo el proceso ya modificado las cuales podrán ingresar enun programa de estudio de estabilidad acelerado y/o ser agregados alprograma de monitoreo de estabilidad.13.8 Los elaboradores de la forma de dosificacióncorriente deben ser notificados de los cambios en los procesos deproducción y de control que puedan impactar en la calidad del APIs.14 RECHAZO Y REUTILIZACION DE MATERIALES Rechazo 14.1 Los APIs e intermediarios que no cumplierancon las especificaciones deberán ser apropiadamente identificados ypuestos en cuarentena. Dichos productos podrán ser reprocesados oreelaborados según se describe a continuación. El destino final de losproductos rechazados deberá ser documentado.Reprocesamiento 14.2 Normalmente se considera como aceptable lareinserción dentro del proceso de un API o intermediario (incluyendolos que no cumplen con las especificaciones) y su reprocesamiento pormedio de la repetición de un paso de recristalización u otro pasofísico o químico (por ejemplo, destilación, filtración, cromatografía,molienda). Sin embargo, si dicho reprocesamiento se usa en la mayoríade los lotes, el proceso deberá incluirse dentro del proceso estándarde elaboración.14.3 La continuación de una etapa que se hallaba encurso tras un control en proceso que mostró que esta etapa se hallabaincompleta se considerará como parte del proceso normal y no como unreprocesamiento.14.4 La reinserción dentro del proceso de unamateria que no reaccionó y la repetición de la reacción química seconsiderará como un reprocesamiento a menos que sea parte del procesoestablecido. Dicho reprocesamiento deberá estar precedido por unaevaluación cuidadosa a fin de asegurar que la calidad del API ointermediario no se verá modificada por la posible formación deproductos relacionados o sustancias que han reaccionado en exceso.Re-elaboración 14.5 Antes de tomar la decisión de reelaborar unlote que no cumple con las especificaciones deberá realizarse unainvestigación acerca de la razón por la cual se dio dichoincumplimiento.14.6 Los lotes que han sido re-elaborados deberánser adecuadamente evaluados y documentados a fin de verificar que sucalidad es equivalente a la de los lotes elaborados normalmente. Paralos procesos de re-elaboración suele ser adecuada una ValidaciónConcurrente. Deberá escribirse un protocolo que defina el procedimientode re-elaboración, que lo describa y especifique los resultadosesperados. Si sólo es un lote el que debió ser re-elaborado, serásuficiente con escribir un reporte, y la liberación se autorizará unavez que el lote se evalúe como aceptable.14.7 Debe contarse con un perfil de impurezas quepermita comparar el lote re-elaborado con los lotes obtenidos por elproceso establecido. Cuando los métodos analíticos no sean adecuadospara caracterizar le lote re-elaborado, deberán usarse métodosadicionales.Recuperación de Materiales y Solventes 14.8 La recuperación de reactivos, de APIs o losintermediarios (por ejemplo, de una solución madre o de un filtrado) seconsidera aceptable siempre que existan procedimientos aprobados y quelos productos recuperados cumplan con las especificaciones adecuadaspara lo que se los va a utilizar.14.9 Los solventes pueden recuperarse y ser usadosen los mismos procesos o en procesos diferentes, siempre que, antes deser usados o mezclados con otros solventes aprobados, se realicencontroles sobre los procedimientos de recuperación que aseguren que lossolventes cumple con los estándares adecuados.14.10 Los reactivos o solventes frescos yrecuperados podrán ser mezclados si el control apropiado indica quecumple con los requisitos para lo que se los utilizará.14.11 El uso de materiales recuperados deberá estar adecuadamente documentado.Devoluciones 14.12 Los APIs o intermediarios que se devolverán deberán ser apropiadamente identificados y puestos en cuarentena.14.13 Si las condiciones en las que los productos adevolver han sido almacenados o transportados, antes o durante suretorno, generan dudas acerca de su calidad, dichos productos deberánser reprocesados reelaborados o destruidos según corresponda.14.14 Deberán llevarse registros de los APIs o Intermediarios devueltos. Por cada devolución, la documentación deberá incluir: - Nombre y dirección del depositario - Nombre del APIs o Intermediario, número de lote, y cantidad devuelta.- Razón de la devolución.- Uso o destino del APIs o Intermediario devuelto.Reclamos y Retiro del Mercado 14.15 Todo reclamo relacionado con la calidad,ya sea oral o escrito, deberá ser registrado e investigado según unprocedimiento escrito.14.16 El registro de un reclamo debe incluir: - Nombre y dirección del reclamante; - Nombre, título y teléfono de la persona que presentó el reclamo; - Naturaleza del reclamo (incluyendo nombre y lote del API); - Fecha de recepción del reclamo; - Acción tomada inicialmente (incluyendo fechas e identidad de la persona que inició la acción); - Toda acción subsiguiente; - Respuesta dada al reclamante; - Decisión final tomada sobre el lote del API.14.17 Se llevarán registros de los reclamos quepermitirán analizar tendencias, frecuencias relacionadas con elproducto, y severidad; a fin de tomar medidas correctivas inmediatas deser necesario.14.18 Deberán existir procedimientos escritos que definan bajo qué circunstancias se considerará realizar un Retiro del mercado.14.19 El procedimiento del Retiro del mercado debedesignar quién será responsable de evaluar la información, cómo seiniciará el Retiro del mercado, quién debe ser informado acerca delRetiro del mercado, y cómo se tratará el material recuperado.14.20 Ante una situación grave o de potencial riesgode vida, las autoridades locales, nacionales o internacionales deberánser informadas y se les solicitará consejo al respecto.15 ELABORADORES CONTRATADOS (INCLUYENDO LABORATORIOS) 15.1 Todos los elaboradores contratados debencumplir con las normas BPF definidas en esta guía. Debe tenerseespecial consideración acerca de la prevención de contaminacionescruzadas y el seguimiento de la trazabilidad.15.2 Los elaboradores contratados deben serevaluados por el contratante acerca del cumplimiento de las BPF en lasoperaciones específicas que se llevan a cabo en le sitio contratado.15.3 Debe existir un contrato escrito y aprobado oacuerdo formal entre contratante y contratado que defina en detalle lasresponsabilidades de cada parte acerca de las BPF.15.4 El contrato debe permitir que el contratanteaudite las instalaciones del contratado en relación con el cumplimientode las BPF.15.5 Cuando se autoriza la existencia de unsubcontratado, el contratado no debe confiarle a aquél más de latercera parte del trabajo que se le confió, sin la evaluación yaprobación del contratante.15.6 Deberán llevarse registros del elaborador o ellaboratorio en el sitio en el que se desarrollan las actividades, yestos deberán estar siempre disponibles para ser consultados.15.7 No se podrá realizar ningún cambio en losprocesos, equipamientos, métodos de evaluación, especificaciones, uotros requerimientos contractuales sin la aprobación previa delcontratante.16 AGENTES, CORREDORES, COMERCIANTES, DISTRIBUIDORES, Y REACONDICIONADORES.Aplicación 16.1 Esta sección se aplicará a toda partedistinta del elaborador original, que pueda comercializar y/o poseer,reenvasar, rerotular, manipular, distribuir o almacenar APIs oIntermediarios.16.2 Todos los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores deberán cumplir con las normas BPFsegún se describe en esta guía.16.3 Trazabilidad de los APIs e Intermediarios Distribuidos 16.4 Los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores deberán mantener una completatrazabilidad de los productos que distribuyen. Esta documentacióndeberá hallarse siempre disponible, y deberá incluir: - Identidad y dirección del elaborador original; - Orden de compra; - Documento de transporte; - Documento de recepción; - Nombre del APIs o Intermediario; - Número de lote del fabricante; - Registros de transporte y distribución; - Todos los certificados de análisis auténticos, incluyendo los del elaborador original; - Fecha de re-evaluación o expiración.Gerencia de Calidad 16.5 Los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores deberán establecer, documentar eimplementar un sistema efectivo de gerenciamiento de la calidad, segúnse especifica en la sección 2.Reempaque, Rerotulado y Posesión de APIs e Intermediarios 16.6 El reempaque, rerotulado y posesión de APIse Intermediarios debe llevarse acabo bajo las adecuadas normas BPF,según consta en esta guía, a fin de evitar confusiones o pérdidas de lapureza o la identidad de APIs e Intermediarios.16.7 El reempaque debe realizarse bajo las adecuadas condiciones ambientales a fin de evitar contaminaciones comunes o cruzadas.Estabilidad 16.8 Si un API o Intermediario es reempacado enun tipo de envase diferente del usado por el elaborador original,deberán realizarse estudios que verifiquen las fecha de re-evaluación oexpiración asignada.Transferencia de Información 16.9 Los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores deberán transferir al cliente todala información regulatoria o relacionada con la calidad del productorecibida del elaborador o un intermediario, así como del cliente alelaborador o intermediario.16.10 Los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores que provean APIs o Intermediariosa un cliente, deberán informarle el nombre y el número de lote delproducto provisto.16.11 Los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores también deberán informar laidentidad del elaborador original a las autoridades regulatorias cuandoasí lo requieran. El elaborador original puede responder ante lasautoridades regulatorias en forma directa o a través de agentesautorizados por el elaborador, dependiendo de la relación entre elelaborador y dichos agentes.16.12 Deberá cumplirse con la guía específica para Certificados de Análisis incluida en la sección "Certificados de análisis".Manejo de Reclamos y Retiros del mercado 16.13 Los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores deberán llevar registros de losreclamos y Retiro del mercado según se especifica en la sección 15.16.14 Si la situación lo justifica, los agentes,corredores, comerciantes, distribuidores, y reacondicionadores deberánevaluar el reclamo a fin de determinar alguna posible acción a iniciarya sea hacia otros clientes que pudieran haber recibido el mismo APIs,o hacia las autoridades regulatorias, o ambos. La investigación sobrela causa del reclamo será llevada a cabo y documentada por la parte quecorresponda.16.15 Cuando se transfiere un reclamo al elaboradororiginal, el registro que llevan los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores deberá incluir la respuestarecibida por parte el elaborador, así como la fecha y la informaciónprovista.Manejo de las Devoluciones 16.16 Las devoluciones deberán manejarse como sedetalla en la sección 14 "Devoluciones". Los agentes, corredores,comerciantes, distribuidores, y reacondicionadores deberán llevarregistro documentado de las devoluciones de APIs e Intermediarios.17.- GENERALIDADES Introducción 17.1 Esta sección apunta a los controlesespecíficos a realizarse sobre APIs o Intermediarios elaborados porcultivo celular o fermentación, utilizando organismos naturales orecombinantes, lo cual no ha sido adecuadamente cubierto en seccionesanteriores. No pretende ser tomada como una sección aislada, en generallas normas BPF de las secciones previas son aplicables en esta también.Nótese que los principios fermentativos de los procesos "clásicos" paraproducción de moléculas pequeñas y de los procesos que utilizanorganismos recombinantes o no recombinantes para producción deproteínas y/o polipéptidos, son los mismos. Sin embargo, el grado decontrol será diferente, y esta sección apuntará a esas diferencias. Engeneral el grado de control sobre procesos biotecnológicos usados paraobtener proteínas o polipéptidos es mayor que sobre fermentacionesclásicas.17.2 El término "procesos biotecnológicos" serefiere al uso de células u organismos que han sido generados omodificados utilizando técnicas de ADN recombinante, o hibridomas uotra técnica para producir APIs. Los APIs producidos por procesosbiotecnológicos normalmente consisten en sustancias de alto pesomolecular, como proteínas y polipéptidos, para los cuales se da la guíaespecífica en esta sección. Ciertos APIs de bajo peso molecular comoantibióticos, aminoácidos, vitaminas y carbohidratos pueden tambiénproducirse por tecnología de ADN recombinante. El nivel de control paraestos productos es similar al aplicado sobre fermentaciones clásicas.17.3 El término "fermentaciones clásicas" se refierea procesos que utilizan microorganismos tal como existen en lanaturaleza y/o modificados por métodos convencionales (por ejemplo,irradiación o mutagénesis dirigida) para producir APIs. Estos APIsnormalmente son de bajo peso molecular como antibióticos, aminoácidos,vitaminas y carbohidratos.17.4 La producción de APIs o Intermediarios a partirde cultivos celulares o fermentación involucra procesos biológicos talcomo el cultivo de las células y la extracción o la purificación dematerial a partir de los organismos vivos. Nótese que puede ser queinvolucre otros pasos adicionales que forman parte del proceso deelaboración, como modificaciones fisicoquímicas. Los materiales departida usados (medios de cultivo, buffers) pueden ser una fuentepotencial de contaminantes biológicos. Dependiendo de la fuente, delmétodo de preparación y del uso que se le dará al APIs o Intermediario,puede ser necesario realizar controles de carga biológica,contaminación viral y/o endotoxinas durante la elaboración, ymonitorear el proceso en las etapas apropiadas.17.5 Deberán establecerse controles adecuados entodas las etapas de elaboración a fin de asegurar la calidad del APIs oIntermediario. Mientras que esta guía se aplica al proceso a partir delpaso de cultivo o fermentación, los pasos previos (como el desarrollodel banco celular) deberán llevarse a cabo bajo los apropiadoscontroles del proceso. Esta guía tendrá aplicación a partir del momentoen que un vial de células es retirado del banco celular para ser usadoen elaboración.17.6 Deberán realizarse controles ambientales y delequipamiento a fin de minimizar todo riesgo de contaminación. Elcriterio de aceptación para la calidad del medio ambiente y lafrecuencia de su monitoreo dependerá de la etapa de producción y de lascondiciones en que se lleva a cabo (Sistema cerrado, abierto ocontenido).17.7 En general, los controles del proceso deben tener en cuenta: - Mantenimiento del Banco de Células de trabajo (cuando corresponda).- Inoculación y expansión adecuadas del cultivo.- Control de los parámetros operativos críticos durante el cultivo o la fermentación.- Monitoreo del proceso en relación con el crecimiento celular, la viabilidad y la productividad, cuando éstos correspondan.- Implementar procedimientos de extracción ypurificación que remuevan células, desechos celulares y componentes delmedio, a fin de proteger el APIs de alteraciones de la calidad y detoda contaminación, principalmente microbiológica.- Monitoreo de la carga biológica y, cuando sea necesario, de niveles de endotoxinas, en las etapas apropiadas de producción.- La seguridad viral aplicable es la descripta en la ICH Guideline Q5A (Calidad de Productos Biotecnológicos) 17.8 Cuando sea apropiado, deberá demostrarse laremoción de componentes del medio, proteínas de la célula huésped,impurezas relacionadas con el proceso o con el producto, y otroscontaminantes.Mantenimiento del Banco Celular y Registros 17.9 El acceso al banco celular deberá limitarse a personal autorizado.17.10 El banco celular deberá mantenerse bajocondiciones de almacenamiento designadas para mantener la viabilidad yevitar la contaminación.17.11 Deben llevarse registros del uso de los viales del banco celular y de las condiciones de almacenamiento.17.12 Cuando corresponda, el banco celular deberá ser periódicamente monitoreado a fin de determinar su aptitud para su uso.17.13 Para una más completa discusión acerca del banco celular ver la ICH Guideline Q5A (Calidad de Productos Biotecnológicos).Cultivo Celular y Fermentación 17.14 Cuando sea necesaria la adición asépticade sustratos celulares, medio de cultivo, buffers o gases, deberáusarse de ser posible un Sistema contenido o cerrado. Si la inoculacióninicial o transferencias o adiciones posteriores se realizan enrecipientes abiertos, deberán existir procedimientos y controles a finde minimizar el riesgo de contaminación.17.15 Cuando la calidad del APIs puede afectarse porcontaminación microbiana, la manipulación con recipientes abiertosdeberá realizarse en un flujo laminar u otro ambiente controladosimilar.17.16 El personal deberá estar vestido adecuadamente, y tomará precauciones especiales en el manipuleo de los cultivos.17.17 Se deberán monitorear los parámetrosoperativos críticos (temperatura, pH, velocidad de agitación, adiciónde gases, presión) a fin de asegurar la consistencia con el procesoestablecido. Otros parámetros a monitorear cuando correspondan serán:crecimiento celular, viabilidad y productividad. Los parámetroscríticos podrán variar de un proceso a otro, y para la fermentaciónclásica ciertos parámetros pueden no necesitar monitoreo (comoviabilidad celular).17.18 El equipamiento para cultivo celular deberáser limpiado y esterilizado después de cada uso. El equipamiento parafermentación, cuando sea apropiado deberá ser limpiado y sanitizado oesterilizado.17.19 Cuando sea apropiado, el medio de cultivodeberá ser esterilizado antes de ser usado, a fin de proteger lacalidad del APIs.17.20 Deberán existir procedimientos adecuados a finde detectar contaminaciones, y establecer las acciones a tomar en dichocaso. Deberá incluir procedimientos para determinar el impacto de lacontaminación sobre el producto, y para descontaminar el equipo yretornar a las condiciones de uso para lotes sucesivos. Losmicroorganismos extraños detectados durante la fermentación deberán seridentificados, y evaluado su efecto sobre la calidad del producto. Elresultado de esta evaluación se tendrá en consideración para decidir eldestino del producto elaborado.17.21 Deberán llevarse registros de los eventos de contaminación.17.22 Los equipamientos multiproductos (que seutilizan en varias elaboraciones distintas) deberán sufrir evaluacionesadicionales tras la limpieza realizada para cambiar de producto, a finde minimizar el riesgo de contaminación cruzada.Extracción, Aislamiento y Purificación 17.23 Los pasos de extracción, ya sean para laremoción de células o componentes celulares, como para la recolecciónde componentes celulares tras la disrupción celular, debe llevarse acabo en equipos y áreas designadas a fin de minimizar el riesgo decontaminación.17.24 Los procedimientos de extracción ypurificación que remueven o inactivan el microorganismo productor, odesechos celulares, o componentes del medio de cultivo deben seradecuados de forma de asegurar el mantenimiento de la calidad del APIso Intermediario elaborado.17.25 Todos los equipamientos deberán seradecuadamente limpiados y sanitizados después de su uso. Sin embargopodrán elaborarse varios lotes sucesivos sin limpiar entre ellos si sedemuestra que esto no compromete la calidad del APIs.17.26 Si se están utilizando Sistemas abiertos, lapurificación deberá realizarse bajo condiciones ambientales apropiadasa fin de preservar la calidad del producto.17.27 Si se utilizan equipamientos multiproductos puede ser necesario implementar controles adicionales.Etapas de Remoción o Inactivación Viral 17.28 Para mayor información ver la ICH Guideline Q5A (Calidad de Productos Biotecnológicos).17.29 Las etapas de remoción o inactivación viralson pasos críticos en algunos procesos y deben llevarse a cabo dentrode sus parámetros validados.17.30 Debarán tomarse las precauciones pertinentespara prevenir la contaminación viral desde los pasos previos a laremoción/inactivación hacia los pasos posteriores. Por ese motivo, losprocesos en Sistemas abiertos deberán realizarse en áreas separadas ytener diferentes unidades de ventilación o acondicionamiento del aire.17.31 No es común que se utilice el mismo equipo endiferentes pasos de la purificación, sin embargo si esto ocurriera,dicho equipo deberá ser adecuadamente limpiado y sanitizado antes de sureutilización. Deberán tomarse las precauciones apropiadas paraprevenir potenciales transferencias de virus desde pasos previos.18. APIS PARA USO EN ENSAYOS CLINICOS Generalidades 18.1 No todos los controles de las seccionesprevias de esta guía son adecuados para la manufactura de un nuevo APIsque se usará en investigación durante su desarrollo.18.2 Los controles usados en la fabricación de APIspara usar en ensayos clínicos deberán ser consistentes con la etapa dedesarrollo del producto droga que incorporará al API. Losprocedimientos de proceso y testeo deberán ser flexibles para facilitarcambios a medida que aumenta el conocimiento del proceso y del testeoclínico de un producto droga progresando desde las etapas pre-clínicashasta las etapas clínicas. Cuando el desarrollo de la droga alcanza laetapa en la que el APIs es producido para usarlo en productos drogasdestinado a ensayos clínicos, los fabricantes deberán asegurar que losAPIs son manufacturados en instalaciones aptas, utilizandoprocedimientos apropiados de producción y de control para asegurar lacalidad del APIs.Calidad 18.3 Se deberán aplicar conceptos apropiados deBPF en la manufactura de APIs para uso en ensayos clínicos con unmecanismo adecuado de aprobación para cada lote.18.4 Una unidad de calidad independiente de laproducción deberá establecerse para la aprobación o rechazo de cadalote de APIs para usar en los ensayos clínicos 18.5 Alguna de las funciones de testeo comúnmentellevadas a cabo por la o las unidades de calidad puede ser realizadadentro de otras unidades organizacionales.18.6 Las mediciones de calidad deberían incluir unsistema para teste de materias primas, materiales de empaque,intermediarios, y API.18.7 Todos los problemas de procesamiento y calidad deberán ser evaluados.18.8 El etiquetado de APIs destinados al uso enensayos clínicos deberá ser adecuadamente controlado y se deberáidentificar el material como destinado a uso en investigación Equipamiento y Facilidades 18.9 Durante todas las fases del desarrolloclínico, incluyendo el uso de instalaciones de pequeña escala olaboratorios para fabricar lotes de APIs para utilizar en ensayosclínicos, los procedimientos deberán realizarse asegurando que elequipo es calibrado, limpio y adecuado para el uso proyectado.18.10 Los procedimientos para el uso deinstalaciones deberán asegurar que los materiales son manipulados deforma que minimice el riesgo de contaminación y de contaminacióncruzada.Control de Materiales de Partida 18.11 Los materiales de partida utilizados en laproducción de APIs para uso en ensayos clínicos deberán ser evaluados,o recibidos ya con análisis del proveedor y sujetos a testeo deidentidad. Cuando un material es considerado riesgoso, el análisis delproveedor debería ser suficiente.18.12 En algunas instancias, la aptitud de lamateria prima puede ser determinada antes de su uso, basándose en laaceptabilidad de reacciones en pequeña escala (ej. testeo de uso) másque sobre testeo analítico solamente.Producción 18.13 La producción de APIs para uso en ensayosclínicos deberá ser documentada en los libros de laboratorio, registrosde lotes, o por otro medio apropiado. Estos documentos deberán incluirinformación sobre el uso de los materiales de producción, equipamiento,proceso, y observaciones científicas.18.14 Los rendimientos esperados pueden ser másvariables y menos definidos que los rendimientos esperados utilizadosen los procesos comerciales. No se prevén investigaciones sobre lasvariaciones de rendimiento.Validacion 18.15 Un proceso de validación para laproducción de APIs a ser utilizados en ensayos clínicos es normalmenteinapropiado cuando se produce un solo lote de APIs o cuando el cambiodel proceso durante el desarrollo del APIs hace difícil o inexacta lareplicación de un lote. La combinación de controles, calibración, ydonde sea apropiado, un equipo calificado, aseguran la calidad del APIsdurante esta fase del desarrollo 18.16 Los procesos de validación deberán serconducidos de acuerdo con la Sección 12 como cuando los lotes sonproducidos para uso comercial, aun cuando tales lotes sean producidosen pequeña escala o escala piloto.Cambios 18.17 Son previsibles los cambios durante eldesarrollo, en la medida en que se gana conocimiento y la escala deproducción aumenta. Cada cambio en la producción, especificaciones oprocedimientos de testeo deberá ser registrado adecuadamente.Controles de Laboratorio 18.18 En tanto los métodos analíticos destinadosa evaluar un lote de APIs para ensayos clínicos no puedan aun servalidados, deberán ser científicamente aptos.18.19 Debe establecerse un sistema para guardarmuestras de retención de todos los lotes. Este sistema debe asegurarque una cantidad suficiente de cada muestra de retención queda duranteuna lapso apropiado después de la aprobación, terminación odiscontinuación de un producto.18.20 La fecha de vencimiento y re-evaluación talcomo se define en la sección "Fechas de reevaluación y expiración" espertinente para los APIs ya existentes utilizados en ensayos clínicos.Para APIs nuevos, la Sección "Fechas de re-evaluación y expiración"normalmente no se aplicará en las etapas iniciales de los ensayosclínicos.Documentación 18.21 Debe ponerse en práctica un sistema paraasegurar que se documenta y está disponible la información obtenidadurante el desarrollo y la manufactura de los APIs a utilizar enensayos clínicos.18.22 Se debe documentar apropiadamente eldesarrollo e implementación de los métodos analíticos utilizados pararespaldar la liberación de un lote de APIs para ser utilizado enensayos clínicos.18.23 Deberá utilizarse un sistema para resguardarlos registros de producción y control y la documentación. El sistemadeberá asegurar que se resguarden los registros y documentos durante untiempo suficientemente largo después de la aprobación, terminación odiscontinuidad de un producto.GLOSARIO APIs (Ingrediente farmacológico activo) = Sustancia Droga Cualquier sustancia o mezcla de sustanciasdestinada a ser usada en la manufactura de un producto medicinal y que,cuando es utilizada en la producción de una droga, se transforma eningrediente activo del producto droga.Tales sustancias están destinadas a proveeractividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura,alivio, tratamiento, o prevención de enfermedades o para afectar laestructura y función del cuerpo.Auxiliares de proceso Materiales, excluyendo solventes, utilizadoscomo ayuda en la manufactura de un intermediario o API, que noparticipan en sí mismos en una reacción química o biológica (ej. ayudade filtrado, carbón activado, etc.) Calibración La demostración que produce un instrumento odispositivo particular, dentro de límites específicos, por comparacióncon aquellos producidos por un Estándar de Referencia o sustanciadetectable, a través de un rango apropiado de mediciones Calificación o aptitud Acción de probar y documentar que los equipos ysistemas auxiliares están instalados adecuadamente, trabajancorrectamente, y efectivamente conducen a los resultados esperados. Lacalificación o aptitud es parte de la validación, pero las etapasindividuales de aptitud por si solas no constituyen un proceso devalidación.Carga biológica El nivel y tipo (sea objetable o no) demicroorganismos que pueden estar presentes en las materias primas,materiales de partida APIs, intermediarios o APIs. La carga biológicapuede no ser considerada contaminación a menos que los niveles hayanexcedido o se hayan detectado organismos objetables definidos.Contaminación La introducción indeseada de impurezas denaturaleza química o microbiológica, o de una sustancia extraña, dentrode un material de partida, intermediario, o APIs durante la producción,muestreo, embalaje o re embalaje, almacenamiento o transporte Contaminación cruzada Contaminación de un material o producto con otro material o producto Control de calidad (QC) Evaluar o testear que se cumplan las especificaciones Control del proceso Chequeos realizados durante la producción, a finde monitorear y, en caso de necesitarlo, ajustar el proceso y/oasegurar que el intermediario o APIs concuerda con las especificaciones.Criterio de aceptación Límites numéricos, rangos u otras medidas adecuadas para la aceptación de los resultados de testeo.Crítico Describe un paso del proceso, la condición delproceso, los requerimientos de testeo u otro parámetro relevante opunto que debe ser controlado, dentro de un criterio predeterminado,para asegurar que el APIs cumple con la especificación.Cuarentena Estado de materiales aislados físicamente o porotros medios efectivos, con decisión pendiente acerca de su aprobacióno rechazo subsiguiente.Departamento de calidad Una unidad organizacional independiente de laproducción, que cumple las responsabilidades de la Garantía de calidady del Control de calidad. Puede darse en forma separada en unidades deQA y de QC o reunidos en un solo individuo o grupo, dependiendo deltamaño y la estructura de la organización.Desvío Alejamiento de una instrucción aprobada o Estándar establecido.Elaboración Todas las operaciones de recepción demateriales, producción, empaque, reempaque, rotulado, rerrotulado,control de calidad, despacho, almacenaje y distribución de los APIs ysus controles asociados.Elaborador contratado Un elaborador que realiza algún aspecto de la manufactura para el elaborador original Especificación Una lista de pruebas referidas a losprocedimientos analíticos, y de criterios adecuados de aceptación queson límites numéricos, rangos, u otro criterio para el test que sedescribe. Establece un conjunto de criterios con los cuales el materialdebe cumplir para ser considerado aceptable para su uso propuesto."Conforme a la especificación" significa que elmaterial, al ser testeado de acuerdo con los procedimientos analíticoslistados, concuerda con los criterios establecidos de aceptación.Estándar de referencia primario Substancia que ha sido probada como materialauténtico por un extenso juego de ensayos analíticos, siendo enconsecuencia de alta pureza.Este Estándar puede ser: 1) obtenido de una fuenteoficialmente reconocida, 2) preparado por síntesis independiente, 3)obtenido de material de producción de alta calidad, existente, o 4)preparado por purificación adicional de material de producciónexistente.Estándar de referencia secundario Substancia de calidad y pureza establecidas,demostradas por comparación de un Estándar de referencia primario,utilizada como Estándar de referencia para análisis de laboratorio derutina.Fecha de expiración La fecha colocada en el contenedor/etiqueta deun API, designando el tiempo durante el cual el APIs es supuesto que elproducto permanecerá dentro de las especificaciones de su vida útil, sies almacenado en las condiciones requeridas, y después de la cual nodebería ser usada.Fecha de re-evaluación La fecha en la que el material debería ser reexaminado para asegurar que permanece apto para su uso.Firma (firmado) Ver definición posterior de firmado Firmado El registro del individuo que llevó a cabo unaacción particular o revisión. Este registro puede ser con iniciales,firma completa a mano, sello personal, o firma electrónica asegurada yautenticada.Garantía de calidad (QA) La suma total de las disposiciones organizadashechas con el objeto de asegurar que todos los APIs son de la calidadrequerida para el uso que están destinados y que los sistemas decalidad son constantes y mantenidos.Impureza Todo componente presente en el intermediario o API, que no sea la entidad deseada.Intermediario El material producido durante las etapas delproceso de un APIs que experimenta cambios moleculares adicionalesantes de que se transforme en API. Los intermediarios pueden o no estaraislados (Nota: esta guía sólo se refiere a aquellos intermediariosproducidos después del punto en que la Compañía ha definido como puntoen el que comienza la producción del APIs) Líquidos madre El líquido residual que resta luego de losprocesos de cristalización o aislamiento. Un líquido madre puedecontener materiales no reactivos, intermediarios, niveles del API y/oimpurezas. Puede ser utilizado para un proceso adicional.Lote Una cantidad específica de material producido enun proceso o serie de procesos de forma que se espera que sea homogéneodentro de límites especificados. En el caso de producción continua, unlote puede corresponder a una fracción definida de la producción. Eltamaño del lote puede ser definido ya sea por una cantidad fija o porla suma producida en un intervalo fijo de tiempo.Material Término general utilizado para denotarmateriales de partida (materiales iniciales, reactivos, solventes)auxiliares del proceso, intermediarios, APIs y materiales de embalaje yetiquetado Material de embalaje Todo material destinado a proteger un intermediario o APIs durante el almacenaje o transporte.Material de inicio API Una materia prima, intermedia o un APIs que esutilizada en la producción de otro APIs y que es incorporada comofragmento estructural significativo dentro de la estructura del APIs.Un material de inicio APIs puede ser un artículo comercial, un materialcomprado a uno o más proveedores bajo contrato o acuerdo marcial, oproducido domésticamente. Los materiales de inicio APIs son definidosnormalmente por sus propiedades y estructura química.Materia prima Término general utilizado para denotarmateriales de inicio, reactivos y solventes destinados a ser utilizadosen la producción de intermediarios o de APIs.Número de Lote Una combinación única de números, letras, y/osímbolos que identifica un lote y por el cual puede ser determinado elhistorial de la producción y distribución.Perfil de impureza Una descripción de las impurezas identificadas y no identificadas, presentes en el APIs.Procedimiento Descripción documentada de las operaciones adesarrollar, las precauciones que se deben tomar y las medidas aaplicar directa o indirectamente, relacionadas con la manufactura de unintermediario o APIs Producción Todas las operaciones involucradas en lapreparación de un APIs desde la recepción de los materiales a lo largode todo el proceso y hasta el acondicionamiento.Producto droga (medicinal) La fórmula de dosificación ya en el envase final inmediato, destinado al mercado (referencia Q1A) Protocolo de validación Un plan escrito mencionando como debe ser conducida la validación y que define el criterio de aceptación.Por ejemplo, el protocolo para un proceso demanufactura identifica el equipo de procesamiento, los rangos críticosde parámetros de proceso y de operación, características del producto,muestras, datos del test que deben recogerse, número de corridas devalidación, y resultados aceptables del testeo.Reelaboración Someter a un intermediario o API que no conformalos Estándares o especificaciones a uno o mas pasos del proceso,difiriendo del proceso de manufactura establecido, para obtener unintermediario o APIs de calidad aceptable (ej. recristalización condiferente solvente).Rendimiento esperado La cantidad de material o el porcentaje derendimiento teóricamente esperado, en una fase apropiada de producciónbasado en escalas piloto de laboratorio previas, o en datos defabricación.Rendimiento teórico La cantidad que debería ser producida en unafase apropiada de producción, basada en la cantidad de materialutilizado, y en la ausencia de toda pérdida o error en la producciónactual Reprocesamiento Introducción de un intermediario o APIs, inclusouno que no conforme los Estándares o especificaciones, nuevamente en elproceso y repitiendo un paso de cristalización u otro paso demanipulación química o física (ej: destilación, filtración,cromatografía, molienda) que sean parte del proceso establecido demanufactura.A la continuación de un paso del proceso después deque el testeo de control del proceso haya demostrado que la etapa estáincompleta, se la considerará parte de un proceso normal, y no unReprocesamiento.Sistema computarizado Un grupo de componentes de hardware y susoftware asociado, diseñados y organizados para cumplir una funciónespecífica o grupo de funciones.Solvente Liquido orgánico o inorgánico utilizado comovehículo para la preparación de soluciones o suspensiones en lamanufactura de un intermediario o API Sustancia droga Ver APIs (o sustancia droga) Validación Programa documentado que suministra un altogrado de seguridad de que un proceso específico, método, o sistemaproducirán consistentemente un resultado que conformará con un criteriopredeterminado de aceptación.ANEXO VIIBUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE PREPARACIONES RADIOFARMACEUTICAS1. ALCANCES Los presentes lineamientos se encuentrandestinados a complementar aquellos establecidos en las Buenas Prácticasde Fabricación aplicables a medicamentos y medicamentos estériles.La regulación aplicable al control de preparacioneso productos radiofarmacéuticos se encuentra determinada en gran medida,por la naturaleza de estos productos y los métodos de fabricación.A los fines de la presente norma, las preparaciones o productos radiofarmacéuticas se clasifican en: (a) Productos radiactivos listos para su uso (b) Generadores de radionucleídos (c) Componentes no radiactivos ("kits fríos " o"juegos de reactivos") utilizados en la preparación de compuestosmarcados con un componente radiactivo (generalmente el eluído de ungenerador de radionucleídos) (d) Precursores utilizados en la radiomarcación deotras sustancias previo a su administración (por ejemplo muestras depacientes) 2. GENERALIDADES La fabricación y manipulación de medicamentosradiofarmacéuticos constituyen operaciones que implican riesgospotenciales inherentes a la naturaleza de estos productos asociados altipo de radiación emitida y a la vida media de los isótopos radiactivosutilizados.La elaboración de Preparaciones Radiofarmacéuticasdebe ser realizada de conformidad con los principios básicos de BuenasPrácticas de Fabricación. En particular la elaboración y control deestos medicamentos deben contemplar las precauciones relacionadas conla radioprotección, prevención de contaminación cruzada y diseminaciónde contaminantes radiactivos y la eliminación de deshechos radiactivos,establecidas en reglamentaciones nacionales e internacionales.Las consideraciones contempladas en el presenteAnexo deben ser entendidas como suplementarias a los requerimientosgenerales de B.P.F. y específicas para estos productos.Debido a que algunos preparacionesradiofarmacéuticas son liberadas y administradas al paciente a poco desu elaboración, el control de calidad resulta en ciertos casosretrospectivo. Por lo expuesto, el cumplimiento estricto de B.P.F.resulta imprescindible así como también una evaluación continua de laeficacia del Sistema de Calidad.PERSONAL 3.1 Las actividades de elaboración e importaciónde productos radiofarmaceúticos debe ser realizada bajo laresponsabilidad de un profesional con formación académica y experienciademostrada en radiofarmacia y radioprotrección. El mismo deberá contarcon la autorización de la Autoridad Nuclear Competente.3.2. El personal afectado a las operaciones defabricación y manipulación de productos radiactivos debe poseerformación complementaria ya sea de post grado o mediante entrenamientotécnico, y experiencia apropiada para dichas funciones. Asimismo deberárecibir información y formación sobre los aspectos relacionados con laradioprotección.3.3. El personal afectado al manipuleo de productosradiactivos o a tareas que deban realizarse en áreas limpias oasépticas debe ser cuidadosamente seleccionado. A tal fin deberáconsiderarse su capacidad para seguir estrictamente los principios deB.P.F. y su estado de salud de manera tal que la integridad de losproductos no se encuentre comprometida .3.4 La evaluación del estado de salud deberárealizarse antes del empleo del personal y periódicamente luego de suingreso. Ante cualquier alteración del mismo el personal deberá serseparado de actividades que impliquen su exposición a radiaciones.3.5. En las áreas Limpias o asépticas sólo deberá estar presente el personal mínimo necesario para la ejecución del trabajo.3.6. Durante la elaboración de radiofármacos, juegosde reactivos o productos estériles, el acceso a estas áreas estarárestringido. Los procedimientos de inspección y control deberán serrealizados, dentro de lo posible, fuera de estas áreas.3.7. La movilización del personal entre áreasradiactivas y no radiactivas sólo podrá realizarse si son respetadasestrictamente normas de seguridad de radioprotección.3.8. Deberá establecerse un sistema de capacitacióncontinua del personal que contemple su entrenamiento en BuenasPrácticas de Fabricación, manejo seguro de materiales radiactivos yprocedimientos de radioprotección y permita a su vez su acceso alconocimiento de los últimos desarrollos en los diferentes campos deinterés. Deberán ser mantenidos los registros de la capacitación yrealizar una evaluación de la eficacia del programa de entrenamiento.3.9. Todo personal involucrado en actividades deproducción, almacenamiento y control de productos radiactivos debeseguir estrictamente las normas establecidas para el manejo de estosproductos y ser monitoreados por posibles exposiciones a radiacionesy/o contaminación.4. INFRAESTRUCTURA EDILICIA - EQUIPAMIENTO 4.1 Las instalaciones deben estar localizadas,diseñadas, construidas y mantenidas conforme a las operaciones que seanrealizadas en las mismas.4.2. Las áreas donde sean manipulados materialesradiactivos deberán estar diseñadas teniendo en consideración aspectosrelacionados con la radioprotección, además de aquellos relativos a lascondiciones de Limpieza y esterilidad, cuando corresponda.4.3. De acuerdo al riesgo radiológico las áreas declasificarán en controladas, supervisadas y de libre circulacióndebiendo estar definidos los requisitos de acceso.4.4. Las superficies internas (pisos, paredes ytechos) no deben desprender partículas, deben ser lisas, impermeables ylibres de grietas y permitir su fácil limpieza y decontaminación.4.5. Debe disponerse de sistemas específicos para laeliminación de efluentes radiactivos. Estos sistemas deben serefectivos y cuidadosamente mantenidos de manera de prevenircontaminación o exposición del personal a deshechos radiactivos tantodentro como fuera de las instalaciones.Deben tomarse las precauciones necesarias para evitar contaminación del sistema de drenaje con efluentes radiactivos.4.6. Todas las instalaciones y áreas debenencontrarse en buen estado de conservación y limpieza, realizándoserevisiones regulares y reparaciones cuando y donde resulte necesario.4.7. Las instalaciones deben proveer suficienteespacio para llevar a cabo las operaciones permitiendo un eficienteflujo de trabajo y una comunicación y supervisión efectiva. Todas lasinstalaciones deben encontrarse limpias, en condiciones sanitarias ylibre de contaminación radiactiva.4.8. La iluminación, sistemas de calefaccionamientoy ventilación, y de resultar necesario de acondicionamiento de aire,debe estar diseñado para mantener una temperatura satisfactoria yhumedad relativa que aseguren el confort del personal que deba trabajarcon vestimenta protectora.4.9. El sistema de ventilación de las áreasproductivas de preparaciones radiofarmacéuticas debe cumplir con losrequerimientos para la prevención de contaminación de los productos yla exposición del personal a la radiactividad.4.10. Los sistemas de aire, tanto el correspondientea las áreas radiactivas como a las no radiactivas, deben estarprovistos de alarmas que permitan advertir al personal sobre posiblesfallas del sistema.4.11. Las áreas de producción y fraccionamiento deberán contar con blindajes y visores blindados.4.12. La elaboración de productos radiofarmacéuticosderivados de sangre o plasma humano deberán realizarse en áreassegregadas y con equipos dedicados.4.13. Las autoclaves utilizadas dentro de las áreasproductivas de preparaciones radiofarmacéuticas deberán estar provistasde la protección adecuada a fin de minimizar la exposición de losoperadores a la radiación. Inmediatamente luego de su utilización,deberá verificarse la ausencia de contaminación en las mismas a fin deminimizar la posibilidad de contaminación cruzada por radiactividadentre productos en los próximos ciclos de autoclavado.4.14. A fin de prevenir riesgos por contaminación cruzada, deberán adoptarse todas o algunas de las siguientes medidas: (a) Procesamiento y envasado en áreas segregadas (b) Evitar la fabricación simultánea de más de unproducto radiactivo en el mismo puesto de trabajo a fin de disminuir elriesgo de contaminación cruzada o sustitución, excepto que seencuentren efectivamente segregados.(c) Transferencia de material a través de airlocks,extracción de aire, cambio de vestimenta y lavado y decontaminacióncuidadosa del equipamiento.(d) Protección contra riesgos de contaminación por recirculación de aire no tratado o por reingreso accidental de aire extraído.(e) Utilización de sistemas cerrados de elaboración.(f) Prevención de formación de aerosoles.(g) Utilización de recipientes esterilizados.4.15. Todos los envases que contengan preparacionesradiofarmacéuticas, independientemente de su estado dentro del procesode manufactura, deberán estar correctamente identificados medianterótulos seguros.4.16. La elaboración de productos estériles deberealizarse en áreas bajo presión positiva. Por lo general, el materialradiactivo debe ser manipulado en áreas específicamente diseñadasmantenidas bajo presión negativa.4.17. La elaboración de productos radiactivosestériles debe ser llevada a cabo en áreas bajo presión negativarodeada de un área con presión positiva, asegurando el cumplimiento delos requisitos en cuanto a la calidad del aire.4.18. Deberá disponerse de unidades de manejo deaire independientes para las áreas radiactivas y áreas no radiactivas.El aire proveniente de las áreas donde hayan sido manipuladosmateriales radiactivos deberá ser eliminado a través de filtrosapropiados, verificando su desempeño periódicamente.4.19. Las cañerías, válvulas y filtros de venteodeben estar diseñados de forma tal que permitan la validación delimpieza y decontaminación.4.20. Los productos radiactivos deben seralmacenados, tratados, manipulados acondicionados y controlados enlocales separados destinados a tal fin.5. PRODUCCION

5.1. Todos los procesos de producción deberán ser realizadossiguiendo procedimientos escritos, llevando los registroscorrespondientes. Los mismos deben ser periódicamente revisados yactualizados.

5.2. Todos los registros de producción deben estar inicialados por eloperador y verificado en forma independiente por otro operador osupervisor.

5.3. Las especificaciones de la materia prima deben incluir detalles desu fuente, origen y, cuando corresponda, el método de elaboración y loscontroles utilizados para asegurar su adecuación para el uso propuesto.En ciertos casos la liberación del producto terminado se encuentracondicionada por los resultados satisfactorios obtenidos en los ensayosde los insumos y materia prima.

5.4. Deberá prestarse especial consideración en la validación de métodos de esterilización.

5.5. En la preparación del producto radiofarmacéutico es utilizado unaamplia variedad de equipamiento. Cuando se utilicen técnicascromatográficas para la preparación y purificación de productos deberáevitarse la contaminación cruzada radioactiva, por lo general medianteel uso de equipos dedicados a uno o varios productos marcados con elmismo radionucleido. Deberá estar definida el período de vida útil delas columnas.

5.6. Deben tomarse recaudos en la limpieza, esterilización yfuncionamiento de los liofilizadores utilizados en la preparación dejuegos de reactivos.

5.7. Debe disponerse de un listado de equipamiento y dispositivoscríticos incluyendo balanzas, estufas de depirogenado, dosímetros,filtros esterilizantes, etc,

5.8. Estos deben ser calibrados y controlados a intervalos regulares yverificados diariamente o antes del inicio de la producción, teniendoen cuenta que un error en la lectura y funcionamiento de los mismospueden potencialmente causar un perjuicio al paciente. Los resultadosde estos ensayos deben incluirse en los registros diarios de producción

5.9. Deberá disponerse de equipos y dispositivos específicos para lamedición radiactiva como así también de estandares de referencia. Parala medición de vida media muy corta deberá contactarse con la AutoridadNuclear competente para la calibración del equipamiento.

5.10. La elaboración y control de kits reactivos deberá realizarsesegún las recomendaciones generales de Buenas Prácticas de Fabricaciónaplicables a medicamentos estériles.

5.11. En caso de utilizar gas inerte para el llenado de los viales elmismo deberá ser filtrado a fin de evitar la contaminación microbiana.

5.12. El acondicionamiento y transporte de radiofármacos deberá serrealizado siguiendo las normas vigentes en materia de radioprotección.

6. DOCUMENTACION

6.1. El sistema de documentación deberá seguir los lineamientos generales contemplados en la B.P.F.

6.2. Los registros para la recepción, el almacenamiento, uso y descartede material radiactivo deberán ser mantenidos y llevados conforme a lareglamentación vigente en materia de radioprotección.

6.3. Los registros de procesamiento de lotes deben incluir la historiacompleta de fabricación de cada lote de radiofármaco demostrando que elmismo ha sido elaborado, controlado, envasado y distribuido deconformidad con procedimientos escritos.

6.4. Debe llevarse un registro de distribución de todos los productos,y disponer de procedimientos escritos que indiquen las medidas aadoptar para el recupero de productos defectuosos liberados al mercado.

6.5. Dado que la devolución de productos radiactivos no resultapráctica, el objetivo del procedimiento de recupero de estos productosse encuentra relacionado con la necesidad de prevenir su uso en elpaciente en lugar de lograr el recupero efectivo de los mismos. Deresultar necesario, la devolución de productos radiactivos debellevarse a cabo de conformidad con las regulaciones nacionales y/ointernacionales en materia de transporte de material radiactivo.

6.6. El elaborador del producto radiofarmaceutico deberá poderdemostrar que el sistema de recupero adoptado permite llevar laoperatoria eficazmente y dentro de períodos relativamente cortos.

7. ASEGURAMIENTO DE CALIDAD Y CONTROL DE CALIDAD

7.1. Los lotes de productos radiofarmacéuticos con radionucleídos deperíodo de semidesintegración demasiado corto son por lo generalliberados para su administración antes de la obtención de losresultados de los ensayos de control de calidad. En estos casos losensayos constituyen controles del proceso de elaboración. Por loexpuesto, la validación del proceso de elaboración empleado resultacrítica y la implementación y cumplimiento de un Programa deAseguramiento de la calidad esencial.

7.2. Las principales responsabilidades de Aseguramiento de Calidad y/o control de calidad son:

(a) Preparación de instrucciones detalladas para cada ensayo y análisis.

(b) Asegurar la identificación adecuada y la segregación de muestraspara analizar evitando mezclas, sustituciones o contaminación cruzada.

(c) Asegurar que el monitoreo ambiental y la validación de equipos yprocesos sean llevados a cabo de manera apropiada a fin de evaluar laadecuación de las condiciones de elaboración.

(d) Liberar o rechazar materias primas, insumos y productos intermedios

(e) Aprobar o rechazar material de acondicionamiento y rotulado

(f) Aprobar o rechazar cada lote de producto terminado.

(g) Evaluar la adecuación de las condiciones bajo las cuales lasmaterias primas, insumos, producto intermedio y producto terminado sonalmacenados

(h) Evaluar la calidad y estabilidad de los productos terminados y,cuando resulte necesario, de las materias primas y de los productosintermedios.

(i) Establecer las fechas de vencimiento sobre la base del período devida útil y su relación con condiciones específicas de almacenamiento yun programa de Estabilidad.

(j) Establecer y revisar las especificaciones y los procedimientos de control.

(k) Asumir la responsabilidad por las muestras de retención de productos radiofarmacéuticos.

(l) Asumir la responsabilidad para mantener registros adecuados de distribución de productos radiofarmacéuticos.

7.3. La distribución de productos radiofarmacéuticos de vida media muycorta, liberados previo a la finalización de todos los controles, noreleva al Profesional Responsable de su obligación de tomar la decisiónsobre la conformidad del lote, debiendo quedar ésta formalmenteregistrada.

En estos casos deberá disponerse de procedimientos escritos quedescriban todas los aspectos relacionados a la producción y al controlde calidad que deben ser considerados, examinados y evaluados previo ala liberación del lote.

Asimismo deberá existir un procedimiento escrito en el que seencuentren establecidas las acciones a tomar en caso de obtenerresultados no satisfactorios una vez finalizado los controles decalidad.

7.4. Las responsabilidades de Aseguramiento de la Calidad y Control de calidad deben estar organizadas en grupos separados.

7.5. Aseguramiento de la calidad debe incluir el monitoreo y validación de los procesos productivos.

7.6. Control de calidad deberá ser independiente de producción yfuncionar como una unidad autosuficiente en áreas destinadas a tal fin.

El laboratorio deberá estar diseñado, instalado y equipado de manera depoder llevar a cabo todos los ensayos necesarios, llevar los registroscorrespondientes y permitir el correcto almacenamiento de muestras ydocumentación.

7.7. El elaborador de Preparaciones radiofarmacéuticas deberá realizartodos los controles cualitativos y cuantitativos establecidos en lasespecificaciones de materia prima.

Estos sólo podrán ser reemplazados por un sistema de certificación delmaterial por parte del proveedor calificado y bajo las siguientescondiciones:

(a) Existencia de historia de producción confiable

(b) El elaborador o proveedor de la materia prima es auditado regularmente

(c) Por lo menos un ensayo de identidad es realizado por el elaborador del producto radiofarmacéutico.

7.8. Los procedimientos de muestreo deben ser adecuados para elpropósito del muestreo, el tipo de controles y la naturaleza delmaterial a muestrear (por ejemplo tamaño pequeño de lote, contenidoradiactivo, etc.). El procedimiento debe estar descripto en unprotocolo escrito.

7.9. Deberán conservarse muestras de referencia de cada lote deproducto intermedio o producto terminado en cantidad suficiente, bajocondiciones de almacenamiento que permitan repetir los ensayos overificar los ya realizados en caso de ser requerido.

Estas muestras deben ser conservadas por períodos apropiados enconforme al período de semidesintegración del componente radiactivoinvolucrado, no siendo esto aplicable para radiofarmacos de vida mediamuy corta.

8. ROTULADO

Todos los productos deben encontrarse claramente identificados medianterótulos los que deben permanecer en sus envases respectivos durantetodas las etapas productivas y condiciones de almacenamiento.

ANEXO VIII

Productos Fitoterápicos

1. CONSIDERACIONES GENERALES:

1.1. Los lineamientos expuestos en este anexo están dirigidas a su aplicación en Productos Fitoterápicos.

1.2. Los elaboradores de Productos Fitoterápicos deberán ajustarse aestas prácticas y a las expuestas en el cuerpo principal de las BuenasPrácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores y Exportadoresde Medicamentos.

1.3. Contrariamente a los productos farmacéuticos convencionales, queestán fabricados generalmente a partir de materias primas sintéticaspor medio de técnicas y procedimientos reproducibles de fabricación,los productos fitoterápicos están preparados a partir de material deorigen vegetal que puede estar sujeto a contaminación y deterioro, demodo que estos pueden variar en su composición y características.

1.4. El control de las materias primas, el almacenamiento y el procesode manufactura asume particular importancia debido a la naturaleza amenudo compleja y variable de muchos productos fitoterápicos, al númerode principios activos y a la poca cantidad de ellos que se encuentrandefinidos. A tal efecto, debe aplicarse un adecuado sistema deaseguramiento de la calidad en la elaboración y el control de calidadde los productos fitoterápicos.

2. CALIFICACION Y VALIDACION:

2.1. La calificación de equipamiento crítico, la validación de procesosy el control de cambios son particularmente importantes en laproducción de medicamentos fitoterápicos, de los cuales a menudo no seconocen los constituyentes responsables de la actividad terapéutica. Eneste caso, la homogeneidad del proceso de producción asegura constanciade calidad, eficacia y seguridad lote a lote.

Ver Anexo II "Validación y Calificación".

3. SANITIZACION E HIGIENE:

3.1. Durante el cultivo, cosecha, recolección y procesado las materiasprimas son expuestas a un gran número de contaminantes, en especialmicrobiológicos. En relación a reducir esta exposición, es requisitoque el personal encargado del manipuleo del material vegetal yproductos fitoterápicos, tenga un alto grado de higiene personal asícomo también que haya recibido un entrenamiento adecuado acerca de loscuidados y responsabilidades referidas a la higiene.

3.2. El personal debe estar debidamente protegido del contacto conelementos tóxicos y materiales vegetales potencialmente alergénicos pormedio de una indumentaria adecuada.

3.3. Se debe prestar especial atención a la limpieza y buenmantenimiento de las áreas de producción y depósito, particularmentecuando se genera polvo.

4. PERSONAL Y ENTRENAMIENTO:

4.1. El personal involucrado en el proceso de elaboración o en elcontrol de calidad, debe estar bajo la autoridad de una personaentrenada y con la suficiente experiencia en el área específica deproceso y control de calidad de materias primas y productosfitoterápicos. Lo mismo se aplica para la persona autorizada.

4.2. Con el fin de asegurar una alta calidad en los productosfitoterápicos, el personal debe tener un adecuado nivel deentrenamiento en áreas como botánica, fitoquímica y farmacognosia. Sellevarán registros del entrenamiento y periódicamente se evaluará laefectividad de los programas de entrenamiento realizados.

5. AUTOINSPECCIONES:

5.1. El equipo de autoinspección debe consistir en personas expertas ensus campos. Al menos un miembro del equipo debe poseer particularexperiencia en drogas vegetales y en los procesos que se realizan sobrelas mismas en la producción de preparados de drogas vegetales ymedicamentos fitoterápicos.

6. RECLAMOS Y RETIROS DE PRODUCTOS:

6.1. La persona responsable del manejo de quejas y reclamos, debeposeer experiencia en áreas específicas de control de calidad demateriales vegetales y productos fitoterápicos. Debe tomarse especialatención para establecer si el reclamo fue causado por adulteración.

6.2. Los medicamentos fitoterápicos retirados del mercado deben sersegregados en un área segura, que cumpla los requerimientosespecificados en el subtítulo "Areas de depósito", hasta que se decidasu destino final mediante un procedimiento previamente escrito.

7. INSTALACIONES:

Areas de Depósito

7.1 Debido a que las materias primas de origen vegetal y los preparadosde drogas vegetales son fácilmente degradables, atractivos para ciertosanimales y sensibles a la contaminación microbiana, el correctoalmacenamiento de los mismos asume especial importancia.

7.2 Las materias primas vegetales se deben almacenar en áreasseparadas. El depósito debe estar bien ventilado y equipado de manerade proteger contra el ingreso de insectos y animales, especialmenteroedores. Se deben tomar medidas eficaces para limitar la diseminaciónde microorganismos y/o insectos introducidos con las materias primas ypara prevenir la contaminación cruzada.

7.3 Los envases se deben situar de tal manera que permitan la librecirculación de aire y faciliten la limpieza. A tal efecto loscontenedores deben ser almacenados separados del suelo y separadosentre sí con el fin de facilitar la limpieza e inspección.

7.4 Para minimizar el riesgo de contaminación, no debe existir contactodirecto entre los materiales y las estanterías o pallets especialmentesi éstos son de madera.

7.5 El almacenamiento de plantas, extractos, tinturas y otraspreparaciones de drogas vegetales puede requerir condiciones especialesde humedad y temperatura o protección contra la luz; debe asegurarseque estas condiciones son controladas y monitoreadas.

Areas de Producción:

7.6 Con el propósito de facilitar la limpieza y evitar la contaminacióncruzada, deben tomarse precauciones especiales durante el muestreo,pesada, y procesos de producción. Se debe contar con instalacionesdedicadas y/o sistemas de extracción de polvo.

7.7 Los recipientes para desechos, claramente rotulados, debenpermanecer tapados hasta su vaciado y lavado que se realizarádiariamente.

Equipamiento:

7.8 La limpieza del equipamiento utilizado en la producción demedicamentos fitoterápicos es particularmente importante dada lacantidad de polvo y material vegetal generados, lo cual puede crearcondiciones favorables para el desarrollo de microorganismos. Lautilización de aspiradoras de polvo y limpieza húmeda son los métodosde elección. Por el contrario, el uso de aire comprimido y/o cepilladodebe eliminarse como método de limpieza, debido a que estos incrementanel riesgo de contaminación.

7.9 Debe existir un área destinada para la limpieza y almacenamiento delos equipos y utensillos, separada de las áreas de producción.

7.10 Las partes de los equipos de producción que entran en contacto conel producto no deben ser reactivas, ni absorbentes, ni ceder ningúntipo de material, que pueda influir en la calidad del producto.Preferentemente, se utilizará equipamiento sin componentes de madera,con la finalidad de prevenir la contaminación.

8. DOCUMENTACION:

Especificaciones para Materias Primas:

8.1 Sólo puede ser alcanzada una consistente calidad en los productosfitoterápicos, si las especificaciones la materias primas son definidasde manera rigurosa y detallada. Por esta razón, además de lo descriptoen Guía general de Buenas Prácticas de Fabricación y Control, lasespecificaciones para las materias primas deben incluir lo siguiente:

- Nombre botánico (si es apropiado, el nombre de autores de la clasificación).

- Detalles del origen de la planta (país de origen, y si es aplicablemétodos de cultivo, época de cosecha, procedimientos de recolección,cantidad de pesticidas utilizados y fecha, etc.)

- Describir si se utiliza la planta entera o que parte/s de ella.

- Si la materia prima adquirida es desecada, el método de secado debe estar especificado.

- Descripción de la materia prima basado en la inspección macroscópica y microscópica.

- La identificación de la materia prima, que debe incluir, cuando seaapropiado, la identificación de los componentes activos o de losmarcadores conocidos. A los fines de identificación puede ser utilizadoun ejemplar auténtico de la especie a analizar.

- Valoración de componentes con actividad terapéutica conocida o marcadores. Deben especificarse los límites de aceptación.

- Determinación de posible contaminación con pesticidas y límites aceptables para tal contaminación.

- Resultados de análisis para la determinación de metales pesados yposibles contaminantes, especificando los límites de aceptación, comotambién materiales extraños y adulteraciones.

- Resultados de análisis para contaminación microbiana, incluyendomicotoxinas, y contaminación radiactiva (en especial para materiasprimas que han sido irradiadas). Deben especificarse los límites deaceptación.

- Otros análisis (tamaño de partícula, índice de hinchamiento, solventes residuales en preparados de drogas vegetales, etc.).

8.2 Cualquier tratamiento utilizado para reducir la contaminaciónmicrobiana o la eliminación de insectos debe ser documentado. Se debeincluir en la documentación detalles del proceso, de los análisis paradeterminar el grado de contaminación y de los límites aceptados paralos residuos.

8.3 La expresión cualitativa y cuantitativa de las sustancias activasen las materias primas y en las preparaciones debe realizarse de lassiguientes maneras:

8.3.1 Materia Prima:

(a) Debe ser indicada la cantidad de droga vegetal; o

(b) La cantidad de droga vegetal se puede expresar como un rango,correspondiendo a una cantidad definida de componentes con actividadterapéutica conocida.

Ejemplo:

Nombre del Ingrediente activo: Hojas de Sen.

Cantidad: (a) 900 mg.; o (b) 830-1000 mg, correspondiendo a 25 mg de glucósidos hidroxiantracénicos calculados como Senosido B.

8.3.2. Preparaciones de drogas vegetales:

(a) Debe ser indicada la cantidad equivalente o el cociente entre lacantidad de droga vegetal y la preparación (esto no se aplica a losaceites esenciales o fijos); o

(b) La cantidad de preparación se puede expresar como un rango,correspondiendo a una cantidad definida de componentes con actividadterapéutica conocida. Ver ejemplo en 9.1.5.1.

8.4 Debe indicarse la composición de cualquier solvente o mezcla desolventes utilizados, como también el estado físico del extracto.

8.5 Si cualquier otra sustancia o mezcla de sustancias son agregadasdurante el proceso de fabricación de la preparación, estas deben estardescriptas como "otros ingredientes".

8.5.1 Ejemplo:

Nombre del primcipio activo: Hojas de Sen.

Cantidad: (a) 125 mg de extracto etanolico seco (8:1) o 125 mg deextracto etanólico, equivalente a 1000 mg de Hojas de Sen; o (b)100-130 mg de extracto etanólico (8:1), correspondiendo a mg deglucósidos hidroxiantracénicos, calculados como Senósido B.

Otros ingredientes: Dextrina 20-50 mg.

Especificaciones para Productos Terminados:

8.6 Los análisis de control de calidad y las especificaciones deproducto terminado deben ser tales que permitan la determinacióncualitativa y cuantitativa de los ingredientes activos. Si se conoce laactividad terapéutica de los componentes, éstos deben especificarse ydeterminarse cuantitativamente. Cuando esto no es posible, lasespecificaciones deben estar basadas en la determinación de marcadores.

8.7 Si el producto terminado o las preparaciones contienen variasmaterias primas, y la determinación de los componentes activosindividuales no es posible, puede ser determinado el contenidocombinado de varios componentes activos. Debe justificarse la necesidadde tal procedimiento.

8.8 Las especificaciones para productos terminados deben incluir lo siguiente:

- Contaminación microbiana y de metales pesados.

- Uniformidad de peso, desintegración, dureza, friabilidad (para comprimidos y cápsulas), viscosidad (para fluidos).

- Humedad (en caso de formas farmacéuticas sólidas).

- Características organolépticas.

- Identificación.

- Valoración de componentes activos o marcadores.

- Impurezas provenientes de degradación (identificadas o no, si es apropiado).

Instrucciones de Proceso:

8.9 Las instrucciones de proceso deben enumerar las operaciones que serealizarán sobre las materias primas, tales como secado, molienda,tamizado, etc. incluyendo el control de parámetros críticos como puedenser temperatura, y métodos para controlar el tamaño de fragmentos opartículas, entre otros.

8.10 Las instrucciones de procedimientos utilizados para disminuir lacontaminación microbiana o la eliminación de insectos en las materiasprimas deben estar disponibles. Las mismas deben incluir los detallesdel proceso junto con métodos para determinar los residuos de losagentes utilizados con sus límites de aceptación.

9. PRODUCCION:

9.1. Lotes de materias primas provenientes de diferentes zonasgeográficas pueden ser mezclados siempre y cuando se demuestre que lamezcla será homogénea microscópicamente, macroscópicamente yquímicamente, entre otras. Este procedimiento debe estar documentado.

9.2. Todos los lotes deben estar previamente aprobados por control decalidad. Los lotes que se encuentran fuera de especificación no puedenser mezclados con otros.

10. CONTROL DE CALIDAD:

10.1. El personal dedicado a esta actividad debe tener particularexperiencia en productos de origen vegetal para llevar a cabo losanálisis de identificación y el reconocimiento de presencia fúngica, deheterogeneidad, y de adulteraciones, etc. sobre las materias primas.

Muestras de Referencia y Estándares:

10.2 En el caso de productos fitoterápicos, un estándar de referenciapuede ser un ejemplo botánico de una planta, una muestra de unapreparación de una droga vegetal (ej. Extracto conocido), una sustanciaquímicamente definida, un constituyente con actividad terapéuticaconocida, sustancias marcadores o impurezas conocidas.

10.3 El laboratorio de control de calidad debe poseer ejemplaresauténticos de las especies vegetales, utilizadas en la elaboración, conel fin de realizar pruebas comparativas. Es importante, que se cuentecon ejemplares utilizados generalmente en las adulteraciones, ya que enocasiones, la molienda y el mezclado reducen considerablemente laprobabilidad de reconocimiento de las mismas.

10.4 Si el medicamento fitoterápico no está descripto en unafarmacopea, puede ser utilizada una muestra de herbario estandarizadade varias plantas enteras o partes de ella.

Muestreo

10.5 Debido al hecho de que las materias primas son, en general,agregados de plantas individuales y por tal motivo la heterogeneidad esconsiderablemente alta, el muestreo estadístico debe ser llevado a cabopor una persona particularmente experimentada. Cada contenedor debe seridentificado por su propia documentación.

Estudios de Estabilidad

10.6 No será suficiente determinar la estabilidad de los componentescon actividad terapéutica conocida o los marcadores, puesto que lasmaterias primas de origen vegetal o las preparaciones de drogasvegetales se miran en su totalidad como un principio activo. Por lotanto, debe demostrarse lo más acertadamente posible (ej. Porcomparación de perfiles cromatográficos) que las otras sustanciaspresentes son estables y que su contenido como proporción del conjuntosigue siendo constante. Es importante la observación de lascaracterísticas organolépticas y físicas de las muestras a analizar yaque pueden ser modificadas por la presencia o ausencia de diversassustancias que se encuentran por debajo de los límites de detección.

10.7 En los productos compuestos por varias materias primas, y cuandono es posible determinar la estabilidad de cada componente en formaindividual, esta podrá ser determinada mediante la comparación deperfiles cromatográficos, métodos de valoración, y otros ensayosfisicoquímicos.

GLOSARIO

Constituyentes con Actividad Terapéutica Conocida

Sustancias o grupos de sustancias químicamente definidas de las cualesse conoce que son responsables o contribuyen a la actividad terapéuticade preparados de drogas vegetales o productos Fitoterápicos.

Droga Vegetal

Plantas enteras o sus partes, molidas o pulverizadas (flores, frutos,semillas, tubérculos, cortezas, etc.) frescas o secas, así como losjugos, resinas, gomas, látex, aceites esenciales o fijos y otroscomponentes similares, que se emplean puras o mezcladas en laelaboración de medicamentos fitoterápicos.

Materia Prima

Droga vegetal o su preparación, con o sin actividad terapéutica,empleada en la fabricación de medicamentos fitoterápicos, excluyendolos materiales de envase.

Marcador

Constituyente químicamente definido de la droga vegetal, con o sinactividad terapéutica, de interés para propósitos de control, que puedeservir para calcular la cantidad de droga vegetal o de suspreparaciones en el producto final. Estos deben determinarsecuantitativamente en las materias primas.

Medicamentos Fitoterápicos

Los medicamentos definidos de acuerdo con el Artículo 1º inciso a) delDecreto Nº 150/92, pero que no reúnen los requisitos establecidos paralas especialidades medicinales o farmacéuticas definidas en el incisod) del Artículo 1º de dicha norma, y que contengan como principioactivo drogas vegetales puras y/o mezclas definidas de éstas y/opreparados de drogas vegetales, tradicionalmente usadas con finesmedicinales y que no contengan sustancias activas químicamentedefinidas o sus mezclas aun cuando fuesen constituyentes aislados deplantas, salvo en los casos que así se justifiquen.

Nombre Científico

Nombre en latín actualizado de una droga vegetal que permite ubicarlataxonomicamente según normas internacionales reconocidas. Debe incluirGénero, especie y autor. Cuando corresponda debe incluir Familia y taxamenores.

Preparados de Drogas Vegetales

Productos obtenidos a partir de drogas vegetales (tinturas, extractos,digeridos, pulverizados u otros) donde se involucren procedimientostales como extracción, destilación, purificación, secado, etc. Cadapreparado se considerará en su totalidad como un principio activo. Losjugos, resinas, gomas, látex, aceites esenciales o fijos seránconsiderados como drogas vegetales de acuerdo al la definición (Art. 2ºde la Resolución 144/98). Se excluyen de esta definición a losconstituyentes asilados químicamente definidos.

ANEXO IX

Normas para la identificación por colores de envases de las drogas de uso anestesiológico y de las soluciones parenterales

1. INTRODUCCION

1.1 Principio: Considerando que la falta de identificación por color deenvases de drogas de uso anestesiológico y soluciones parenteralesconstituyen un potencial peligro para la vida del paciente, esindispensable establecer un sistema que contribuya a la correctaidentificación de las drogas de uso anestesiológico por grupo de acción.

1.2 El objetivo del presente anexo es disminuir el riesgo durante losprocedimientos de anestesia y de aplicación de soluciones parenteralesmediante la identificación inequívoca de los productos farmacéuticosutilizados en anestesióloga.

1.3 Todos los envases deben contener la información requerida según loindicado en las BPF y cumplir con la Normativa Nacional vigente alrespecto.

2. IDENTIFICACION DE ENVASES DE USO ANESTESIOLOGICO

2.1 Todos los envases de las drogas referentes al tema deben estaridentificados con bandas horizontales que cubrirán, al menos, hasta300º de la circunferencia del envase.

2.2 Dichas bandas deben estar ubicadas una en el extremo superior y otra en el inferior, situando la leyenda entre las mismas.

2.3 Las bandas anchas medirán 2 milímetros o más y las finas medirán unmilímetro. Los intervalos entre ambos tamaños de banda no serán menoresa un milímetro.

2.4 Según la clasificación terapéutica de las drogas, los envases deben ser identificados con bandas de los siguientes colores:

(a) Color Rojo básico para drogas vasculotrópicas cardiovasculares(Efedrina, Etilefrina, Metaraminol, Adrenalina, Dobutamina, Dopamina,Isoprotenerol, Fenilefrina, Noradrenalina)

(b) Color Rojo y Calavera Roja para Procaína al 50 %

(c) Color Verde y Calavera Verde para drogas relajantes musculares periféricas

(d) Color Negro para los fármacos analgésicos, banda ancha superior einferior para los opiodes y sus derivados y bandas finas banda anchasuperior e inferior para los A.I.N.E.. La utilización de banda anchanegra superior y fina negra inferior en el mismo rótulo y envase paraaquellos fármacos que tengan una combinación de opiodes y A.I.N.E..

(e) Color Blanco y Leyenda Blanca para la Atropina

(f) Color Amarillo para los fármacos hipnóticos intravenosos (Tiopental Sódico, Propofol, Midazolam, Ketamina y Etomidato)

(g) Color Naranja básico para los fármacos reversores (Neostigmina, Flumazenil, Naxolona)

(h) Color Celeste será reservado para aquellas drogas comprendidas en dos o más grupos

2.5 Cualquier otro medicamento que deba estar presente en el quirófanodurante el acto quirúrgico (medicamento de quirófano) que contenga unadroga que produzca una acción terapéutica diferente a las indicada enel ítem anterior (antibióticos, otros anestésicos locales, agenteshipotensores, Furosemida, A.I.E., etc.) y que puedan ser identificadocon código de colores estos no podrán ser aplicados en forma de bandas.

2.6 Si en el futuro surgieran nuevas drogas de uso anestesiológico seubicaran en el grupo correspondiente con el color asignado en esteanexo.

3. IDENTIFICACION POR COLORES DE LAS SOLUCIONES PARENTERALES

3.1 Los envases de las soluciones parenterales de gran volumen debenidentificarse, además de la leyenda correspondiente, con color en suarte.

3.2 Los envases de los productos deben estar identificados con los siguientes colores:

(a) Púrpura básico para Dextrosa al 5 %. Además del color púrpurabásico, la Dextrosa al 10 %, Dextrosa al 25 % y Dextrosa al 50 % debentener agregada, respectivamente, una, dos y tres banda de 2 mm. deancho.

(b) Azul básico para Solución Fisiológica

(c) Rojo básico para Solución molar de Cloruro de Potasio

(d) Naranja básico para Agua para Inyectables

(e) Negro básico para Solución Ringer

(f) Marrón básico para Solución Ringer con Lactato(g) Verde básico para Solución molar de Bicarbonato de Sodio

ANEXO X

Buenas Prácticas de Fabricación de productos medicinales derivados de la sangre o del plasma humano

1. INTRODUCCION

Los productos medicinales biológicos derivados de sangre o plasmahumanos (hemoderivados) pueden tener como materias primas células ofluidos, incluidos la sangre o el plasma. Los hemoderivados presentanalgunas características especiales como consecuencia de la naturalezabiológica del material del que proceden. Así por ejemplo, este materialpuede estar contaminado por agentes transmisores de enfermedades,especialmente virus. La seguridad de estos productos depende por tantodel control de los materiales de partida, del origen de los mismos y delos procesos de fabricación subsiguientes, incluida la eliminación einactivación de los virus.

Salvo afirmación contraria, los capítulos generales de las BuenasPrácticas de Fabricación así como los relativos a la fabricación deproductos medicinales estériles y a la fabricación de medicamentosbiológicos se aplican también a los hemoderivados.

Puesto que la calidad del producto terminado se ve afectada por todaslas fases de su fabricación, incluida la recolección de sangre oplasma, todas las operaciones deben por consiguiente efectuarseconforme a un sistema adecuado de aseguramiento de la calidad y a lasnormas de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) vigentes.

El fabricante deberá tomar las medidas necesarias para evitar latransmisión de enfermedades infecciosas y se aplican los requisitos ynormas de las monografías de la Farmacopea Europea relativos al plasmadestinado al fraccionamiento y a los productos medicinales derivados desangre o plasma humanos.

2. ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD

2.1 El aseguramiento de la calidad debe abarcar todas las fases previasa la obtención del producto final, desde la extracción (incluida laselección de donantes, las bolsas de sangre, las solucionesanticoagulantes y los reactivos y equipos usados en los ensayosserológicos) al almacenamiento, el transporte, el procesamiento, elcontrol de calidad y la distribución de producto terminado.

2.2 Los procedimientos para determinar la idoneidad de las personaspara donar sangre y plasma utilizados como materias primas para lafabricación de medicamentos y los resultados del tamizaje de susdonaciones deben ser documentados por el centro de donación y estar adisposición del fabricante del medicamento.

2.3 El seguimiento de la calidad de los hemoderivados debe efectuarse alo largo de todo el procesamiento de tal forma que pueda detectarsecualquier desviación de las especificaciones de calidad.

2.4 Por regla general, los hemoderivados que hayan sido objeto de devolución no deben volverse a comercializar.

3. LOCALES Y MATERIAL

3.1 Los locales utilizados para la extracción de sangre o plasma debentener dimensiones, estructura y localización adecuadas para facilitarsu funcionamiento, limpieza y mantenimiento. La extracción,procesamiento y tamizaje de la sangre y el plasma no deben efectuarseen el mismo sitio. Deben existir instalaciones adecuadas paraentrevistar a los donantes en privado.

3.2 El material de fabricación, extracción y tamizaje debe serdiseñado, certificado y mantenido conforme a su destino y no presentarningún riesgo. Su mantenimiento y calibrado periódicos deben efectuarsey documentarse de acuerdo con los procedimientos establecidos.

3.3 En la preparación de hemoderivados, deben utilizarse procedimientosde inactivación o remoción viral y deben tomarse medidas para evitar lacontaminación cruzada entre los productos tratados y los no tratados;los locales y el material utilizado para los productos tratados debenser específicos y distintos de los utilizados para los productos notratados.

4. EXTRACCION DE SANGRE Y PLASMA

4.1 Es necesario un contrato entre el fabricante de hemoderivados y elcentro de donación o el organismo encargado de la extracción de lasangre o el plasma.

4.2 Todos los donantes deben ser identificados de forma inequívoca en la recepción y de nuevo en el momento de la extracción.

4.3 Las etiquetas numeradas de cada donación deben comprobarse unasegunda vez por separado para asegurarse de que el número figure en lasbolsas de sangre, en los recipientes de muestra y en los registros dedonación.

5. TRAZABILIDAD Y MEDIDAS POSTERIORES A LA RECOLECCION

5.1 Aún respetando totalmente la confidencialidad, debe haber unsistema que permita rastrear el trayecto de cada donación, tanto apartir del donante como a partir del producto terminado, incluyendo elcliente (hospital o profesional sanitario). Por regla general, laidentificación del receptor es responsabilidad del cliente.

5.2 Debe establecerse un procedimiento operativo estándar que describael sistema de información mutua entre el centro de recolección desangre y plasma y la instalación de fabricación y fraccionamiento deforma que puedan informarse mutuamente si, con posterioridad a ladonación:

• se descubre que el donante no cumplía los criterios sanitarios requeridos para los donantes;

• una donación posterior de un donante que había tenido un resultadonegativo en las pruebas de marcadores virales en ocasiones anteriores,da positivo para cualquiera de los marcadores virales;

• se descubre que las pruebas de marcadores virales no se han efectuado según lo establecido en los procedimientos operativos;

• el donante ha contraido una enfermedad contagiosa causada por unagente potencialmente transmisible a través de productos derivados delplasma (VHB, VHC, VHA y otros virus de las hepatitis no-A, no-B, no-C,HIV 1 y 2 y otros agentes a la luz de los conocimientos actuales);

• el donante contrae la enfermedad de Creutzfeldt-Jackob (ECJ o VECJ);

• el receptor de sangre o de un componente sanguíneo contrae conposterioridad a una transfusión una infección que implica o que puedeatribuirse al donante.

Los pasos a seguir en caso de que se presente cualquiera de lassituaciones anteriores deben estar establecidos en procedimientosoperativos estándar. La investigación retrospectiva debe referirse alas donaciones efectuadas al menos seis meses antes de la últimadonación negativa. En caso de que se presente cualquiera de lassituaciones anteriores, siempre debe efectuarse una reevaluación de ladocumentación del donante. Hay que evaluar cuidadosamente la retiradadel lote de que se trate teniendo en cuenta criterios tales como elagente transmisible implicado, el tamaño de la mezcla inicial, eltiempo transcurrido entre la donación y la seroconversión, lanaturaleza del producto y su método de fabricación. Cuando hayaindicios de que una donación que haya servido para constituir unamezcla de plasmas estaba infectada con el VIH o el virus de lahepatitis A, B o C, el caso debe ponerse en conocimiento de laautoridad sanitaria y debe recabarse la opinión de la empresa sobre laconveniencia de continuar la fabricación a partir de la mezclaimplicada o de retirar el producto o los productos del mercado.

6. PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD

6.1 Previamente a su fraccionamiento, las donaciones de sangre yplasma, deben ser sometidos individualmente a ensayo mediante un métodovalidado de sensibilidad y especificidad adecuadas, para detectar lossiguientes marcadores de agentes infecciosos:

• HBsAg;

• anticuerpos anti VIH 1 y VIH 2;

• anticuerpos anti VHC.

Si una de estas pruebas da un resultado positivo repetidamente, la donación no es aceptable.

6.2 Las temperaturas de almacenamiento especificadas para la sangre, elplasma y los productos intermedios deben verificarse y validarse tantoen los almacenes como durante el transporte entre los centros dedonación y los locales de los fabricantes, o entre las diferentesinstalaciones de fabricación. Esta disposición se aplica asimismo a laentrega de estos productos.

6.3 La mezcla inicial de plasma homogéneo (después de la separación delcrioprecipitado) debe ser sometido a ensayo mediante un método validadode sensibilidad y especificidad adecuadas. Los resultados deben sernegativos para los siguientes marcadores de agentes infecciosos:

• HBsAg

• anticuerpos anti VIH 1 y VIH 2

• anticuerpos anti VHC

Las mezclas que den resultado positivo confirmado deben rechazarse.

6.4 Unicamente pueden comercializarse los lotes procedentes de mezclasde plasma analizados mediante Tecnología de amplificación de los ácidosnucleicos (TAN), con resultados negativos para el ARN del VHC, usandoun método de ensayo validado de sensibilidad y especificidad adecuadas.

6.5 Los requisitos de análisis para la detección de virus u otrosagentes infecciosos deben considerarse a la luz de los nuevosconocimientos sobre agentes infecciosos y a la vista de ladisponibilidad de métodos de análisis adecuados.

6.6 Las etiquetas que figuren en cada unidad de plasma almacenado parala constitución de mezclas y fraccionamiento deben cumplir lasdisposiciones de la monografía de la Farmacopea Europea "Plasma humanopara fraccionamiento" y exhibir al menos el número de identificación dela donación, el nombre y la dirección del centro de donación o lasreferencias del servicio de transfusión sanguínea responsable de lapreparación, el número de lote del recipiente, la temperatura dealmacenamiento, el volumen total o el peso del plasma, el tipo deanticoagulante utilizado y la fecha de extracción.

6.7 Con el fin de minimizar la contaminación biológica o laintroducción de material extraño en el plasma destinado alfraccionamiento, el descongelamiento y la constitución de la mezclainicial deben efectuarse en una área al menos del grado D, vistiendoropa adecuada, máscaras faciales y guantes. Los métodos utilizados parala apertura de las bolsas, constitución de mezclas y descongelamientodeben controlarse regularmente, por ejemplo analizando la cargabiológica.

6.8 Deben existir métodos para distinguir claramente entre medicamentoso productos intermedios que han sido sometidos a un proceso deeliminación o inactivación viral de los que no lo han sido.

6.9 La validación de los métodos utilizados para la eliminación oinactivación viral no debe efectuarse en instalaciones de producciónpara evitar cualquier riesgo de contaminación de la fabricaciónhabitual con los virus utilizados para la validación.

7. CONSERVACION DE LAS MUESTRAS

7.1 Siempre que sea posible, deben almacenarse muestras de lasdonaciones individuales para facilitar cualquier procedimiento derestrospección que pudiera resultar necesario. Por regla general, estatarea es responsabilidad del centro de donación. Las muestras de cadamezcla de plasma deben almacenarse en condiciones adecuadas durante almenos un año tras la fecha de caducidad del producto terminado con elplazo de validez más largo.

8. ELIMINACION DE LA SANGRE, EL PLASMA O LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS RECHAZADOS

8.1 Debe haber un procedimiento operativo estándar para la eliminaciónsegura y eficaz de la sangre, el plasma y los productos intermedios.

Anexo XI

Buenas Prácticas de Fabricación de productos medicinales biológicos para uso humano

1. ALCANCE

El propósito de este ANEXO es complementar las pautas proporcionadas enlas Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores /Exportadores de Medicamentos.

Los procedimientos de fabricación abarcados por este ANEXO incluyen:

a) El crecimiento de cepas de microorganismos y células eucarióticas.

b) La extracción de sustancias de tejidos biológicos.

c) Técnicas de ADN recombinante (ADNr).

d) Técnicas de hibridomas.

e) La propagación de microorganismos en embriones o animales.

Los productos biológicos fabricados por estas metodologías incluyenvacunas, inmunosueros, antígenos, hormonas, citoquinas, enzimas y otrosproductos de fermentación (incluyendo anticuerpos monoclonales yproductos derivados del ADNr).

2. PRINCIPIO

La fabricación de productos biológicos requiere ciertas consideracionesespeciales relacionadas a la naturaleza de los productos y de losprocesos involucrados. La forma en que los medicamentos biológicos sonproducidos, controlados y administrados requiere ciertas precaucionesnecesarias.

A diferencia de los productos farmacéuticos tradicionales, quenormalmente se fabrican y controlan usando técnicas químicas y físicascon un alto grado de consistencia, los productos biológicos se fabricancon métodos que involucran procesos y materiales biológicos, como elcultivo de células o la extracción de material de organismos vivos.Estos procesos biológicos tienen una variabilidad intrínseca y por lotanto no son constantes la gama ni la naturaleza de los subproductos.

El control de los productos biológicos casi siempre implica el empleode técnicas biológicas que tienen una variabilidad mayor que lasdeterminaciones fisicoquímicas. El control durante el proceso adquieregran importancia en la fabricación de productos biológicos porqueciertas deficiencias tal vez no sean reveladas por las pruebas delproducto final.

3. PERSONAL

3.1 Todo el personal empleado en áreas donde se fabrican medicamentosbiológicos (incluyendo aquellos relacionados con las tareas delimpieza, mantenimiento y control de calidad) debe recibirentrenamiento específico relativo a los productos que se fabrican en suárea. El personal debe recibir toda información relevante yentrenamiento en higiene y microbiología.

3.2 Los responsables de Producción y Control de Calidad deben tener unadecuado conocimiento sobre áreas científicas específicas tales comobacteriología, biología, biometría, química, medicina, farmacología,virología e inmunología además de experiencia práctica para ejercer lasfunciones de coordinación y gerencia del personal a cargo.

3.3 Para mantener la seguridad del producto debe tenerse en cuenta elestado inmunológico del personal. Cuando corresponda, todo el personalinvolucrado en producción, mantenimiento, cuidado de animales y ensayosin vivo, debe ser vacunado con las vacunas específicas y someterse acontroles médicos periódicos. Es necesario evitar el riesgo decontaminación de un lote de producción con agentes infecciosos y laexposición del personal a agentes infecciosos, toxinas o alergenospotentes. Las visitas no deben ingresar a las áreas de producción.

3.4 Debe evitarse en las áreas de producción, cualquier cambio en elestado inmunológico del personal que pueda afectar en forma adversa lacalidad del producto. La producción de vacuna BCG y productos a base detuberculinas deberá restringirse a personal cuidadosamente monitoreadopor controles periódicos del estado inmunológico o radiografía de tórax.

3.5 En el transcurso de un día de trabajo el personal no debe pasardesde áreas donde pueda estar expuesto a microorganismos vivos haciaáreas donde se manipulan otros productos o diferentes organismos. Sieste pasaje es inevitable, el personal involucrado en tal produccióndeberá seguir procedimientos claramente definidos de decontaminaciónincluyendo cambio de vestimenta y calzado y de ser necesario ducha.

4. INSTALACIONES Y EQUIPOS

4.1 El grado de control de la contaminación ambiental con partículas ymicroorganismos en las áreas de producción debe adaptarse al producto yal proceso de manufactura que se lleva a cabo en el sector, teniendo encuenta además el nivel de contaminación de las materias primas y elriesgo del producto final.

4.2 El riesgo de contaminación cruzada entre productos biológicos,especialmente durante los pasos del proceso de manufactura en el cualse utilizan microorganismos vivos, puede requerir de precaucionesadicionales con respecto a las instalaciones y equipos, tales como eluso de instalaciones y equipamientos dedicados, producción por campañay uso de sistemas cerrados. La naturaleza del producto así como elequipamiento usado determinarán el nivel de segregación necesaria paraevitar la contaminación cruzada.

4.3 En principio se utilizarán instalaciones dedicadas para laproducción de vacuna BCG y para la manipulación de organismos vivosusados en la producción de tuberculinas.

4.4 Se utilizarán también instalaciones dedicadas para el manejo deBacillus anthracis, Clostridium botulinum y de Clostridium tetani hastaque se completen los procesos de inactivación.

4.5 La producción en campaña puede ser aceptada para otrosmicroorganismos esporo-formadores solamente si se demuestra que lasinstalaciones son dedicadas a este grupo de productos, que no seprocesa más de un producto al mismo tiempo y que se dispone de métodosvalidados de decontaminación, sanitización y limpieza.

4.6 Para productos tales como anticuerpos monoclonales y productospreparados por técnicas de ADNr, puede aceptarse la producciónsimultánea en el mismo área solamente si se utilizan sistemas cerradosde biofermentación.

4.7 Los pasos de producción posteriores a la cosecha pueden serllevados a cabo simultáneamente en la misma área de producción si sedemuestra que se toman las medidas necesarias para prevenir lacontaminación cruzada. Para vacunas muertas y toxoides, talprocesamiento en paralelo solo puede realizarse después de lainactivación del cultivo o después de la detoxificación.

4.8 Deben usarse áreas con presión positiva para procesar productosestériles, pero por razones de contención puede aceptarse presiónnegativa en áreas específicas en los puntos de exposición a patógenos.

Donde se use presión negativa o gabinetes de seguridad para elprocesado aséptico de patógenos, estos sectores deben estar rodeados deuna zona estéril de presión positiva.

4.9 Las unidades de filtración de aire deben ser específicas para elárea de procesamiento involucrada y no debe permitirse la recirculacióndel aire proveniente de áreas donde se manejan organismos patógenosvivos.

4.10 El diseño y layout de las áreas de producción y el equipamientoinstalado deben permitir la limpieza y decontaminación efectiva. Debevalidarse la efectividad de los procesos de limpieza y decontaminación.

4.11 El equipamiento usado para la manipulación de organismos vivosdebe diseñarse de forma de mantener los cultivos en estado puro y nocontaminados por fuentes externas durante el proceso.

4.12 Los sistemas de drenaje, válvulas y filtros de venteo deben estarapropiadamente diseñados para facilitar la limpieza y esterilización.Debe priorizarse el uso de sistemas de limpieza "in situ" (clean inplace) y esterilización "in situ" (sterilise in place). Las válvulas delos vasos de fermentación deberán ser totalmente esterilizables porvapor. Los filtros de venteo deben ser hidrofóbicos y debe establecersey validarse la duración de los mismos.

4.13 Los recipientes para contención de líquidos deben diseñarse ycontrolarse de forma de demostrar que no hay riesgo de pérdidas dematerial.

4.14 Los efluentes que pueden contener microorganismos patógenos, deben ser efectivamente decontaminados.

4.15 Debido a la variabilidad de los procesos y productos biológicos,algunos excipientes o ingredientes pueden ser medidos o pesados duranteel proceso de producción (p. ej. buffers). En estos casos puedenmantenerse en las áreas de producción pequeñas cantidades de estassustancias.

5. LOCALES PARA ANIMALES

5.1 Para la fabricación de productos biológicos se utilizan algunosanimales como por ejemplo monos (vacuna polio), caballos y cabras(antivenenos de víbora), ratones (vacuna antirábica) y caballos(gonadotrofina sérica). Además se utilizan animales para el control decalidad de la mayoría de los sueros y vacunas como por ejemplo vacunapertussis (ratones), pirógenos (conejos) y vacuna BCG (cobayos).

5.2 Los requerimientos generales para Bioterios están dados en laDisposición ANMAT 6344/96. Los locales para animales usados enproducción y control de productos biológicos deben estar separados delas áreas de producción y control. Debe monitorearse y mantenerse losregistros correspondientes al estado de salud tanto de los animales quevan a ser usados en producción como los que van a ser usados en controlde calidad. Debe proveerse a los empleados que trabajan en estas áreasde vestimenta especial y sectores para el cambio de ropa.

6. DOCUMENTACION

6.1 Las especificaciones para las materias primas de origen biológicopueden requerir documentación adicional como fuente, origen y métodosde fabricación y control (particularmente microbiológico).

6.2 Se requiere también especificaciones escritas para productos intermedios y graneles de productos biológicos.

7. PRODUCCION

Materias primas

7.1 La fuente, origen y aceptabilidad de las materias primas debe serclaramente definidas. De ser necesario cuando los ensayos tomen largotiempo, puede permitirse el procesamiento de una materia prima antes deque estén disponibles los resultados de los ensayos. En tales casos, laliberación del producto final será condicionada a los resultadossatisfactorios de dichos ensayos.

7.2 Cuando se requiera esterilización de las materias primas, ésta debellevarse a cabo, de ser posible, por calor. De ser necesario pueden serutilizados otros métodos adecuados para la inactivación de materialbiológico (p.ej. irradiación)

Banco celular madre y Banco celular de trabajo

7.3 La producción de medicamentos de origen biológico obtenidos decultivos microbianos, cultivos celulares y propagación de embriones oanimales debe basarse en el sistema de Banco celular madre y Bancocelular de trabajo, para prevenir los cambios no buscados de laspropiedades bioquímicas que se producen con subcultivos repetidos ogeneraciones múltiples.

7.4 El número de generaciones (duplicaciones o pasajes) entre el Bancocelular de trabajo y el producto final debe ser consistente con lopresentado en la documentación de registro del producto. El escalado delos procesos no debe cambiar esta relación.

7.5 El banco celular madre y el de Trabajo deben estar adecuadamentecaracterizados y probados para contaminantes. Debe demostrarse laaptitud para su uso a través de la consistencia de las característicasy calidad de los sucesivos lotes del producto. Los lotes semillas ybancos de células deberán ser constituidos, usados y mantenidos deforma de minimizar el riesgo de contaminación o alteración.

7.6 La preparación del Banco celular madre y del Banco celular detrabajo debe realizarse en un ambiente adecuadamente controlado paraproteger ambos materiales y de ser necesario al personal que losmanipula. Durante la constitución de un Banco celular madre y un Bancocelular de trabajo, no deben manipularse simultáneamente otros agentesvivos o material infeccioso (p.ej. virus, líneas celulares, etc) en lamisma área o por el mismo personal.

7.7 Se deben mantener registros de la evidencia de aptitud yrecuperación de los bancos. Los recipientes de almacenamiento debenestar herméticamente cerrados, claramente identificados y mantenidos auna temperatura adecuada. Se debe mantener un meticuloso inventario delmaterial almacenado. Las temperaturas de almacenamiento de los freezersdeben ser continuamente registradas y para los tanques de nitrógenolíquido apropiadamente monitoreadas. Debe registrarse cualquierdesviación de los parámetros establecidos y cualquier acción correctivaimplementada.

7.8 La manipulación de estos materiales debe realizarse solamente porpersonal autorizado y bajo supervisión de una persona responsable. Elacceso al material almacenado debe ser restringido y controlado. Losdiferentes bancos de células deben ser mantenidos de forma tal deevitar confusión o contaminación cruzada. Se recomienda separar losbancos celulares Madre y de Trabajo y mantener las diferentes alícuotasen diferentes lugares para minimizar el riesgo de pérdida total.

7.9 Todos los contenedores de células madre o de trabajo y los lotessemillas deben ser tratados de forma idéntica durante elalmacenamiento. Una vez removidos del almacenamiento, los contenedoresno deben retornar al stock.

Operaciones

7.10 Deberá demostrarse las propiedades de promoción del crecimiento para todos los medios de cultivo.

7.11 El agregado de materiales o cultivos a los fermentadores y otrosrecipientes y la toma de muestras debe realizarse bajo condicionescuidadosamente controladas para asegurar que se mantiene la ausencia decontaminación. En los procedimientos de agregado de materiales o tomade muestra, debe aplicarse cuidados especiales para asegurar que losrecipientes están conectados correctamente.

7.12 Los procesos de centrifugación y mezclado de materiales puedenllevar a la formación de aerosoles, por esto es necesario la contenciónde estas actividades para prevenir la transferencia de microorganismos.

7.13 De ser posible los medios deben ser esterilizados "in situ".Cuando se pueda deberán usarse filtros esterilizantes en línea para elagregado a los fermentadores de gases, medio, ácidos, álcalis, agentesantiespumantes etc.

7.14 Debe tenerse una cuidadosa consideración a la validación de cualquier proceso de remoción o de inactivación viral.

7.15 Cuando se realice un paso de inactivación o remoción viral duranteel proceso de manufactura se deberán tomar medidas para evitar larecontaminación del material tratado con material no inactivado.

7.16 Para la cromatografía se utiliza una amplia variedad deequipamientos y, en general ese equipamiento debe ser dedicado a lapurificación de un producto y debe ser esterilizado o sanitizado entrelotes distintos. Debe evitarse el uso del mismo equipamiento endiferentes pasos de producción. Deben definirse los criterios deaceptación, vida media, métodos de sanitización y esterilización de lascolumnas.

8. CONTROL DE CALIDAD

8.1 Los controles en proceso juegan un rol especialmente importantepara asegurar la consistencia de la calidad de los productosbiológicos. Aquellos controles que son cruciales para la calidad (p.ej. remoción viral) pero que no pueden ser llevados a cabo sobre elproducto final deben llevarse a cabo en los pasos de producciónapropiados.

8.2 Es necesario retener muestras de productos intermedios en lascondiciones de almacenamiento apropiadas y en cantidad suficiente parapermitir la repetición o confirmación de un control de un lote.

8.3 Es necesario el monitoreo continuo de ciertos pasos de produccióntales como la fermentación. Estos datos deberán formar parte de losregistros de producción del lote.

8.4 Cuando se utilizan cultivos continuos deberán tomarseconsideraciones especiales con los requerimientos de control de calidadrelacionados a este tipo de métodos de producción.

  

Texto Actualizado

Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos yTecnología Médica SALUD PUBLICA Disposición 2819/2004 Apruébanse los lineamientos generales de BuenasPrácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadoresde Medicamentos.

Bs. As., 18/5/2004

VISTO la Ley nº 16.643, sus Decretos Reglamentariosnros. 9.763/64, 150/92 y 177/93 y los Decretos nros. 1.490/92 y 341/92;y el Expediente nº 1-47-1110-1281-04-0 del Registro de estaAdministración Nacional; y

CONSIDERANDO;

Que la fiscalización de los EstablecimientosProductores, Importadores y Distribuidores de EspecialidadesMedicinales, a través de inspecciones técnicas, es un mecanismo idóneoque contribuye a garantizar la calidad con que llegan al mercado losproductos que elaboran, importan y distribuyen esos establecimientos.

Que dicha fiscalización debe cubrir aspectosrelativos a condiciones de funcionamiento y sistemas de control decalidad utilizados por los establecimientos alcanzados por la normativareferida precedentemente

Que las acciones de control son responsabilidad deesta Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica (ANMAT), quien debe contar con un modelo que asegure: a) elcontrol de las industrias con uniformidad de criterio y b) laneutralidad, simetría y reciprocidad en el tratamiento y aplicación delas normas de regulación.

Que mediante la Disposición (ANMAT) nº 853/99adoptaron las recomendaciones sobre Buenas Prácticas de Fabricaciónpara la Industria Farmacéutica aprobadas por la Asamblea Mundial de laSalud en mayo de 1992.

Que como consecuencia de los avances tecnológicosresulta necesario adoptar las Recomendaciones sobre Buenas Prácticas deFabricación y Control de 2003, aprobadas por la Asamblea Mundial de laSalud e informes de la PIC’S –Pharmaceutical Inspection CorporationScheme-: PE 009-1 e ICH –International Conference on Harmonisation -Guía de GMP – Q7A.

Que el Instituto Nacional de Medicamentos y laDirección de Asuntos Jurídicos han tomado la intervención de sucompetencia.

Que se actúa en virtud de las facultades conferidaspor los Decretos nros. 1490/92 y 197/02.

Por ello;

EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DEMEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA

DISPONE:

Artículo 1º — Apruébanse loslineamientos generales de Buenas Prácticas de Fabricación paraElaboradores, Importadores / Exportadores de Medicamentos y sus anexos,que a continuación se detallan y forman parte integral de la presenteDisposición:

Anexo I: Aplicación de la Metodología de Análisis dePeligros y Puntos Críticos de Control en la Producción de Medicamentos.

Anexo II: Calificación y Validación.

Anexo III: Liberación Paramétrica.

Anexo IV: Estándares para Ensayos Físico - Químicos.

Anexo V: Calificación de Proveedores de materialesde acondicionamiento para la Industria Farmacéutica.

Anexo VI: Buenas Prácticas de Fabricación paraIngredientes Farmacéuticos activos.

Anexo VII: Buenas Prácticas de Fabricación dePreparaciones Radiofarmacéuticas.

Anexo VIII: Medicamentos Herbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional. (Expresión “Productos Fitoterápicos” sustituida por la expresión “MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional”, por art. 22 de la Disposición N° 5418/2015 de la Administarción Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 14/7/2015. Vigencia: a partir deldía siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial)

Anexo IX: Normas para la identificación por coloresde envases de las drogas para uso anestesiológico y de las solucionesparenterales.

Anexo X: Buenas Prácticas de Fabricación deProductos Medicinales derivados de la sangre o del plasma.

Anexo XI: Buenas Prácticas de Fabricación deProductos Medicinales Biológicos para uso humano.

Anexo XII: Normativa aplicable a la etapa analíticapara la realización de Estudios de Biodisponibilidad - Bioequivalencia (Anexo incorporado por art. 2° de la DisposiciónN° 4844/2005 de la Administación Nacional de Medicamentos,Alimentos y Tecnología Médica B.O. 05/09/2005)

Art. 2º — Regístrese, comuníquese aquienes corresponda. Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficialpara su publicación; Cumplido, archívese PERMANENTE. — Manuel R.Limeres.

Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores,Importadores/Exportadores de Medicamentos

ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS YTECNOLOGIA MEDICA

ANMAT

INSTITUTO NACIONAL DE MEDICAMENTOS

INAME

CONTENIDO

CONSIDERACIONES GENERALES

GLOSARIO

GESTION DE LA CALIDAD EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA:FILOSOFIA Y ELEMENTOS ESENCIALES

1. GARANTIA DE LA CALIDAD 2. BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION PARA PRODUCTOSFARMACEUTICOS (BPF) 3. SANITIZACION E HIGIENE 4. CALIFICACION Y VALIDACION 5. RECLAMOS 6. RETIRO DE PRODUCTOS 7. CONTRATO DE PRODUCCION Y ANALISIS

Generalidades

Contratante, Contratado y Contrato

8. AUTOINSPECCION Y AUDITORIAS DE CALIDAD

Elementos para la autoinspección

Equipo de autoinspección

Frecuencia de autoinspección y Reporte deautoinspección

Acciones de seguimiento

Auditorías de calidad

Auditorías de proveedores y aprobación

9. PERSONAL

Generalidades

Personal clave

10. ENTRENAMIENTO 11. HIGIENE PERSONAL 12. LOCALES

Generalidades

Areas auxiliares

Areas de depósito, pesada, producción y control decalidad

13. EQUIPAMIENTO 14. MATERIALES

Generalidades

Materias primas

Material de acondicionamiento

Productos intermedios, a granel y terminado

Materiales rechazados y recuperados

Productos retirados del mercado y devoluciones

Reactivos y medios de cultivo

Sustancias y materiales de referencia

Materiales de desecho

15. DOCUMENTACION

Generalidades

Documentos requeridos

16. BUENAS PRACTICAS DE PRODUCCION

Generalidades

Prevención de contaminación durante la producción

Operaciones de elaboración y acondicionamiento

17. BUENAS PRACTICAS DE CONTROL DE CALIDAD

Control de materias primas y productos intermedios,a granel y terminados

Requisitos de los controles

Revisión del registro de lote

Estudios de estabilidad

18. PRODUCTOS FARMACEUTICOS ESTERILES

Introducción

Generalidades

Elaboración de productos estériles

Proceso

Esterilización

Personal

Locales

Equipos

Sanitización

Acabado de productos estériles

Control de calidad

ANEXO I

APLICACION DE LA METODOLOGIA DE ANALISIS DE PELIGROSY PUNTOS CRITICOS DE CONTROL EN LA PRODUCCION DE MEDICAMENTOS

ANEXO II

CALIFICACION Y VALIDACION

ANEXO III

LIBERACION PARAMETRICA

ANEXO IV

DESARROLLO DE ESTANDARES PARA ENSAYOSFISICO-QUIMICOS

ANEXO V

CALIFICACION DE PROVEEDORES DE MATERIAL DEACONDICIONAMIENTO PARA LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

ANEXO VI

BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION PARA INGREDIENTESFARMACEUTICOS ACTIVOS – (APIs)

ANEXO VII BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DEPREPARACIONES RADIOFARMACEUTICAS

ANEXO VIII BUENAS PRACTICAS DE FABRICACIONDE MEDICAMENTOS FITOTERAPICOS

ANEXO IX NORMAS PARA LA IDENTIFICACION PORCOLORES DE ENVASES DE LAS DROGAS DE USO ANESTESIOLOGICO Y DE LASSOLUCIONES PARENTERALES

ANEXO X BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DEPRODUCTOS MEDICINALES DERIVADOS DE LA SANGRE O DEL PLASMA HUMANO

ANEXO XI BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DEPRODUCTOS MEDICINALES BIOLOGICOS PARA USO HUMANO

ANEXO XIINORMATIVA APLICABLE A LA ETAPA ANALÍTICA PARA LA REALIZACION DEESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD - BIOEQUIVALENCIA (Anexo incorporado por art. 2º de la DisposiciónNº 4844/05 de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentosy Tecnología Médica B.O. 5/9/2005)

CONSIDERACIONES GENERALES

Los productos farmacéuticos autorizados para lacomercialización, deben ser fabricados sólo por las industriasautorizadas por la A.N.M.A.T, cuyas actividades son inspeccionadasregularmente por la Autoridad Sanitaria Nacional competente.

Las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) sonaplicables a las operaciones de fabricación de medicamentos en susformas farmacéuticas definitivas, incluyendo los procesos a gran escalaen hospitales y la preparación de suministros para el uso de ensayosclínicos.

Las Buenas Prácticas detalladas a continuación seránconsideradas lineamientos generales, y ellas son adoptadas para cumplirlas necesidades individuales. Las BPF como un todo, no cubren losaspectos de seguridad para el personal comprometido en la fabricación,ni para la protección ambiental; éstos están normalmente regulados porla Autoridad Nacional competente. Está también incorporado un nuevoconcepto de análisis de peligros relacionados a la producción yseguridad del personal (Anexo I). El elaborador deberá garantizar laseguridad de los trabajadores y tomar las medidas necesarias paraprevenir la contaminación del medio ambiente.

GLOSARIO

Las definiciones dadas a continuación se aplicana los términos utilizados en esta guía, éstas pueden tener significadosdiferentes en otros contextos.

Acondicionamiento

Todas las operaciones, incluyendo el llenado yel rotulado, que un producto a granel tiene que pasar para convertirseen producto final. El llenado de un producto estéril bajo condicionesasépticas o un producto que va a ser esterilizado en forma terminal,normalmente no se considera como parte del acondicionamiento.

Area dedicada

Area que provee una separación completa y totalde todos los aspectos de una operación, incluyendo el movimiento delpersonal y equipamientos, con procedimientos bien establecidos,controles y monitoreo. Esto incluye barreras físicas como tambiénsistemas de manejo de aire separados, pero no necesariamente implicaque deba encontrarse en un edificio distinto y separado.

Area limpia

Area con control ambiental definido departículas y contaminación microbiana, construida y usada tal que sereduzca la introducción, generación, y retención de contaminantesdentro del área.

Autorización de comercialización

Documento legal emitido por la AutoridadSanitaria Nacional competente, que establece la composición yformulación detallada del producto y las especificaciones de farmacopeau otras especificaciones reconocidas de sus ingredientes y del productofinal, e incluye detalles de materiales de acondicionamiento, rótulos yvida útil.

Calibración

Conjunto de operaciones que establecen, bajocondiciones específicas, la relación entre los valores indicados por uninstrumento o sistema de medición o los valores representados por unamedida de un material, y los correspondientes valores conocidos de unestándar de referencia, todos registrados y controlados. Los límites deaceptación del resultado de medición deben estar establecidos.

Calificación

Acción para evidenciar que las áreas, sistemas yequipos trabajan correctamente y que finalmente conducen a losresultados esperados. El sentido de la palabra "validación" a veces seextiende para incorporar el concepto de calificación.

Conciliación

Comparación entre la cantidad teórica deproducto o materiales y la cantidad real producida o usada, permitiendouna variación normal previamente asignada.

Contaminación

Introducción indeseada de impurezas denaturaleza química o microbiológica, o de sustancias extrañas, dentro osobre la materia prima o productos intermedios durante la producción,muestreo, acondicionamiento, almacenamiento o distribución.

Contaminación cruzada

Contaminación de una materia prima, productointermedio, o producto terminado con otra materia prima o productodurante la producción.

Control de Calidad

Ver sección 17.

Controles en proceso

Controles realizados durante la producción paramonitorear y, si es necesario, ajustar el proceso para asegurar que elproducto cumple con sus especificaciones. El control del ambiente yequipamiento pueden también ser contemplados como parte del control enproceso.

Cuarentena

Estado de las materias primas o materiales deacondicionamiento, productos intermedios, a granel o terminadosaislados físicamente o por otros medios efectivos, mientras se esperauna decisión para su liberación o rechazo.

Elaboración/Fabricación

Todas las operaciones de transformación demateriales y productos, producción, control de calidad, liberación,almacenamiento, transporte y distribución de productos farmacéuticos, ylos controles relacionados.

Elaborador/Fabricante

Establecimiento que lleva a cabo operacionestales como producción, acondicionamiento, re-acondicionamiento,rotulado y re-rotulado de los productos farmacéuticos.

Esclusa

Espacio cerrado con dos o más puertas, que seinterpone entre dos o más ambientes, por ejemplo, de diferentes áreaslimpias clasificadas, con el propósito de controlar el flujo de aireentre estos ambientes, cuando se necesita ingresar en ellas. Unaesclusa está diseñada tanto para el uso de personas como de insumos y/oequipamiento.

Especificación

Lista de requerimientos detallados con loscuales los productos o materiales utilizados u obtenidos durante laelaboración deben cumplir. Estos sirven como una base para laevaluación de calidad.

Fórmula maestra

Documento o conjunto de documentos queespecifican las materias primas con sus cantidades y los materiales deacondicionamiento, junto con una descripción de los procedimientos yprecauciones requeridos para producir una cantidad específica de unproducto terminado, tanto como también las instrucciones deelaboración, incluyendo los controles en proceso.

Garantía de la calidad

Ver sección 1.

Ingrediente farmacéutico activo (API)

Cualquier sustancia o mezcla de sustancias queserán utilizadas en la fabricación de una forma farmacéutica, y que unavez utilizada, se transforma en un ingrediente activo de dicha formafarmacéutica. Tales sustancias son utilizadas para proporcionaractividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura,alivio, tratamiento o prevención de una enfermedad, o que afecte laestructura y función del cuerpo.

Lote

Cantidad definida de materia prima, material deacondicionamiento o producto, elaborado en un proceso o serie deprocesos de forma tal que sea homogénea.

"A fines de control del producto terminado, un lotede un producto farmacéutico comprende todas las unidades de una formafarmacéutica producidas a partir de la misma masa inicial demateriales, y que ha sufrido una única serie de operaciones defabricación o una sola operación de esterilización o, en caso deproceso de producción continua, todas las unidades fabricadas en unperíodo de tiempo determinado".

Nota:

Con el fin de realizar ciertas fases de laelaboración, puede ser necesario dividir un lote en diversos sub-lotes,que se unen después para constituir un lote final homogéneo. En caso deelaboración continua, el lote debe corresponder a una fracción definidade la producción, caracterizada por su homogeneidad prevista.

Materia prima

Toda sustancia de calidad definida utilizada enla producción de un producto farmacéutico, pero excluyendo materialesde acondicionamiento.

Material de acondicionamiento

Todo material, incluyendo material impreso,empleado en el acondicionamiento de un producto farmacéutico, peroexcluyendo cualquier otro envase exterior usado en el transporte. Losmateriales de acondicionamiento pueden ser primarios o secundarios deacuerdo a si están o no destinados a estar en contacto directo con elproducto.

Número de Lote

Combinación distintiva de números y/o letras queidentifica inequívocamente un lote tanto en los rótulos, su registro delote y certificados de análisis correspondientes, etc.

Operación crítica

Operación en el proceso de fabricación que puedecausar variación en la calidad del producto farmacéutico.

Parenterales de gran volumen

Solución o emulsión inyectable en base acuosa,estéril y apirogénica, destinada a la administración intravenosa,acondicionada en un recipiente para un único uso, que contiene unvolumen igual o mayor a 100 ml, esterilizada terminalmente. Seconsideran incluidas en esta definición infusiones intravenosas,soluciones para irrigación, soluciones para diálisis peritoneal ysoluciones para hemofiltración. No se incluye ningún producto de origenbiológico.

Persona autorizada

Persona reconocida por la Autoridad SanitariaNacional, como Director Técnico y/o Co-Director Técnico del laboratoriotitular del registro, que tiene la responsabilidad de asegurar que cadalote del producto terminado ha sido fabricado, analizado y aprobadopara su liberación.

Procedimiento operativo normatizado (PON)

Procedimiento escrito autorizado que contieneinstrucciones para llevar a cabo operaciones no necesariamenteespecíficas para un dado producto o material (operación de equipos,mantenimiento y limpieza, validación, limpieza de áreas y controlambiental, muestreo e inspección). Ciertos PON pueden ser usados paracomplementar las especificaciones maestras del producto y ladocumentación de producción del lote.

Producción

Todas las operaciones involucradas en lapreparación de un producto farmacéutico desde la recepción demateriales, a través del procesado y acondicionamiento hasta laobtención del producto terminado.

Producto a granel

Todo producto que ha completado todas las etapas delproceso, pero sin incluir el acondicionamiento final.

Producto intermedio

Producto procesado parcialmente que debe atravesaraún más etapas de fabricación, previo a convertirse en producto agranel.

Producto farmacéutico (medicinal)

Todo material o producto destinado al uso humanopresentado en su forma farmacéutica definitiva o como materia primapara el uso en tal forma farmacéutica, que está sujeto al control de lalegislación farmacéutica en cuanto a la elaboración, exportación y/oimportación.

Producto terminado

Forma farmacéutica final que paso por todos losestadios de fabricación incluyendo el acondicionamiento en el envasefinal.

Registro de lote

Todos los documentos asociados con lafabricación de un lote tanto del producto a granel como del productoterminado. Estos proveen la historia de cada lote del producto y detodas las circunstancias pertinentes a la calidad del producto final.

Registro Maestro

Documento o conjunto de documentos que sirven debase para la documentación del lote.

Reprocesado

El retrabajo de todo o parte de un lote deproducto de calidad inaceptable proveniente de una etapa definida deproducción, con el fin de que su calidad pueda ser aceptada.

Validación

Acción documentada, en concordancia con losprincipios de las Buenas Prácticas de Fabricación, que demuestra quelos procedimientos, procesos, equipamientos, materiales, actividades osistemas conducen realmente a los resultados previstos. (Ver Calificación).

GESTION DE LA CALIDAD EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA:FILOSOFIA Y ELEMENTOS ESENCIALES

En la industria de medicamentos la gestión decalidad, está comúnmente definida como el aspecto de la función de lagerencia que determina e implementa la política de calidad, por ejemplola intención global y dirección de una organización en referencia a lacalidad, formalmente expresada y autorizada por la gerencia superior.

Los elementos básicos de la gestión de calidad son:

• Una infraestructura apropiada o sistema decalidad, abarcando la estructura organizativa, procedimientos, procesosy recursos.

• Las acciones sistemáticas necesarias para asegurarla confianza adecuada de que un producto o servicio satisfacerá losrequerimientos de calidad. La totalidad de éstas acciones sondenominadas garantía de la calidad.

Dentro de una organización, la garantía de lacalidad sirve como una herramienta gerencial. En situacionescontractuales, la garantía de la calidad también sirve para generarconfianza en el proveedor.

El concepto de Garantía de la Calidad, BuenasPrácticas de Fabricación y Control de Calidad son aspectosinter-relacionados de la gestión de calidad. Ellos están descriptosaquí para enfatizar su relación y su importancia fundamental en laproducción y control de productos farmacéuticos.

1. GARANTIA DE LA CALIDAD

1.1 Principio. "Garantía de la calidad" es unconcepto amplio que cubre todos los aspectos que individual ocolectivamente influyen en la calidad de un producto. Es la totalidadde las gestiones con el objeto de asegurar que los productosfarmacéuticos son de la calidad requerida para su uso. Garantía de lacalidad incorpora Buenas Prácticas de Fabricación y otros factoresincluyendo aquellos que están fuera del alcance de este Anexo, talescomo diseño y desarrollo de productos.

1.2 El sistema de garantía de calidad apropiado parael elaborador de productos farmacéuticos debe asegurar que:

(a) los productos farmacéuticos son diseñados ydesarrollados en forma que condicen con los requerimientos de BuenasPrácticas de Fabricación (BPF), Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP) yBuenas Prácticas Clínicas (GCP),

(b) las operaciones de producción y control sonclaramente especificadas en forma escrita y se adoptan losrequerimientos de BPF,

(c) las responsabilidades gerenciales estánclaramente especificadas en las descripciones de trabajo,

(d) las gestiones para la elaboración, provisión yuso de las materias primas y materiales de empaque sean correctas,

(e) se llevan a cabo todos los controles necesariosen materias primas, productos intermedio y a granel, controles enproceso, calibraciones y validaciones,

(f) el producto final es correctamente elaborado ycontrolado de acuerdo a procedimientos definidos,

(g) los productos farmacéuticos no son vendidos oprovistos antes que las personas autorizadas hayan certificado que cadalote de producción ha sido producido y controlado de acuerdo con losrequerimiento de la autorización de comercialización y otrasregulaciones relevantes a la producción, control y liberación deproductos farmacéuticos,

(h) las gestiones satisfactorias existen paraasegurar tanto como sea posible, que los productos farmacéuticos sonalmacenados por el elaborador, distribuidos y subsecuentementemanejados tal que la calidad se mantenga durante su vida útil,

(i) hay un procedimiento de autoinspección y/oauditoría de calidad que regularmente evalúa la efectividad yaplicabilidad del sistema de garantía de la calidad,

(j) los desvíos son reportados, investigados yregistrados,

(k) hay un sistema para aprobar cambios que puedentener un impacto sobre la calidad del producto,

(l) se deben llevar a cabo evaluaciones regulares dela calidad de productos farmacéuticos con el objeto de verificar laconsistencia de los procesos y asegurar su mejora continua

1.3 El elaborador debe asumir la responsabilidad porla calidad de los productos farmacéuticos, asegurando que los mismossean aptos para el uso previsto cumpliendo con los requerimientos de laautorización de comercialización y que no pondrá en riesgo a lospacientes debido a seguridad, calidad o eficacia inadecuadas. Lasprincipales autoridades administrativas son responsables delcumplimiento de este objetivo de calidad y requiere de la participaciónactiva y el compromiso de todos los departamento y a todos los nivelesdentro de la compañía, de los proveedores y distribuidores. Para quesea posible alcanzar el mencionado objetivo de calidad se debe contarcon un sistema de Garantía de la Calidad de amplio alcance ycorrectamente aplicado, que incorpore las Buenas Prácticas deFabricación y Control de Calidad. Es preciso que sea plenamentedocumentado y que su eficacia sea controlada. Todas las partes delsistema de Garantía de la Calidad deben ser atendidas por personalcompetente y es necesario que se disponga de áreas, equipos einstalaciones adecuadas.

2. BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION PARA PRODUCTOSFARMACEUTICOS (BPF)

2.1 Dentro del concepto de Garantía de Calidad,las Buenas Prácticas de Fabricación constituyen el factor que aseguraque los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, deacuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dara los productos, y conforme a las condiciones exigidas para sucomercialización. Las reglamentaciones que rigen las BPF, tienen porobjeto principal disminuir los riesgos inherentes a toda producciónfarmacéutica. Dichos riesgos son esencialmente de dos tipos:Contaminación (en particular de contaminantes inesperados) y mezclas(confusión), causada, por ejemplo, por rótulos falsos colocados enenvases. El texto de las BPF exige:

(a) que todos los procesos de fabricación se definanclaramente, se revisen sistemáticamente a la luz de la experiencia, yse compruebe que son el medio de fabricar productos farmacéuticos quetengan la calidad adecuada para cumplir con las especificaciones;

(b) que se lleven a cabo calificaciones yvalidaciones;

(c) todos los recursos necesarios son provistos,incluyendo:

I. Personal entrenado y apropiadamente calificado,

II. Instalaciones y espacios adecuados,

III. Servicios y equipamientos apropiados,

IV. Rótulos, envases y materiales apropiados,

V. Instrucciones y procedimientos aprobados,

VI. Transporte y depósito apropiados,

VII. Personal, laboratorios y equipamiento adecuadopara controles en proceso;

(d) que las instrucciones y procedimientos seredacten en un lenguaje claro e inequívoco, que sean específicamenteaplicables a los medios de producción disponibles;

(e) que los operadores estén entrenados paraefectuar correctamente los procedimientos;

(f) que se mantengan registros (en forma manual opor medio de aparatos de registro) durante la fabricación, parademostrar que todas las operaciones exigidas por los procedimientos einstrucciones definidos han sido en realidad efectuados y que lacantidad y calidad del producto son las previstas; cualquier desviaciónsignificativa debe registrarse e investigarse exhaustivamente;

(g) que los registros referentes a la fabricación ydistribución, los cuales permiten conocer la historia completa de unlote, se mantengan de tal forma que sean completos y accesibles;

(h) que el almacenamiento y distribución de losproductos sean adecuados para reducir al mínimo cualquier riesgo dedisminución de la calidad;

(i) que se establezca un sistema que haga posible elretiro de cualquier producto, sea en la etapa de distribución o deventa;

(j) que se estudie todo reclamo contra un productoya comercializado, como también que se investiguen las causas de losdefectos de calidad, y se adopten medidas apropiadas con respecto a losproductos defectuosos para prevenir que los defectos se repitan

3. SANITIZACION E HIGIENE

3.1 Cada uno de los aspectos de la fabricaciónde productos farmacéuticos debe ir acompañado de un elevado nivel desaneamiento e higiene, el cual debe abarcar al personal, locales,equipos y aparatos, materiales y recipientes para la producción,productos de limpieza y desinfección y todo aquello que puede serfuente de contaminación del producto. Todas las posibles fuentes decontaminación deben ser eliminadas mediante un programa amplio desaneamiento e higiene.

4. CALIFICACION Y VALIDACION

4.1 De acuerdo con las BPF, cada compañíafarmacéutica debe identificar que trabajos de calificación y validaciónson requeridos para probar que los aspectos críticos de sus operacionesparticulares son controlados. Debe emplearse un enfoque de análisis deriesgo para determinar el ámbito y la amplitud de la validación. (VerAnexo I y II).

4.2 Los elementos claves de un programa decalificación y validación de una compañía, deben estar claramentedefinidos y documentados en un plan maestro de validación.

4.3 La calificación y validación debe establecer yproveer evidencia documentada que:

(a) los locales, sistemas de soporte, equipamiento yprocesos han sido diseñados de acuerdo con los requerimientos para lasBPF (calificación de diseño o DQ);

(b) los locales, sistemas de soporte y equipamientohan sido construidos e instalados en cumplimiento con lasespecificaciones de su diseño (calificación de instalación o IQ);

(c) los locales, sistemas de soporte y equipamientooperan de acuerdo con las especificaciones de su diseño (calificaciónoperacional u OQ);

(d) un proceso específico producirá consistentementeun producto con sus especificaciones predeterminadas y atributos decalidad (validación de proceso, también llamado calificación defuncionamiento o PQ).

4.4 Cualquier aspecto de operación, incluyendocambios significativos en los locales, instalaciones, equipamiento oprocesos, los cuales puedan afectar la calidad del producto directa oindirectamente, debe estar calificado y validado.

4.5 La calificación y validación no debenconsiderarse excluyentes. Deben basarse en una revisión anual y se debeseguir un programa continuo para su implementación.

4.6 El compromiso de mantener un estado devalidación continua debe estar especificado en la documentaciónrelevante de la compañía, como el manual de calidad o un plan maestrode validación

4.7 La responsabilidad de llevar a cabo lavalidación debe estar claramente definida.

4.8 Estudios de validación son una parte esencial delas BPF y deben ser conducidos de acuerdo con protocolos predefinidos yaprobados.

4.9 Se debe preparar y guardar un reporte escrito,resumiendo los resultados registrados y las conclusiones alcanzadas.

4.10 Los procesos y procedimientos deben estarestablecidos en base a los resultados de la validación realizada.

4.11 Es de importancia crítica prestar particularatención a la validación de métodos analíticos de ensayo, sistemasautomatizados y procedimientos de limpieza.

5. RECLAMOS

5.1 Principio. Todos los reclamos y otrasinformaciones relacionadas con productos potencialmente defectuososdeben estar cuidadosamente examinadas de acuerdo con procedimientosoperativos normatizados y se deben tomar las acciones correctivascorrespondientes.

5.2 Debe ser designada una persona que seresponsabilice de atender todos los reclamos y de decidir qué medidasdeben adoptarse, juntamente con personal suficiente para asistirle enesa tarea. Si esta persona es diferente de la persona autorizada,entonces ésta debe ser informada acerca de todo reclamo, investigación,o retiro de productos.

5.3 Se debe contar con procedimientos operativosnormatizados que describan las medidas que deban adoptarse, incluyendola necesidad de que un producto sea retirado, en caso de reclamoreferente a posibles defectos del mismo.

5.4 Se debe prestar especial atención paraestablecer si una queja fue causada por falsificación.

5.5 Cualquier queja concerniente a un productodefectuoso debe ser registrada con todos los detalles originales einvestigada minuciosamente. La persona responsable de control decalidad debe estar involucrada normalmente en la revisión de dichasinvestigaciones.

5.6 Si se descubre o sospecha de un productodefectuoso en un lote de producción, debe considerarse la necesidad deconstatar otras elaboraciones, para determinar si estas también hansido afectadas.

5.7 La acción apropiada a seguir debe tomarsedespués de una investigación y evaluación del reclamo, posiblementeesta acción incluya retiro de productos del mercado.

5.8 Todas las decisiones y medidas tomadas comoresultado de un reclamo deben ser registradas y referenciadas a losregistros de producción correspondientes.

5.9 Los registros de reclamos deben ser revisadosregularmente para cualquier identificación de problemas específicos orecurrentes que requieran atención y que pueden justificar el retiro deproductos de mercado.

5.10 La Autoridad Sanitaria Nacional debe serinformada si un elaborador está considerando acciones a seguir,teniendo en cuenta cualquier problema serio que afecte la calidad de unproducto.

6. RETIRO DE PRODUCTOS

6.1 Principio. Debe existir un sistema pararetirar del mercado en forma rápida y efectiva un producto cuando éstetenga un defecto o exista sospecha de ello.

6.2 La persona autorizada debe ser responsable de laejecución y coordinación de retiros. Esta debe tener personalsuficiente para tratar todos los aspectos de los retiros con el gradoapropiado de urgencia.

6.3 Deben establecerse procedimientos operativosnormatizados, los cuales serán revisados y actualizados regularmente,para la organización de cualquier actividad de retiro. Las operacionesde retiro deben ser capaces de iniciarse prontamente en el nivel de lacadena de distribución donde se encuentre el producto.

6.4 Debe ser incluida una instrucción en losprocedimientos operativos normatizados para almacenar productosretirados en un área segregada y segura mientras se decide su destino.

6.5 Todas las autoridades competentes de todos lospaíses a los cuales un producto dado ha sido distribuido, deben serinformadas prontamente de cualquier intención para retirarlo porque es,o se sospecha de ser, defectuoso.

6.6 Los registros de distribución deben estarrápidamente disponibles para la persona autorizada y ellos debencontener suficiente información sobre mayoristas y clientes abastecidosdirectamente (incluyendo, para los productos de exportación, aquellosquienes han recibido muestras para pruebas clínicas y médicas) parapermitir un retiro efectivo.

6.7 El progreso del proceso de retiro del productodel mercado, debe ser monitoreado y registrado. Los registros debenincluir el destino del producto. Se debe editar un reporte final queincluya una conciliación entre las cantidades de los productosentregados y devueltos.

6.8 La efectividad de los planes para los retirosdebe ser controlada y evaluada periódicamente.

7. CONTRATO DE PRODUCCION Y ANALISIS

7.1 Principio. El contrato de producción yanálisis (sólo los autorizados por la Autoridad Sanitaria Nacional)debe estar correctamente definido, acordado y controlado para evitarmalos entendidos que puedan influir en un producto, trabajo o análisisde calidad no satisfactorio.

Generalidades

7.2 Todas las gestiones para el contrato defabricación y análisis incluyendo cualquier cambio propuesto en lotécnico u otros arreglos, deben estar de acuerdo con la autorización decomercialización para el producto concerniente.

7.3 El contrato debe permitir que el contratantesometa a auditorías las instalaciones del contratado.

7.4 En el caso del análisis por contrato, laaprobación final para su liberación debe estar dada por la personaautorizada.

Contratante

7.5 El contratante es responsable de evaluar lacompetencia del contratado para llevar a cabo el trabajo o ensayosrequeridos exitosamente, para la aprobación de actividades por contratoy para asegurarse mediante el contrato que los principios de las BPFdescriptos en esta guía sean cumplidos.

7.6 El contratante debe proveer al contratado todala información necesaria para llevar a cabo correctamente lasoperaciones contratadas conforme a la autorización de comercializacióny cualquier otro requisito legal. El contratante debe asegurar que elcontratado tiene pleno conocimiento de todos los problemas relacionadoscon el producto, trabajo o ensayos que podrían causar un peligro a lasinstalaciones, equipamiento, personal y otros materiales o productos.

7.7 El contratante debe asegurar que todos losproductos procesados y materiales entregados por el contratado cumplancon las especificaciones establecidas en la autorización decomercialización y que el producto ha sido liberado por la personaautorizada.

Contratado

7.8 El contratado debe tener instalaciones,equipamiento, conocimiento y experiencia adecuada y personal competentepara llevar a cabo satisfactoriamente el trabajo ordenado por elcontratado. El contrato de elaboración debe ser tomado solamente por unelaborador que cuente con autorización de elaboración de la AutoridadSanitaria Nacional.

7.9 El contratado no debe pasar a un tercero ningunaparte de los trabajos confiados.

7.10 El contratado debe evitar cualquier actividadque pueda afectar adversamente la calidad de un producto fabricado y/oanalizado para el contratante.

Contrato

7.11 Debe haber un contrato escrito entre elcontratante y el contratado, el cual establezca claramente lasresponsabilidades de cada parte.

7.12 El contrato debe establecer la forma en la cualla persona autorizada, libera cada lote de producto para la venta oextiende un certificado de análisis, ésta ejerce su responsabilidadtotal y asegura que cada lote ha sido fabricado y controlado encumplimiento con los requisitos de la autorización de comercialización.

7.13 Los aspectos técnicos del contrato deben serescritos en forma apropiada por personas competentes con conocimientoen tecnología farmacéutica, análisis y las BPF.

7.14 Todos los arreglos para la producción yanálisis deben estar de acuerdo con la autorización de comercializacióny lo acordado entre ambas partes.

7.15 El contrato debe describir claramente laresponsabilidad del contratante en la compra, control y liberación demateriales y tiene la responsabilidad de muestrear y analizar productosintermedios y terminados.

7.16 Los registros de producción, análisis,distribución y muestras de referencia deben ser guardados por elcontratante. Cualquier registro relevante para investigar la calidad deun producto en caso de reclamos o sospecha de defecto debe seraccesible y estar especificado en los procedimientos de reclamo odefecto del contratante.

7.17 El contrato debe describir el manejo dematerias primas, intermedios, productos a granel y productosterminados, si son rechazados. También debe describir el procedimientoa seguir si el análisis demuestra que el producto controlado debe serrechazado.

8. AUTOINSPECCION Y AUDITORIAS DE CALIDAD

8.1 Principio. El objetivo de la autoinspecciónes evaluar el cumplimiento del fabricante con la BPF en todos losaspectos de producción y control de calidad.

El programa de autoinspección debe ser diseñado paradetectar cualquier inconveniente en la implementación de las BPF y pararecomendar las acciones correctivas necesarias. Las autoinspeccionesdeben ser realizadas rutinariamente y tal vez, realizarse además enocasiones especiales, por ejemplo: en casos de retiros de productos orepetidos rechazos, o cuando se anuncia una inspección por lasautoridades sanitarias. El equipo responsable para la autoinspeccióndebe consistir en personal que pueda evaluar la implementación de lasBPF objetivamente. Se deben implementar todas las recomendaciones parala toma de acciones correctivas. El procedimiento para laautoinspección debe ser documentado y debe existir un programa decontinuidad efectiva.

Elementos para la autoinspección

8.2 Instrucciones escritas para laautoinspección deben ser establecidas para proveer un estándar derequisitos mínimos y uniformes. Estos pueden incluir cuestionariossobre requerimientos de las BPF que cubran al menos los siguientesítems:

(a) personal;

(b) instalaciones que incluyan las destinadas alpersonal;

(c) mantenimiento de edificios y equipamiento;

(d) almacenamiento de materias primas y productosterminados;

(e) equipamiento;

(f) producción y controles en proceso;

(g) control de calidad;

(h) documentación;

(i) sanitización e higiene;

(j) programas de validación y revalidación;

(k) calibración de instrumentos o sistemas demedidas;

(l) procedimientos de retiro del mercado;

(m) manejo de reclamos;

(n) control de rótulos;

(o) resultado de autoinspecciones previas ycualquier acción correctiva tomada.

Equipo de autoinspección

8.3 La dirección de la empresa debe designar unequipo de autoinspección formado por personas expertas en susrespectivos campos y conocedoras de las BPF. Pueden integrar dichoequipo personas de la compañía o personas ajenas a ella.

Frecuencia de autoinspección

8.4 La frecuencia debe ser establecida en unprocedimiento operativo normatizado. La autoinspección debe realizarse,por lo menos, una vez al año.

Reporte de autoinspección

8.5 Al finalizar se debe hacer un reporte queincluya:

(a) resultados de autoinspecciones;

(b) evaluación y conclusiones;

(c) acciones correctivas recomendadas.

Acciones de seguimiento

8.6 Debe existir un programa de seguimientoefectivo. La Dirección de la compañía debe evaluar tanto el reporte dela autoinspección como las acciones correctivas recomendadas.

Auditorías de calidad

8.7 Podría ser conveniente complementar laautoinspección con una auditoría de calidad. Una auditoría de calidadconsiste en un examen y evaluación de toda la parte del sistema decalidad con un propósito específico de mejorarlo. Una auditoría decalidad es conducida, generalmente por especialistas externos oindependientes, o un equipo designado por la gerencia para estepropósito. Tal auditoría también puede extenderse a proveedores ycontratados.

Auditoría de proveedores y aprobación

8.8 La persona responsable de garantía decalidad debe tener la responsabilidad, junto con otros departamentosrelevantes, de la aprobación de proveedores, quienes deben proveerconfiablemente las materias primas y materiales de acondicionamientoque reúnen las especificaciones establecidas y aquellos servicios queafecten directamente o puedan comprometer la calidad del producto y/olas BPF.

8.9 Los proveedores deben ser evaluados antes de seraprobados e incluidos en el registro de proveedores aprobados. Para suevaluación se debe tener en cuenta el historial del proveedor y lanaturaleza de los materiales y/o servicios a ser provistos. Si serequiere una auditoría, en esta se debe determinar la capacidad delproveedor para cumplir con los estándares de BPF. (Ver Anexo V para laauditoría y calificación de proveedores de materiales deacondicionamiento).

9. PERSONAL

9.1 Principio. El establecimiento ymantenimiento de un sistema de Garantía de Calidad adecuado, las BPF yControl de Calidad de productos farmacéuticos e ingredientes activosdependen de los recursos humanos. Por esta razón, debe haber suficientepersonal calificado para llevar a cabo las tareas para las cuales elelaborador es responsable. Las responsabilidades individuales debenestar claramente definidas y entendidas por las personas concernientesy registradas como descripciones escritas.

Generalidades

9.2 El elaborador debe tener un número adecuadode personal con las calificaciones y experiencias prácticas necesariasy con sus responsabilidades definidas.

9.3 Todo personal responsable debe tenerobligaciones específicas registradas en descripciones escritas yautoridad adecuada para llevar a cabo sus responsabilidades. Susobligaciones pueden ser delegadas a jefes designados con un nivelsatisfactorio de calificación. No deben existir vacíos osuperposiciones en las responsabilidades del personal concerniente conla aplicación de las BPF. El elaborador debe contar con un organigrama.

9.4 Todo el personal debe conocer los principios delas BPF con relación a sus trabajos y recibir entrenamiento inicial ycontinuo, incluyendo instrucciones de higiene relevantes a susnecesidades. Todo el personal debe estar motivado para apoyar elestablecimiento y mantenimiento de estándares de alta calidad.

9.5 Se deben tomar medidas para prevenir la entradaa personas no autorizadas a las áreas de producción, depósito y controlde calidad. El personal que no trabaje en estas áreas no debe usarlascomo pasillo.

Personal clave

9.6 El personal clave incluye al jefe deproducción, al jefe de control de calidad y la persona autorizada. Lospuestos claves deben ser ocupados por personal de tiempo completo. Losjefes de producción y control de calidad deben ser independientes unodel otro. En grandes organizaciones puede ser necesario delegar algunasde las funciones, sin embargo no se puede delegar la responsabilidad.

9.7 El personal clave responsable de supervisar lafabricación y control de calidad de productos farmacéuticos, debeposeer las cualidades de una educación científica y experienciapráctica requerida por la Legislación Nacional.

9.8 El jefe de producción y el de control de calidadgeneralmente tienen algunas responsabilidades compartidas, oconjuntamente ejercidas relacionadas con la calidad. Estas puedenincluir, dependiendo de las regulaciones nacionales:

(a) la autorización de procedimientos operativosnormatizados y otros documentos, incluyendo las modificaciones;

(b) monitoreo y control del medio ambiente defabricación;

(c) higiene de la planta;

(d) procesos de validación y calibración de aparatosanalíticos;

(e) entrenamiento incluyendo la aplicación yprincipios de garantía de calidad;

(f) aprobación y monitoreo de proveedores demateriales;

(g) aprobación y monitoreo del contrato de losfabricantes;

(h) establecimiento y vigilancia de condiciones dealmacenamiento para materiales y productos;

(i) funcionamiento y evaluación de controles enproceso;

(j) archivo de registros;

(k) monitoreo del cumplimiento con los requisitos delas BPF;

(l) inspección, investigación y toma de muestraspara monitorear los factores que puedan afectar la calidad del producto.

9.9 El jefe de producción generalmente tiene lassiguientes responsabilidades:

(a) asegurar que los productos se elaboren yalmacenen de acuerdo a la documentación apropiada para obtener lacalidad requerida;

(b) aprobar las instrucciones relacionadas con lasoperaciones de producción, incluyendo los controles en proceso, yasegurar su estricta implementación;

(c) asegurar que los registros de producción seevalúen y firmen por la persona designada;

(d) controlar el mantenimiento del departamento,locales y equipamiento;

(e) asegurar que las validaciones de los procesos ylas calibraciones de los equipos de control se realicen, y se registrenlos reportes;

(f) asegurar que se lleve a cabo el entrenamientodel personal de producción, inicial y continuo, requerido y que seadapte de acuerdo a las necesidades.

9.10 El jefe de control de calidad generalmentetiene las siguientes responsabilidades:

(a) aprobar o rechazar materias primas, materialesde acondicionamiento y productos intermedios, a granel y terminados, enrelación con sus especificaciones;

(b) evaluar los registros de producción;

(c) asegurar que se lleven a cabo todas lasevaluaciones necesarias;

(d) aprobar instrucciones de muestreos,especificaciones, métodos de análisis y otros procedimientos de controlde calidad;

(e) aprobar y monitorear los análisis llevados acabo por contrato;

(f) controlar el mantenimiento del departamento,locales y equipamiento;

(g) asegurar que las validaciones apropiadasincluyendo las de procedimientos analíticos y que se lleven a cabocalibraciones del equipamiento de control;

(h) asegurar que se lleve a cabo el entrenamientodel personal de control de calidad, inicial y continuo, requerido y quese adapte de acuerdo a las necesidades.

Otras obligaciones de control de calidad se resumenen las secciones 17.3 y 17.4.

9.11 La persona autorizada es responsable de cumplircon los requerimientos técnicos y regulatorios relacionados a lacalidad de los productos terminados y la aprobación para la liberaciónde dichos productos para la venta.

9.12 La persona autorizada estará involucrada enotras actividades incluyendo las siguientes:

(a) implementación (y cuando sea necesario,establecimiento) del sistema de calidad;

(b) participación en el desarrollo del manual decalidad de la compañía;

(c) supervisión de auditorías internas regulares oautoinspecciones;

(d) vigilancia del departamento de control decalidad;

(e) participación de auditorías externas;

(f) participación en programas de validación.

9.13- La función de la aprobación para la liberaciónde un lote o producto terminado, pueden ser delegadas a una personadesignada con cualidades y experiencia apropiadas, quien liberará elproducto de acuerdo con un procedimiento operativo normatizado. Estonormalmente se realiza bajo garantía de calidad por medio de unarevisión del lote.

9.14- La persona responsable para aprobar un lotepara su liberación debe siempre asegurar que sean reunidos lossiguientes requerimientos:

(a) se han reunido los requerimientos de laautorización de comercialización y de elaboración del producto, en ellote correspondiente;

(b) se han seguido los principios y guías de lasBPF;

(c) que los principales procesos de control yelaboración han sido validados;

(d) todos los controles y evaluaciones necesarioshan sido llevados a cabo, y las condiciones de producción y registrosde producción han sido tenidos en cuenta;

(e) cualquier cambio planeado o desviaciones en laelaboración o control de calidad han sido notificados de acuerdo con unsistema de reporte definido antes que cualquier producto sea liberado;

(f) que para cubrir los cambios planeados ydesviaciones se han llevado a cabo muestreo, inspección, pruebas ycontroles adicionales;

(g) toda la documentación necesaria de producción ycontrol de calidad ha sido completada y endosada por los supervisoresentrenados en las disciplinas necesarias;

(h) las auditorías apropiadas, autoinspecciones yverificación de programas se han llevado a cabo por el personalentrenado y experimentado;

(i) la aprobación ha sido emitida por el jefe decontrol de calidad;

(j) que todos los factores relevantes han sidoconsiderados, incluyendo cualquiera que no esté especialmente asociadocon la salida directa del lote de producción bajo revisión (ej:subdivisión de rendimiento del lote, factores asociados con ladirección de producción continua)

10. ENTRENAMIENTO

10.1 El elaborador debe proveer entrenamientoacorde a un programa escrito para todo el personal que tenga tareas enáreas productivas o dentro de los laboratorios de control de calidad(incluyendo los técnicos, personal de mantenimiento y de limpieza) ypara otro personal que lo requiera.

10.2 Aparte de un entrenamiento básico teórico ypráctico de BPF, el personal recientemente incorporado debe recibir elentrenamiento apropiado a las tareas asignadas a ellos. También se debedar entrenamiento continuo y determinar periódicamente su efectividadpráctica. Se debe disponer de un programa de entrenamiento aprobado.Los registros de entrenamiento deben ser guardados.

10.3 Se debe dar un entrenamiento específico alpersonal que trabaja en áreas donde exista riesgo de contaminación,ej.: áreas limpias o áreas donde se manipulan activos altamentetóxicos, infecciosos o materiales sensibilizantes.

10.4 El concepto de garantía de la calidad y todaslas medidas que ayudan a su entendimiento e implementación, se debendiscutir completamente durante las sesiones de entrenamiento.

10.5 Los visitantes o personal no entrenado debenpreferentemente no tener acceso a las áreas productivas y de control decalidad. Si esto es inevitable, se les debe dar la informaciónpertinente por adelantado (particularmente acerca de higiene personal)y la ropa protectora indicada. Se los debe supervisar atentamente.

10.6 El personal contratado y consultado debe sercalificado para el servicio que ellos proveen. Esta evidencia debe serincluida en los registros de entrenamiento.

11. HIGIENE PERSONAL

11.1 Todo el personal, antes y durante su empleodebe realizarse exámenes de salud. El personal que realiza inspeccionesvisuales debe realizarse exámenes periódicos pertinentes.

11.2 Todo el personal debe estar entrenado enprácticas de higiene personal. Un alto nivel de higiene personal debeser observado por todos aquellos que se hallan relacionados conprocesos de elaboración. En particular, el personal debe estarinstruido para lavarse las manos antes de entrar a las áreasproductivas. Las señalizaciones para este efecto deben ser claras yvisibles, observando las instrucciones correspondientes.

11.3 No se debe permitir manejar materias primas,materiales de acondicionamiento, materiales en proceso o productosmedicinales a aquellas personas que muestren en algún momento laapariencia de tener una enfermedad evidente o lesiones abiertas quepuedan afectar adversamente la calidad de los productos, hasta quedichas condiciones no sean consideradas un riesgo.

11.4 Todos los empleados deben estar instruidos yestimulados a reportar inmediatamente a su supervisor cualquiercondición (relacionada con la planta, equipamiento o personal) queellos consideren pueda afectar adversamente la calidad de los productos.

11.5 Todo el personal debe contar con guantesapropiados a fin de evitar el contacto directo entre las manos deloperario y las materias primas, materiales de acondicionamientoprimario y productos intermedios o a granel.

11.6 Para asegurar la protección de los productosfrente a la contaminación, el personal debe vestir ropa limpiaapropiada a las tareas que desempeña, incluyendo cubre cabelloapropiado. Las ropas usadas, si son re-utilizables, deben guardarse encontenedores o envases separados y cerrados hasta que seanapropiadamente lavadas, y si es necesario, desinfectadas oesterilizadas.

11.7 No se permite fumar, comer, beber, mascar, ymantener plantas, comida, bebida, materiales para fumar y medicamentospersonales en áreas de elaboración, laboratorios y depósitos o encualquier otra área donde puedan influenciar adversamente la calidaddel producto.

11.8 Los procedimientos de higiene personalincluyendo el uso de ropa de protección deben ser aplicados a todo elpersonal que ingresa a las áreas de producción, tanto si son empleadostemporarios, permanentes o no empleados, ej. Empleados contratados,visitantes, gerentes de categoría e inspectores.

12. LOCALES

12.1 Principio. Los locales deben estarubicados, diseñados, destinados, construidos, adaptados y mantenidospara que los mismos sean aptos para realizar las operaciones.

Generalidades

12.2 La distribución y el diseño de los localesdebe apuntar a disminuir el riesgo de errores y permitir una limpieza ymantenimiento efectivos para evitar la contaminación, contaminacióncruzada, acumulación de polvo o suciedad, y en general, cualquierefecto adverso sobre la calidad de los productos.

12.3 Donde el polvo es generado (ej. durante elmuestreo, pesada, mezclado y operaciones de proceso, envasado depolvos), se deben tomar medidas para evitar la contaminación cruzada yfacilitar la limpieza.

12.4 Los locales deben situarse en un ambiente que,considerado junto con medidas para proteger el proceso de elaboración,presente un riesgo mínimo para causar cualquier contaminación demateriales o productos.

12.5 Los locales usados para la elaboración deproducto terminado deben ser convenientemente diseñados y construidospara facilitar la correcta sanitización.

12.6 Los locales deben ser cuidadosamentemantenidos, y se debe asegurar que las operaciones de reparación ymantenimiento, no presenten ningún peligro a la calidad de losproductos.

12.7 Los locales deben ser limpiados, y donde seaaplicable desinfectados, de acuerdo a procedimientos operativosnormatizados. Los registros deben ser mantenidos.

12.8 El suministro eléctrico, iluminación,temperatura, humedad y ventilación deben ser apropiados tal que noinfluyan negativamente, directa o indirectamente, ni a los productosfarmacéuticos durante su elaboración y almacenamiento, ni el correctofuncionamiento del equipamiento.

12.9 Los locales deben ser diseñados y equipadospara proporcionar la máxima protección contra la entrada de insectos,pájaros y otros animales. Debe haber un procedimiento operativonormatizado para el control de roedores y plagas.

12.10 Los locales deben ser diseñados paragarantizar un flujo lógico de materiales y del personal.

Areas Auxiliares

12.11 Las salas de descanso y refrigerio deben estarseparadas de las áreas de elaboración y control.

12.12 Las instalaciones para el cambio y almacenadode ropa y para propósitos de lavado y sanitarios deben ser fácilmenteaccesibles y apropiadas para el número de usuarios. Los cuartos de bañono deben estar comunicados directamente con las áreas productivas y dedepósito.

12.13 Los talleres de mantenimiento deben estarseparados de las áreas de producción. Siempre que las partes yherramientas sean almacenadas en las áreas de producción, estas debenser guardadas en cuartos o armarios reservados para tal uso.

12.14 Los alojamientos de animales (bioterios) debenestar bien aislados de otras áreas, con entradas (acceso de animales) einstalaciones de manejo de aire independientes.

Areas de depósito

12.15 Las áreas de depósito deben ser decapacidad suficiente para permitir un almacenamiento ordenado de variascategorías de materiales y productos con correcta separación ysegregación: materias primas, materiales de empaque, productosintermedios, graneles y producto terminado, productos en cuarentena yproductos aprobados, rechazados, de devolución o retiros del mercado.

12.16 Las áreas de depósito deben ser diseñadas oadaptadas para asegurar buenas condiciones de almacenamiento. Enparticular, deben estar limpias, secas y suficientemente iluminadas ymantenidas a temperaturas compatibles con los elementos almacenados.Donde sean requeridas condiciones especiales de almacenamiento (ej.:temperatura y humedad) estas deben ser provistas, controladas,monitoreadas y registradas.

12.17 Las zonas de recepción y expedición debenestar separadas, y además deben proteger a los materiales y productosde las condiciones ambientales externas. Las áreas de recepción debenestar diseñadas y equipadas para, cuando sea necesario, permitir lalimpieza de los contenedores de los materiales entrantes antes de sualmacenamiento.

12.18 Cuando el estado "en cuarentena" se aseguremediante el almacenamiento en áreas separadas, estas áreas deben estarclaramente indicadas y su acceso restringido a personal autorizado.Cualquier sistema reemplazante de la cuarentena física debe brindar unaseguridad equivalente.

12.19 Se debe mantener segregado el almacenamientode materiales o productos rechazados, retirados del mercado odevoluciones.

12.20 Los materiales altamente activos yradioactivos, psicotrópicos y estupefacientes, otras drogas peligrosasy sustancias que presenten especial riesgo de abuso, fuego o explosión,deben ser almacenadas en áreas seguras.

12.21 Los materiales de acondicionamiento impresosson considerados críticos y se debe prestar especial atención.

12.22 Normalmente debe haber un área de muestreoseparada para las materias primas.

Areas de pesada

12.23 La pesada de materias primas y laestimación del rendimiento por pesada deben ser realizadas en áreas depesada separadas destinadas para tal fin, por ejemplo, provistas parael control de polvo. Tales áreas pueden ser parte de uno de losdepósitos o áreas de producción.

Areas de Producción

12.24 Para minimizar el riesgo de un peligromédico serio debido a la contaminación cruzada, se debe disponer deáreas dedicadas para la elaboración de productos farmacéuticosparticulares como aquellos conteniendo materiales altamentesensibilizantes (ej: Penicilinas), preparaciones biológicas (ej:microorganismos vivos) o materiales altamente activos tales comohormonas, algunos antibióticos y citotóxicos. En casos excepcionalespuede ser aceptado el principio del "trabajo en campaña" (separación enel tiempo) en las mismas instalaciones, siempre que se tomen lasprecauciones específicas y sean hechas las validaciones necesarias(incluyendo validación de limpieza). La elaboración de productostóxicos tales como, pesticidas y herbicidas, no se deben permitir enlos locales usados para la elaboración de productos farmacéuticos.

12.25 Los locales deben ser distribuidos de formatal que permitan que la elaboración se lleve a cabo en áreas conectadasen un orden lógico, que corresponda a la secuencia de las operaciones ya los niveles requeridos de limpieza.

12.26 La adecuación del trabajo y del lugar dealmacenamiento en proceso, debe permitir la ubicación lógica y ordenadadel equipamiento y materiales para minimizar el riesgo de la confusiónentre diferentes productos farmacéuticos o sus componentes, para evitarla contaminación cruzada, y minimizar el riesgo de la omisión o malaaplicación de cualquier etapa de elaboración o control.

12.27 Donde las materias primas y los materiales deacondicionamiento primario, y los productos intermedios o a granel sonexpuestos al ambiente, las superficies interiores (paredes, pisos ytechos) deben ser lisas, sin grietas, ni empalmes abiertos, no debenliberar partículas de material, y deben facilitar la limpieza y, encaso de ser necesario, la fácil y eficaz desinfección.

12.28 Las cañerías, los montajes de luz, los puntosde ventilación y otros servicios deben estar diseñados y situados paraevitar la creación de hendiduras que sean dificultosas para limpiar. Sies posible, para el propósito de su mantenimiento, éstos deben seraccesibles por fuera de las áreas de elaboración.

12.29 Los desagües deben ser de las medidasadecuadas, diseñados y equipados para prevenir el reflujo. Los canalesabiertos deben ser evitados cuando sea posible, pero si estos sonnecesarios deben ser poco profundos para facilitar la limpieza ydesinfección.

12.30 Las áreas de producción deben ser ventiladasefectivamente con equipos de control de aire (incluyendo filtración delaire al nivel suficiente para prevenir la contaminación y lacontaminación cruzada, como así también el control de temperatura y,donde sea necesario, humedad), apropiados para el manipuleo deproductos, para las operaciones emprendidas y para el medio ambienteexterno. Estas áreas deben ser monitoreadas regularmente durante losperíodos de producción y no producción, para asegurar el cumplimientocon sus especificaciones de diseño.

12.31 Los locales de acondicionamiento de productosfarmacéuticos deben estar diseñados específicamente y con unadistribución adecuada para evitar la mezcla o contaminación cruzada.

12.32 Las áreas de producción deben estar bieniluminadas, particularmente cuando se lleven a cabo controles visualesen línea.

Areas de Control de Calidad

12.33 Los laboratorios de control de calidaddeben estar separados de las áreas de producción. Las áreas donde serealicen ensayos biológicos, microbiológicos o con radioisótopos, debenestar separadas entre sí.

12.34 Los laboratorios de control de calidad debenestar diseñados para la demanda de las operaciones que van a llevarse acabo en ellos. Debe ser concedido suficiente espacio para evitar lasmezclas y la contaminación cruzada. Allí, debe haber un espacioadecuado para almacenar muestras, sustancias y materiales de referencia(si fuese necesario con refrigeración), solventes, reactivos yregistros.

12.35 En el diseño de los laboratorios se debe tomaren cuenta la adecuación de los materiales de construcción, prevenciónde vapores y ventilación. Allí debe estar separado el suministro deaire del de producción. Es necesario separar las unidades manejadorasde aire y otros abastecimientos para laboratorios biológicos,microbiológicos y de radioisótopos.

12.36 Para los instrumentos, podría ser necesario uncuarto separado para protegerlos contra interferencias eléctricas,vibraciones, contacto con excesiva humedad y otros factores externos, odonde sea necesario aislar los instrumentos.

13. EQUIPAMIENTO

13.1 El equipamiento debe estar localizado,diseñado, construido, adaptado y mantenido para satisfacer lasoperaciones que se lleven a cabo. La distribución y la disposición delequipamiento debe apuntar a minimizar el riesgo de errores y permitirla limpieza efectiva y mantenimiento para evitar la contaminacióncruzada, acumulación de polvo o suciedad, y en general, cualquierefecto adverso sobre la calidad de los productos.

13.2 Los equipos deben estar instalados de unamanera tal que se minimice cualquier riesgo de error o de contaminación.

13.3 En las tuberías fijas debe indicarse claramenteel contenido y, donde sea aplicable, la dirección del flujo.

13.4 Todos los servicios de cañerías y dispositivosdeben estar adecuadamente marcados y prestar especial atención para laprovisión de conexiones no intercambiables o adaptadores para gases olíquidos peligrosos.

13.5 Deben estar disponibles balanzas y otrosequipos de medición, calibrados con una frecuencia programada, de rangoy precisión adecuados para operaciones de producción y control.

13.6 Los equipos de producción deben limpiarse afondo con una frecuencia programada.

13.7 Los equipos y los instrumentos de laboratoriodeben ser adecuados a los métodos de prueba emprendidos.

13.8 Los equipos de limpieza, lavado y secado debenser elegidos y utilizados tal que no sean una fuente de contaminación.

13.9 El equipo de producción no debe presentarningún peligro para los productos. Las partes del equipo de producciónque están en contacto con el producto no deben ser reactivas, aditivas,o absorbentes a un grado que afecte la calidad del producto.

13.10 Los equipos defectuosos se deben quitar de lasáreas productivas y de control de calidad. Si esto no es posible, debenser claramente identificados como defectuosos para evitar su uso.

13.11 Los equipos cerrados deben utilizarse siempreque sea apropiado. Donde se utilice un equipo abierto o cuando seproceda a la apertura del equipo, se deben tomar las precauciones parareducir al mínimo la contaminación.

13.12 Los equipos no dedicados se deben limpiarsegún procedimientos de limpieza validados entre la elaboración dediferentes productos farmacéuticos para prevenir la contaminacióncruzada.

13.13 Se deben guardar los planos actualizados delos equipos críticos y sistemas de soporte.

14. MATERIALES

14.1 Principio. El principal objetivo de lasplantas farmacéuticas es elaborar productos finales para uso enpacientes a partir de una combinación de materiales (desde las materiasprimas hasta el acondicionamiento).

14.2 Los materiales incluyen materias primas,materiales de acondicionamiento, gases, solventes, excipientes,reactivos y materiales de rotulado.

Generalidades

14.3 Los materiales usados para operaciones,tales como limpieza, lubricación de equipos y control de plagas, nodeben estar en contacto directo con los productos. Tales materialesdeben ser de grado adecuado para minimizar los riesgos en la salud (porej. grado alimenticio).

14.4 Todos los materiales y productos terminadosdeben ser puestos en cuarentena, inmediatamente después de serrecibidos o procesados hasta que sean liberados para uso o distribución.

14.5 Todos los materiales y productos deben seralmacenados bajo condiciones apropiadas establecidas por el elaboradory en forma ordenada, para permitir separar partidas y rotación de stockpor la regla de "primero vence, primero sale".

14.6 El agua usada en la fabricación de productosfarmacéuticos debe ser la adecuada para el uso destinado.

Materias primas

14.7 La adquisición de materias primas es unaoperación importante que debe involucrar gente con conocimientoparticular y minucioso de los productos y de los proveedores.

14.8 Las materias primas deben ser adquiridas sólo aproveedores calificados y, cuando sea posible, directamente alelaborador. Se recomienda que las especificaciones de las mismas seanlas establecidas por el elaborador del producto farmacéutico.

14.9 En cada envío, se debe controlar al menos laintegridad del embalaje, el sellado y la correspondencia entre laorden, el remito y los rótulos del proveedor.

14.10 Todos los materiales ingresados deben serverificados para asegurar que el envío corresponde a la orden decompra. Los contenedores deben limpiarse, cuando sea necesario, yrotulados con la información preestablecida. Cuando se adosen rótulosadicionales al contenedor, la información original no debe perderse.

14.11 Los daños a los contenedores y cualquier otroproblema que pueda afectar a la calidad de los materiales deben serregistrados y reportados al departamento de control de calidad einvestigados.

14.12 Si una entrega de material proviene de lotesdiferentes, cada lote debe ser considerado independientes para elmuestreo, control y liberación.

14.13 Las materias primas deben ser rotuladas en elárea de depósito. Los rótulos deben tener la siguiente información:

(a) nombre designado del producto y, cuando seaaplicable, el código de referencia interno;

(b) número de lote dado por el proveedor y, cuandose recibe, el control o número de lote dado por el elaborador, paradocumentar y asegurar la trazabilidad;

(c) el estado del contenido (p.ej en cuarentena, encontrol, liberado, rechazado, devuelto, recolectado);

(d) la fecha de vencimiento y la fecha dere-análisis.

Cuando se usan sistemas de almacenamiento,completamente computarizados, no toda la información anterior necesitaestar de forma legible en el rótulo.

14.14 Deben existir procedimientos apropiados omedidas para asegurar la identidad de los contenidos para cadacontenedor de materias primas. Los contenedores desde los cuales lasmuestras son tomadas deben ser identificados.

14.15 Las materias primas sólo deben ser liberadaspor el departamento de control de calidad dentro de su vida útil.

14.16 Las materias primas deben ser dispensadas sólopor las personas designadas, siguiendo un procedimiento operativonormatizado para asegurar que los materiales correctos seanprecisamente pesados o medidos dentro de contenedores limpios ycorrectamente rotulados.

14.17 Cada material dispensado y el peso o volumendeben ser independientemente verificados y registrados.

14.18 Para cada partida de producto terminado, losmateriales dispensados deben ser guardados juntos y detalladamenterotulados como tales.

Materiales de acondicionamiento

14.19 La adquisición de material deacondicionamiento debe ser realizada a través de proveedorescalificados y auditados por el titular del registro. El manipuleo ycontrol de los envases primarios e impresos se debe realizar con igualprocedimiento al utilizado con las materias primas.

14.20 Se debe prestar particular atención a losmateriales de acondicionamiento impresos. Deben ser almacenados encondiciones seguras para evitar la posibilidad de acceso a personal noautorizado. Los rollos de rótulos se deben utilizar cuando sea posible.Los rótulos de corte y otros materiales impresos deben ser almacenadosy transportados en envases cerrados y separados para evitar laconfusión. Los materiales de acondicionamiento se deben dispensar parasu uso, exclusivamente por el personal designado, siguiendo unprocedimiento aprobado y documentado.

14.21 A cada envío o lote del material deacondicionamiento impreso o primario se le debe dar un número dereferencia o una identificación específica.

14.22 El material de acondicionamiento primario o elmaterial de acondicionamiento impreso, vencido u obsoleto, debe serdestruido y su destino registrado.

14.23 Debe ser comprobada la entrega de todos losproductos y materiales de acondicionamiento, que van a ser utilizados,al departamento de acondicionamiento, junto con la cantidad, identidady conformidad con las instrucciones de acondicionamiento.

Productos intermedios y a granel

14.24 Los productos intermedios y a granel deben seralmacenados bajo condiciones apropiadas.

14.25 Los productos intermedios y a graneladquiridos como tales deben ser recibidos y tratados como materiasprimas.

Productos terminados

14.26 Los productos terminados deben serconservados en cuarentena hasta su liberación final, después de lo cualdeben ser almacenados como stock utilizable bajo las condicionesestablecidas por el fabricante.

14.27 La evaluación del producto terminado y ladocumentación necesaria para el lanzamiento de un producto para laventa se describe en la sección 17, "Buenas Prácticas en Control deCalidad".

Materiales rechazados

14.28 Los materiales y productos rechazados sedeben identificar claramente como tales y almacenar por separado enáreas restringidas. Deben ser devueltos a los proveedores o, cuando seaapropiado, destruidos en un tiempo oportuno. La toma de cualquieracción debe ser aprobada por el personal autorizado y ser registrado.

Productos retirados del mercado

14.29 Los productos retirados del mercado sedeben identificar y almacenar separadamente, en un área segura hastaque se tome una decisión de su destino. La decisión debe ser tomada loantes posible.

Devoluciones

14.30 Todo producto devuelto debe sercríticamente analizado por control de calidad de acuerdo a unprocedimiento operativo normatizado. Se debe evaluar exhaustivamente elmotivo de la devolución, considerando además, la naturaleza delproducto y condiciones de almacenamiento. Los productos devueltos debenser destruidos a menos que su calidad sea comprobadamentesatisfactoria; en tal caso puede ser considerado un nuevo destino.Cualquier acción tomada debe ser registrada apropiadamente.

Reactivos y medios de cultivo

14.31 La recepción y la preparación de reactivos ymedios de cultivo deben ser registradas.

14.32 Los reactivos hechos en el laboratorio debenser preparados según procedimientos escritos y ser rotuladosapropiadamente. El rótulo debe indicar la concentración, el factor dela estandarización, la vida útil, la fecha cuando se deberíare-estandarizar y las condiciones de almacenamiento. El rótulo debe serfirmado y fechado por la persona que prepara el reactivo.

14.33 Los controles positivo y negativo deben seraplicados para verificar la aptitud de los medios de cultivo, cada vezque estos son preparados y utilizados. El tamaño del inóculo usado enlos controles positivos debe ser el apropiado para la sensibilidadrequerida.

Sustancias y Materiales de Referencia

14.34 Siempre que existan las sustancias oficialesde referencia, éstas deben ser utilizadas.

14.35 Las sustancias oficiales de referencia sedeben utilizar solamente para el propósito descripto en la monografía.

14.36 Los Estandares preparados por el elaboradordeben ser ensayados, liberados y almacenados (Ver Anexo IV). Deben serguardados bajo responsabilidad de una persona designada en un áreasegura.

14.37 Los materiales de referencia preparados por elelaborador o los estándares de trabajo se pueden establecer por laaplicación de ensayos y controles apropiados en intervalos regularespara asegurar su estandarización. (Ver Anexo IV).

14.38 Los materiales de referencia y los estándaresde trabajo deben ser rotulados correctamente con por lo menos lasiguiente información:

(a) nombre del material;

(b) serie o número de lote y número del control;

(c) fecha de la preparación;

(d) vida útil;

(e) potencia o concentración;

(f) condiciones de almacenamiento.

14.39 Todos los estándares de trabajo deben serinicialmente estandarizados contra una sustancia oficial de referencia,cuando estén disponibles, y, después de eso, a intervalos regulares.

14.40 Todos los materiales de referencia deben seralmacenados y utilizados de una manera que no afecte su calidad yconforme a procedimientos escritos.

Materiales de desecho

14.41 Debe existir un local para el almacenamientoapropiado y seguro de los materiales de desecho hasta su destino final.

14.42 No se debe permitir acumular los materiales dedesecho. Deben ser recolectados en recipientes adecuados para sutraslado a los puntos de retiro fuera de los edificios. Deben sereliminados de manera segura y sanitaria a intervalos regulares yfrecuentes.

Misceláneos

14.43 Las sustancias tóxicas y los materialesinflamables se deben almacenar en ambientes convenientemente diseñadossegún los requisitos de la Legislación Nacional.

14.44 No se deben permitir que rodenticidas,insecticidas, agentes de fumigación y materiales de sanitizacióncontaminen el equipamiento, las materias primas, los materiales deacondicionamiento, los materiales en proceso o los productos terminados.

15. DOCUMENTACION

15.1 Principio. La buena documentación es una parteesencial del sistema de aseguramiento de la calidad y, como tal, debeexistir para todos los aspectos de las BPF. Sus objetivos son definirlas especificaciones y procedimientos para todos los materiales ymétodos de fabricación y control; asegurar que todo el personalinvolucrado en la fabricación sepa qué hacer y cuándo hacerlo; asegurarque las personas autorizadas tengan toda la información necesaria paradecidir la liberación o no de un lote del producto para la venta,asegurar la existencia de evidencia documentada, trazabilidad, yproveer registros y un informe de auditoría que permita lainvestigación. Asegura la disponibilidad de la información necesariapara la validación, revisión y análisis estadístico. El diseño y uso delos documentos depende del fabricante. En algunos casos, algunos o latotalidad de los documentos descriptos más adelante pueden agruparse,pero usualmente estarán separados.

Generalidades

15.2 Los documentos deben diseñarse, prepararse,revisarse y distribuirse con cuidado. Deben cumplir con las partesrelevantes de las autorizaciones de fabricación y comercialización.

15.3 Los documentos deben aprobarse, firmarse yfecharse por las personas responsables apropiadas. Ningún documentodebe modificarse sin autorización y aprobación.

15.4 Los documentos no deben tener contenidosambiguos: el título, naturaleza y propósito deben estar claramenteestipulados. Deben redactarse en un estilo ordenado y ser fáciles deverificar. Los documentos reproducidos deben ser claros y legibles. Lareproducción de documentos de trabajo a partir de documentos maestrosno debe permitir que ningún error sea introducido a través del procesode reproducción.

15.5 Los documentos deben revisarse regularmente ymantenerse actualizados. Cuando un documento ha sido revisado, debeexistir un sistema para prevenir el uso inadvertido de la versiónreemplazada. Los documentos reemplazados deben retenerse por un períodode tiempo especificado.

15.6 Cuando los documentos requieran la entrada dedatos, estas entradas deben ser claras, legibles e indelebles. Debeproveerse de suficiente espacio para tales ingresos.

15.7 Cualquier alteración hecha a un documento debefirmarse y fecharse; la alteración debe permitir la lectura de lainformación original y el motivo de la misma debe registrarse.

15.8 Los registros deben realizarse o completarsecuando cualquier acción se lleve a cabo y de manera tal que todas lasactividades significativas implicadas en la fabricación de productosfarmacéuticos sean trazables. Los registros deben retenerse al menospor un año luego de la fecha de vencimiento del producto terminado.

15.9 La documentación y registros que debanconservarse, podrán ser mantenidos mediante sistemas electrónicos deprocesamiento de datos o por medios fotográficos u otro medioconfiable. La fórmula maestra y los procedimientos operativosnormatizados detallados relativos al sistema en uso deben estardisponibles y la exactitud de los registros debe verificarse. Si ladocumentación se maneja mediante métodos electrónicos de procesamientode datos, sólo las personas autorizadas deben poder ingresar omodificar los datos en la computadora, y debe haber un registro de loscambios y deleciones; el acceso debe restringirse mediante claves uotros medios y el ingreso de información crítica debe verificarse enforma independiente. Los registros de lote almacenados electrónicamentedeben protegerse mediante una copia de seguridad o cintas magnéticas,microfilms, impresiones en papel u otros medios. Es particularmenteimportante que, durante el período de retención, la información estérápidamente disponible.

Documentos requeridos

Rótulos

15.10 Los rótulos aplicados a envases, equipos oinstalaciones deben ser claros, sin ambigüedades y con el formatoacordado por la compañía. Además del texto, es útil en los rótulos usarcolores para indicar el estado (ej. en cuarentena, aceptado, rechazado,limpio).

15.11 Todos los productos terminados debenidentificarse mediante rotulado, tal como lo requiere la legislaciónnacional, conteniendo al menos la siguiente información:

(a) el nombre del producto;

(b) una lista de los principios activos (sicorresponde, con la Denominación Común Internacional –DCI-), mostrandola cantidad de cada uno y una declaración de los contenidos netos (ej.número de unidades de dosificación, peso, volumen);

(c) el número de lote asignado por el fabricante;

(d) la fecha de vencimiento en una forma nocodificada;

(e) condiciones especiales de almacenamiento oprecauciones en la manipulación que puedan ser necesarias;

(f) indicaciones de uso, y advertencias yprecauciones que puedan ser necesarias;

(g) el nombre y dirección del fabricante o lacompañía o persona responsable de colocar el producto en el mercado.

15.12 Para los sustancias y materiales de referenciay estandares, el rótulo y/o documentación acompañante debe indicar lapotencia o concentración, fecha de fabricación, fecha de vencimiento,fecha en que se abre por primera vez, condiciones de almacenamiento ynúmero de control.

Especificaciones y procedimientos de análisis

15.13 Los procedimientos de análisis descriptos enlos documentos, y no codificados en farmacopeas internacionalmentereconocidas deben estar validados en el contexto de las instalaciones yequipamiento disponible antes de que sean adoptados como análisis derutina.

15.14 Debe haber especificaciones fechadas yapropiadamente autorizadas, que incluyan ensayos de identificación,pureza y calidad, para materias primas y material de acondicionamientoy producto terminado; cuando corresponda, también deben estardisponibles para productos intermedios y a granel. Deben incluirse lasespecificaciones para el agua, solventes y reactivos (p.ej: ácidos ybases) usados en la producción.

15.15 Cada especificación debe aprobarse, firmarse,fecharse y ser mantenida por control de calidad, garantía de calidad ocentro de documentación.

15.16 Serán necesarias revisiones periódicas de lasespecificaciones para cumplimentar las nuevas ediciones de lafarmacopea nacional u otros compendios oficiales.

15.17 Las farmacopeas, materiales de referencia,espectros de referencia y otras referencias deben estar disponibles enel laboratorio de control de calidad.

Especificaciones para materias primas y material deacondicionamiento

15.18 Las especificaciones para las materias primasy material de acondicionamiento impreso, deben proveer, si esaplicable, una descripción de los materiales, que incluya:

(a) el nombre designado (si corresponde, la DCI) yla referencia de código interno;

(b) la referencia, si existe, a una monografía defarmacopea;

(c) requisitos cualitativos y cuantitativos con loslímites de aceptación.

De acuerdo a la práctica de la compañía puedeadicionarse otra información a las especificaciones, tal como:

(a) el proveedor y el productor original de losmateriales;

(b) una muestra de los materiales impresos;

(c) directivas para muestreo y análisis, o unareferencia a los procedimientos;

(d) condiciones de almacenamiento y precauciones;

(e) el máximo período de almacenamiento antes de re- análisis.

El material de acondicionamiento debe cumplir lasespecificaciones, y ser compatible con el material y/o con el productoque contiene. El material debe examinarse para el cumplimiento de lasespecificaciones, verificar presencia de defectos críticos o mayores,como también si las marcas que lo identifican son correctas.

15.19 Los documentos que describen procedimientos deanálisis deben establecer la frecuencia requerida para el reanálisis decada materia prima, tal como lo determine su estabilidad.

Especificaciones para productos intermedios y agranel

15.20 Las especificaciones para productosintermedios y a granel deben estar disponibles. Las especificacionesdeben ser de similares carácter a las especificaciones para materiasprimas o productos terminados.

Especificaciones para productos terminados

15.21 Las especificaciones para productos terminadosdeben incluir:

(a) el nombre designado del producto y el código dereferencia, donde sea aplicable;

(b) el/los nombre/s designado/s del principio activo(si es aplicable, con la/s DCI/s);

(c) la fórmula o una referencia a la fórmula;

(d) una descripción de la forma farmacéutica ydetalles del acondicionamiento;

(e) directivas para el muestreo y análisis o unareferencia a los procedimientos;

(f) los requerimientos cualitativos y cuantitativos,con los límites de aceptación;

(g) las condiciones de almacenamiento yprecauciones, cuando corresponda;

(h) el período de vida útil.

Fórmula maestra

15.22 Para cada producto y tamaño de lote a elaborardebe existir una fórmula maestra oficialmente autorizada por laAutoridad Sanitaria Nacional.

15.23 La fórmula maestra debe incluir:

(a) el nombre del producto, con un código dereferencia del producto relativo a sus especificaciones;

(b) una descripción de la forma farmacéutica,potencia del producto y tamaño de lote;

(c) una lista de todas las materias primas autilizarse (si corresponde, con las DCI/s), con la cantidad de cadauna, descriptas usando los nombres designados y una referencia que seaexclusiva para la sustancia (debe mencionarse cualquier sustancia quepueda desaparecer en el curso del procesamiento);

(d) una declaración del rendimiento final esperadocon los límites de aceptación, y de rendimientos intermediosrelevantes, donde sea aplicable.

(e) una indicación del lugar del proceso y de losprincipales equipos a ser empleados;

(f) los métodos, o la referencia a los métodos, autilizarse en la preparación y operación de equipamiento crítico, p.ej:limpieza (especialmente luego de un cambio de producto), ensamble,calibración, esterilización, uso, etc.;

(g) instrucciones detalladas paso a paso delprocesamiento (p.ej: verificación de materiales, pretratamientos,secuencia de adición de materiales, tiempos de mezclado, temperaturas,etc.);

(h) las instrucciones para cualquier control enproceso con sus límites;

(i) donde sea necesario, los requisitos para elalmacenamiento de los productos, incluyendo el envase, el rotulado, ycualquier condición especial de almacenamiento;

(j) Cualquier precaución especial a adoptarse.

Instrucciones de acondicionamiento

15.24 Deben existir instrucciones oficialmenteautorizadas por la Autoridad Sanitaria Nacional para el material deacondicionamiento, tamaño y tipo de envase.

Como mínimo debe incluir, o hacer referencia a:

(a) el nombre del producto;

(b) una descripción de su forma farmacéutica,potencia y, cuando corresponda, método de aplicación;

(c) el tamaño del envase expresado en términos de unnúmero, peso o volumen del producto en el envase final;

(d) una lista completa de todos los materiales deacondicionamiento, requeridos para un tamaño de lote estándar,incluyendo cantidades, tamaños y tipos, con el código o número dereferencia relativo a las especificaciones para cada material deacondicionamiento;

(e) un ejemplo o reproducción, según corresponda, delos materiales de acondicionamiento impresos y muestras, que indique ellugar donde será colocado el número de lote y la fecha de vencimientodel producto.

(f) precauciones especiales a observarse, incluyendoun cuidadoso examen del equipo y área de acondicionamiento a los finesde determinar la limpieza de la línea antes y después de lasoperaciones de acondicionamiento;

(g) una descripción de la operación deacondicionamiento, incluyendo cualquier operación subsidiariarelevante, y equipamiento a utilizarse;

(h) detalles de controles en proceso coninstrucciones para el muestreo y límites de aceptación.

Registros de procesamiento del lote

15.25 Debe guardarse un registro de procesamiento delote para cada lote elaborado. Debe basarse en las partes pertinentesde la fórmula maestra aprobada que esté en vigencia. El método depreparación de tales registros debe diseñarse de forma tal de evitarerrores.

15.26 Antes de comenzar el procesamiento, debeverificarse que los equipos y la estación de trabajo estén libres deproductos previos, documentos, o materiales no requeridos para elproceso planeado, y que los equipos estén limpios y adecuados para eluso. Esta verificación debe registrarse.

15.27 Durante el procesamiento, la siguienteinformación debe registrarse en el momento en que cada acción se llevaa cabo, y luego de completar el registro este debe fecharse y firmarsepor la persona responsable de las operaciones de procesamiento:

(a) nombre del producto;

(b) número de lote en elaboración;

(c) fechas y horas de comienzo, de etapasintermedias significativas, y terminación de la producción;

(d) el nombre de la persona responsable de cadaetapa de producción;

(e) las iniciales de el/los operador/es dediferentes pasos significativos de la producción, de la/s persona/s queverificaron cada una de estas operaciones (p.ej: pesada);

(f) el número de lote y/o número de controlanalítico y la cantidad de cada materia prima pesada;

(g) cualquier operación del proceso o eventorelevante y los equipos utilizados;

(h) los controles en proceso ejecutados, lasiniciales de la persona que los llevó a cabo, y los resultadosobtenidos;

(i) la cantidad de producto obtenido en diferentes ypertinentes etapas de la elaboración (rendimiento);

(j) notas sobre problemas especiales incluyendodetalles, con autorización firmada para cualquier desviación de lafórmula maestra.

Registros de acondicionamiento del lote

15.28 Debe guardarse un registro delacondicionamiento del lote para cada lote o parte de lote procesados.Debe basarse en las partes relevantes de las instrucciones deacondicionamiento aprobadas, y el método de preparación de talesregistros debe diseñarse de manera tal de evitar errores.

15.29 Antes de comenzar cualquier operación deacondicionamiento, debe verificarse que los equipos y la estación detrabajo estén libres de productos previos, documentos o materiales norequeridos para las operaciones de envasado planeado, y que los equiposestén limpios y adecuados para el uso. Estas verificaciones debenregistrarse.

15.30 La información siguiente debe registrarse enel momento en que cada acción se lleva a cabo, y la fecha y la personaresponsable deben ser claramente identificadas mediante firma o claveelectrónica:

(a) el nombre del producto, el número de lote y lacantidad de producto a granel a acondicionarse, así también como elnúmero de lote y la cantidad esperada de producto terminado que seobtendrá, la cantidad finalmente obtenida y la conciliación;

(b) la/s fecha/s y hora/s de las operaciones deacondicionamiento;

(c) el nombre de la persona responsable de llevar acabo la operación de acondicionamiento;

(d) las iniciales de los operadores de diferentesetapas significativas;

(e) las verificaciones hechas para la identidad y laconformidad con las instrucciones de acondicionamiento, incluyendo losresultados de los controles en proceso;

(f) detalles de las operaciones de acondicionamientollevadas a cabo, incluyendo referencias a los equipos y a las líneas deacondicionamiento utilizadas, y, cuando sea necesario, lasinstrucciones para mantener el producto sin acondicionar o un registrodel producto devuelto que no ha sido acondicionado al área dealmacenamiento;

(g) cuando sea posible, muestras de los materialesde acondicionamiento impresos utilizados, incluyendo ejemplares conimpresión aprobada y verificación regular (donde sea apropiado) delnúmero de lote, fecha de vencimiento, y cualquier sobre - impresiónadicional;

(h) notas de cualquier problema especial, incluyendodetalles de cualquier desviación de las instrucciones deacondicionamiento, con autorización escrita de una persona apropiada;

(i) las cantidades y el número de referencia oidentificación de todos los materiales de acondicionamiento impresos yproducto a granel emitido, usado, destruido o devuelto a stock y lascantidades de producto obtenido para permitir una adecuada conciliación.

Procedimientos operativos normatizados (PON) yregistros

15.31 Los procedimientos operativos normatizados yregistros asociados de acciones tomadas o, cuando corresponda, lasconclusiones obtenidas deben, entre otros, estar disponibles para:

(a) armado de equipos y validación;

(b) aparatos analíticos y calibración;

(c) mantenimiento, limpieza y sanitización;

(d) temas relacionados con el personal incluyendocalificación, entrenamiento, vestimenta e higiene;

(e) monitoreo ambiental;

(f) control de enfermedades;

(g) quejas;

(h) retiros del mercado

(i) devoluciones.

(j) actividades relacionadas con: depósitos,producción, control y garantía de calidad, recursos humanos, etc.

15.32 Debe haber procedimientos operativosnormatizados y registros para la recepción de cada entrega de materiaprima y material de acondicionamiento impreso.

15.33 Los registros de las recepciones deben incluiral menos:

(a) el nombre del material en la nota de entrega ylos envases;

(b) el nombre interno y/o el código del material sieste difiere de (a);

(c) la fecha de recepción;

(d) el nombre del proveedor y, si es posible, elnombre del elaborador;

(e) el número de lote o referencia del elaborador;

(f) la cantidad total, y número de envasesrecibidos;

(g) el número de lote asignado luego de larecepción;

(h) cualquier comentario relevante (p.ej: estado delos envases).

15.34 Debe haber procedimientos operativosnormatizados para el rotulado interno, cuarentena y almacenamiento dematerias primas, materiales de envasado y otros materiales, en formaapropiada.

15.35 Deben estar disponibles los procedimientosoperativos normatizados para cada instrumento y partes de equipos(p.ej: uso, calibración, limpieza, mantenimiento) y dispuestos en lasproximidades de los equipos.

15.36 Deben haber procedimientos operativosnormatizados para el muestreo, que especifiquen a la/s persona/sautorizadas para tomar las muestras.

15.37 Las instrucciones de muestreo deben incluir:

(a) el método de muestreo y el plan de muestreo;

(b) los equipos a utilizarse;

(c) cualquier precaución a observarse para evitar lacontaminación del material o cualquier deterioro de su calidad;

(d) la/s cantidad/es de muestra a tomarse;

(e) instrucciones para cualquier subdivisiónrequerida de la muestra;

(f) el tipo de envase para la muestra a utilizarse,y si son para muestreo aséptico o normal, y rotulado;

(g) cualquier precaución específica a observarse,especialmente en consideración del muestreo de material estéril onocivo.

15.38 Debe haber procedimientos operativosnormatizados que describan los detalles del sistema de numeración dellote, con el objetivo de asegurar que cada lote de producto intermedio,a granel o terminado se identifique con un número específico de lote.

15.39 Los procedimientos operativos normatizadospara la numeración del lote que se apliquen a la etapa de procesamientoo la respectiva etapa de acondicionado deben relacionarse entre sí.

15.40 El procedimiento operativo normatizado para lanumeración debe asegurar que números de lote iguales no se utilicenpara el mismo producto.

15.41 La asignación del número de lote deberegistrarse inmediatamente. El registro debe incluir al menos la fechade asignación, identidad del producto y tamaño de lote.

15.42 Debe haber procedimientos operativosnormatizados para el análisis de materiales y productos en diferentesetapas de la fabricación, describiendo los métodos y equipamiento autilizarse. Los ensayos llevados a cabo deben registrarse.

15.43 Los registros de análisis deben incluir almenos la siguiente información:

(a) el nombre del material o producto y, cuandocorresponda, la forma farmacéutica;

(b) el número de lote y, donde sea apropiado, elfabricante y/o proveedor;

(c) referencias a especificaciones relevantes yprocedimientos de análisis;

(d) resultados de ensayos, incluyendo observacionesy cálculos, y referencia a las especificaciones (límites);

(e) fechas/s y número/s de referencia de análisis;

(f) las iniciales de las personas que llevaron acabo el análisis;

(g) la fecha y las iniciales de las personas queverificaron los análisis y los cálculos, cuando corresponda;

(h) una declaración clara de la liberación o rechazo(u otra decisión de estado) y la firma fechada de la personaresponsable designada.

15.44 Deben estar disponibles los procedimientosoperativos normatizados de liberación y rechazo de materiales yproductos, y en particular para liberación para la venta del productoterminado por una persona autorizada.

15.45 Deben mantenerse registros de la distribuciónde cada lote de un producto para, por ejemplo, facilitar el retiro delmercado del lote si es necesario.

15.46 Deben mantenerse registros de todas lasvalidaciones, calibraciones, mantenimiento, limpieza u operaciones dereparación de los equipos principales y críticos, incluyendo fechas yla identidad de las personas que llevaron a cabo estas operaciones.

15.47 El uso de equipos principales y críticos y lasáreas donde los productos han sido procesados debe registrarseapropiadamente en orden cronológico.

15.48 Debe haber procedimientos operativosnormatizados asignando la responsabilidad de la limpieza y sanitizacióny describiendo con suficiente detalle los programas de limpieza,métodos, equipos y materiales a utilizarse e instalaciones y equipos alimpiar. Dichos procedimientos escritos deben seguirse y registrarse.

16. BUENAS PRACTICAS EN PRODUCCION

16.1 Principio. Las operaciones de produccióndeben seguir procedimientos claramente definidos de acuerdo con lasautorizaciones de fabricación y comercialización, con el objetivo deobtener productos de la calidad requerida.

Generalidades

16.2 Toda manipulación de materiales yproductos, tales como recepción y limpieza, cuarentena, muestreo,almacenamiento, rotulado, dispensación, procesamiento, acondicionado ydistribución deben ser realizadas de acuerdo a procedimientos oinstrucciones escritas y registradas.

16.3 Cualquier desvío de las instrucciones oprocedimientos deben ser evitados. En caso de ocurrir, debe contarsecon un procedimiento operativo normatizado y la autorización debe seraprobada por escrito por una persona designada, con el compromiso deldepartamento de control de calidad, según el caso.

16.4 Los controles en los rendimientos y lasreconciliaciones en las cantidades deben ser llevadas a cabo como unanecesidad de asegurar que no hay discrepancias por fuera de los límitesaceptables.

16.5 Las operaciones sobre diferentes productos nodeben ser llevadas a cabo simultáneamente o consecutivamente en lamisma sala o área.

16.6 Durante todo el tiempo de la elaboración, todoslos materiales, contenedores de graneles, principales partes delequipamiento, salas y líneas de acondicionamiento a ser usadas debenestar rotuladas o identificadas con indicación del producto o materiala ser procesado, su potencia /concentración, el número de lote, nombrey número de lote del producto procesado previamente. Esta indicacióndebe también mencionar la etapa de producción.

16.7 El acceso a los locales de producción debeestar restringido a personal autorizado.

16.8 Normalmente, productos no medicinales nodeberían ser producidos en áreas o con equipos destinados para laproducción de productos farmacéuticos, salvo expresa autorización de laAutoridad Sanitaria.

16.9 Los controles en proceso son usualmenterealizados en el área de producción. La realización de tales controlesen proceso no deben tener ningún efecto negativo sobre la calidad delproducto u otros productos (ej. contaminación cruzada o mezcla).

Prevención de contaminación cruzada y bacterianadurante la producción

16.10 Cuando son usados materiales y productossecos en la producción, deben ser tomadas precauciones especiales paraprevenir la generación y diseminación de polvo. El suministro debe serhecho por un control de aire apropiado (ej. provisión y extracción deaire de calidad conveniente).

16.11 La contaminación de una materia prima o de unproducto por otra materia prima o producto debe ser evitada. El riesgode una contaminación surge de la liberación no controlada de polvo,gases, partículas, vapores, sprays u organismos de los materiales yproductos en proceso, de los residuos en los equipos, de la entrada deinsectos y de la ropa, piel, etc. del operador. La trascendencia de losriesgos varía con el tipo de contaminante y del producto que secontamina. Entre los contaminantes más peligrosos están los materialesaltamente sensibilizantes, preparaciones biológicas tales comoorganismos vivos, ciertas hormonas, sustancias citostáticas y cualquierotro material altamente activo. Los productos en los que lacontaminación es más significativa son aquellos que se administran porvía parenteral o se aplican sobre heridas abiertas y los que se dan endosis elevadas y/o por tiempo prolongado.

16.12 La contaminación debe ser evitada tomandomedidas técnicas y de organización apropiadas, por ejemplo:

(a) llevando a cabo la producción en áreasdedicadas;

(b) produciendo en campaña (separadas en el tiempo)seguidas de una adecuada limpieza de acuerdo con el procedimiento delimpieza validado;

(c) proporcionando diseños adecuados de esclusas deaire, diferenciales de presión y sistemas de suministro y extracción deaire;

(d) minimizando el riesgo de contaminación causadapor la recirculación o re-ingreso de aire no tratado oinsuficientemente tratado;

(e) vistiendo ropa protectora donde los productos omateriales son manipulados;

(f) usando procedimientos de limpieza ydecontaminación validados;

(g) usando en producción un "sistema cerrado";

(h) controlando los residuos;

(i) usando rótulos de condición de estado delimpieza en los equipos.

16.13 Las medidas para la prevención de lacontaminación y su efectividad deben ser controladas periódicamente deacuerdo al procedimiento operativo normatizado correspondiente.

16.14 Las áreas de producción donde se procesanproductos susceptibles deberían tener un monitoreo ambiental periódico(ej. monitoreo microbiológico y de partículas).

Operaciones de procesamiento

16.15 Antes de que cualquier operación deprocesamiento comience, se debe asegurar que el área de trabajo y elequipamiento están limpios y libres de cualquier materia prima,producto, residuo de producto, rótulos o documentos que no seanrequeridos para la operación actual.

16.16 Tanto los controles en proceso necesarios comolos controles ambientales deben ser llevados a cabo y registrados.

16.17 Se debe instituir la documentación de fallasde equipos y de sus servicios (ej. agua, gas). Los equipos defectuososdeben ser retirados de uso hasta que el defecto haya sido rectificado.Después del uso, los equipos de producción deben ser limpiados sindemora de acuerdo a procedimientos operativos normatizados y serguardados limpios y secos en un área separada o de manera que seprevenga la contaminación.

16.18 Los límites de tiempo para el guardado delequipo después de la limpieza y antes del uso deben estar justificados.

16.19 Los contenedores a ser llenados deben estarlimpios antes del llenado. Debe prestarse atención para evitar yretirar cualquier tipo de contaminante tales como fragmentos de vidrioy partículas metálicas.

16.20 Cualquier desvío significativo del rendimientoesperado debe ser registrado e investigado.

16.21 Se deben llevar a cabo controles para asegurarque las tuberías y otras piezas del equipo usado para el transporte deproductos de un área a otra están conectados de forma correcta.

16.22 Las tuberías utilizadas para el transporte deagua destilada o deionizada y/o de otra calidad de agua deben sersanitizadas y guardadas, cuando corresponda, de acuerdo aprocedimientos operativos normatizados que detallen los límites deacción para la contaminación microbiológica y las medidas a tomar.

16.23 Los equipos de control e instrumentos demedición, pesaje y registro deben ser mantenidos y calibrados enintervalos preestablecidos y con registros de los mismos. Para asegurarun funcionamiento satisfactorio, los instrumentos deben ser controladosdiariamente o previo a su uso realizando ensayos analíticos. Los datosde calibración y mantenimiento y la fecha de re–calibración deben estarclaramente indicados en un rótulo adherido al instrumento.

16.24 Las operaciones de reparación y mantenimientono deben presentar ningún peligro para la calidad de los productos.

Operaciones de acondicionamiento

16.25 Cuando se establece el programa deoperaciones de acondicionamiento, se debe prestar particular atenciónpara minimizar los riesgos de contaminación, mezclas o sustituciones.No se deben acondicionar diferentes productos en proximidades cercanasa menos que haya una separación física que lo asegure.

16.26 Antes de que las operaciones deacondicionamiento comiencen, se debe asegurar que el área de trabajo,las líneas de acondicionamiento, las impresoras y otros equipos esténlimpios y libres de otros productos, materiales o documentos usadosanteriormente y que no son requeridos para la operación actual. Laliberación de la línea debe ser realizada de acuerdo a un procedimientooperativo normatizado y a una lista de verificación, con registros.

16.27 El nombre, forma farmacéutica, concentración ynúmero de lote del producto que se está manejando debe ser exhibido encada estación o línea de acondicionamiento.

16.28 El llenado y cerrado debe realizarse sobreenvases ya codificados (rotulado), por lo menos con el nombre delproducto y su número de lote, a menos que ambas operaciones(llenado/cerrado y rotulado) se realicen en línea (proceso continuo).

16.28.1 En caso de no contar con envases yacodificados (rotulados), la identificación debe realizarse en formainmediata después del llenado y cerrado.

16.29 La realización correcta de cualquier impresión(ej. código de números o fecha de vencimiento) debe estar controlada yregistrada. Se debe prestar atención a la impresión manual, la que debeser re-controlada a intervalos regulares.

16.30 Se debe tener especial cuidado cuando se usanrótulos cortados, y se realizan las operaciones de acondicionamientomanualmente. Se prefieren los rollos de rótulos a los rótulos cortadospara ayudar a impedir las mezclas o confusiones. La verificación enlínea de todas los rótulos por medio de sistemas electrónicosautomáticos puede ser de ayuda para la prevención de mezclas oconfusiones, pero se debe controlar para asegurar que las lectoraselectrónicas de códigos, contadores de rótulos o cualquier aparatosimilar están funcionando correctamente. Cuando los rótulos son pegadosen forma manual, los controles en proceso se deben realizar masfrecuentemente.

16.31 La información impresa y realzada en relievede los materiales de acondicionamiento debe ser clara y resistente a ladecoloración o borrado.

16.32 El control regular en línea del productodurante el acondicionamiento debe incluir al menos controles de:

(a) apariencia general de los envases;

(b) si los envases están completos;

(c) si son usados los productos y materiales deacondicionamiento correctos;

(d) el funcionamiento correcto de los monitores enlínea.

(e) si la impresión de lote y vencimiento escorrecta.

Las muestras que se retiren de la línea deacondicionamiento no deben ser reingresadas a ella, sin autorizaciónprevia.

16.33 Los productos que han sido involucrados en unevento inusual durante el acondicionamiento deben ser re-introducidosdentro del proceso sólo después de una inspección especial,investigación y aprobación por personal autorizado. Se debe guardar unregistro detallado de esta operación.

16.34 Cualquier discrepancia significativa o inusualobservada durante la conciliación de la cantidad de producto en granel,material de acondicionamiento impreso y el número de unidadesproducidas debe ser investigada, satisfactoriamente explicada yregistrada antes de la liberación.

16.35 Al completar la operación deacondicionamiento, cualquier material de acondicionamiento codificadocon el lote debe ser destruido y la destrucción registrada. Se debeseguir un procedimiento operativo normatizado con los controlesexigidos a ser realizados antes de re– ingresar materiales no usados,es decir si los materiales impresos no codificados son regresados alstock.

Reprocesamiento y recuperación de lotes

16.36 El procedimiento general de reprocesamientodebe estar controlado por un Procedimiento Operativo Normatizado dedesvíos.

El reprocesamiento de productos rechazados debe seruna medida excepcional. El reprocesamiento sólo puede ser permitido sise demuestra que la calidad especificada del producto final no resultaafectada y debe ser realizado según un procedimiento definido yautorizado tras una evaluación de los riesgos implicados. Debeconservarse un registro de la operación de reprocesamiento.

16.37 La recuperación se debe realizar en base a unprocedimiento definido tras una evaluación de los riesgos implicados,incluyendo cualquier posible efecto sobre la caducidad. La introduccióntotal o parcial de lotes anteriores, conformes a la calidad requerida,en un lote del mismo producto en una fase determinada de la fabricacióndebe ser autorizada previamente. Esta recuperación debe ser registrada.

16.38 El departamento de control de calidad debeconsiderar la necesidad de realizar pruebas suplementarias de cualquierproducto terminado que se haya reprocesado o al que se le hayaincorporado un producto recuperado.

17. BUENAS PRACTICAS EN CONTROL DE CALIDAD

17.1 En control de calidad se encuentraninvolucrados el muestreo, especificaciones y ensayos, como así tambiénlos procedimientos de la organización, documentación y autorización queaseguren que los ensayos necesarios y relevantes son llevados a cabo yque no se autorice el uso de materiales ni la expedición de productospara su distribución o venta, sin que se halla establecido que sucalidad es satisfactoria. Control de calidad no se confina aoperaciones de laboratorio, debe estar involucrada en todas lasdecisiones concernientes a la calidad del producto.

17.2 La independencia entre control de calidad yproducción se considera fundamental.

17.3 Cada elaborador (titular de la autorización deelaboración) debe tener una función de control de calidad. La funciónde control de calidad debe ser independiente de otros departamentos yestar bajo la autoridad de una persona con cualidades y experienciaapropiada, quien tenga uno o varios laboratorios de control a sudisposición. Los recursos adecuados deben estar disponibles paraasegurar que todas las medidas de control de calidad son efectivas yson llevadas a cabo en forma confiable. Los requerimientos básicos paracontrol de calidad son los que siguen:

(a) instalaciones adecuadas, personal entrenado yprocedimientos aprobados deben estar disponibles para muestro,inspecciones y control de materias primas, material deacondicionamiento y producto intermedio, granel y terminado, así comopara el monitoreo de las condiciones ambientales para el cumplimientode las BPF;

(b) las muestras de materia prima, material deacondicionamiento, producto intermedio, a granel y terminado deben sertomadas por métodos y personal aprobado por el departamento de controlde calidad, según PON;

(c) se debe realizar calificación de equipos einstrumentos y validación de metodologías;

(d) se deben realizar registros (manualmente y/o porinstrumentos), demostrando que todos los procedimientos de muestreo,inspección y control se han llevado a cabo y que cualquier desvío hasido completamente registrado e investigado;

(e) los productos terminados deben contener losingredientes preestablecidos en la composición cuali-cuantitativa delproducto autorizados para su comercialización por la AutoridadSanitaria Nacional; los ingredientes deben ser de la pureza requerida,estar en el contenedor adecuado y correctamente etiquetado;

(f) se deben registrar los resultados deinspecciones y controles de materiales y producto intermedio, granel yterminado según especificaciones; la evaluación del producto debeincluir la revisión y evaluación de la documentación de producción,como así también de los desvíos de los procedimientos especificados;

(g) ningún lote de producto es liberado para laventa o suministro sin la certificación por la/s persona/s autorizada/sde que esta de acuerdo con los requerimientos de la autorización decomercialización;

(h) se deben conservar suficientes muestras dematerias primas y productos terminados para permitir realizar portriplicado los controles que aseguran la calidad del producto; losproductos conservados se deben guardar en su envase final a menos queel envase sea excepcionalmente grande, por un período no inferior a unaño posterior a su fecha de vencimiento.

17.4 Control de calidad tiene entre otras tareas,las de establecer, validar e implementar todos los procedimientos decontrol de calidad; evaluar, mantener y almacenar los sustancias ymateriales de referencia, asegurar el correcto etiquetado de loscontenedores de los materiales y productos, asegurar el monitoreo de laestabilidad de los ingredientes farmacológicamente activos y de losproductos; participar en la investigación de las quejas relacionadascon la calidad del producto y participar en el monitoreo ambiental.Todas estas operaciones deben ser llevadas a cabo de acuerdo aprocedimientos operativos normatizados y registrados.

17.5 La evaluación de los productos terminados debeabarcar todos los factores relevantes, incluyendo las condiciones deproducción, los resultados de los controles en proceso, ladocumentación de la elaboración (incluyendo el acondicionamiento),cumpliendo con las especificaciones para producto terminado, y unexamen del envase final.

17.6 El personal de control de calidad debe teneracceso a las áreas de producción para un muestreo e investigaciónapropiada.

Control de materias primas, productos intermedio, agranel y terminado

17.7 Todos los ensayos deben seguir lasinstrucciones establecidas en los procedimientos operativosnormatizados para cada material o producto. Los resultados deben sercontrolados por el supervisor antes de que el material o producto sealiberado o rechazado.

17.8 Las muestras deben ser representativas de loslotes del material del cual fueron tomadas de acuerdo con elprocedimiento operativo normatizado aprobado.

17.9 El muestreo debe ser llevado a cabo de formatal de evitar la contaminación u otros factores que puedan afectar lacalidad. Los contenedores que han sido muestreados deben estaridentificados de conformidad a un procedimiento operativo normatizado yvueltos a cerrar correctamente después del muestreo.

17.10 Durante la operación de muestreo se debe tenerla precaución de resguardar el material a ser muestreado de lacontaminación y mezcla. Todo el equipo de muestreo que entra encontacto con el material debe estar limpio. En caso de materialesparticularmente tóxicos, peligrosos, sensibilizantes, etc. se debenseguir precauciones especiales preestablecidas en un procedimientooperativo normatizado.

17.11 El equipo de muestreo debe estar limpio, y sies necesario, esterilizado antes y después de cada uso y almacenadosseparadamente de otros equipos de laboratorio.

17.12 Cada contenedor de muestra debe poseer unarotulo que indique como mínimo:

(a) el nombre del material muestreado;

(b) el número de lote;

(c) el número del contenedor del cual se ha tomadola muestra;

(d) el número de la muestra;

(e) la firma de la persona que ha tomado la muestra;

(f) la fecha de muestreo.

17.13 Los resultados fuera de especificaciónobtenidos durante el control de materiales o productos deben serinvestigados de acuerdo con procedimientos operativos normatizadosaprobados. Se deben mantener registros.

Requisitos de los controles

Materias primas y material de acondicionamiento

17.14 Antes de la liberación de una materia prima omaterial de acondicionamiento para su uso, el encargado de control decalidad debe asegurar que los materiales han sido controlados conformecon las especificaciones para identificación, potencia, pureza y otrosparámetros de calidad.

17.15 Se debe realizar un ensayo de identificaciónsobre una muestra de cada contenedor de materia prima (ver sección14.14).

17.16 Cada lote de material de acondicionamientoimpreso debe ser examinado después de recibido.

17.17 Los certificados de análisis deben contener almenos la siguiente información:

(a) el nombre del material analizado;

(b) el número de lote del material analizado;

(c) las especificaciones y métodos usados;

(d) los resultados obtenidos;

(e) conclusión;

(f) la fecha de comienzo y de fin del análisis.

Controles en proceso

17.18 Los registros de los controles en procesodeben ser mantenidos y formar parte de los registros del lote.

Productos terminados

17.19 Antes de la liberación de cada lote deproducto, debe haber una aprobación por escrito por parte delresponsable de control de calidad que el producto cumple con lasespecificaciones preestablecidas.

17.20 Los productos que no cumplan con lasespecificaciones o cualquier otro criterio de calidad relevante debenser rechazados.

Revisión del registro de lote

17.21 Los registros de producción y control decalidad deben ser revisados como parte del proceso de aprobación de laliberación del lote. Cualquier divergencia con las especificacionesdebe ser profundamente investigada. La investigación debe, si esnecesario, extenderse a otros lotes del mismo producto y otrosproductos que pudieran estar asociados con la discrepancia. Se debellevar un registro escrito de la investigación e incluir la conclusióny la acción a seguir.

17.22 Las muestras conservadas de cada lote deproducto terminado deben ser mantenidas al menos por un año después dela fecha de vencimiento. Los productos terminados deben ser guardadosen su envase final y almacenados bajo las condiciones recomendadas. Sienvases excepcionalmente grandes son producidos, se podrían almacenarpequeñas muestras en contenedores apropiados. Las muestras de materiasprimas activas deben ser conservadas por al menos un año después de lafecha de vencimiento del correspondiente producto terminado. Otrasmaterias primas (a parte de solventes, gases y agua) deberíanconservarse por un mínimo de dos años si su estabilidad lo permite. Lasmuestras conservadas de materiales y productos deben ser de un tamañosuficiente que permita al menos tres exámenes completos.

Estudios de estabilidad

17.23 Control de calidad debe evaluar la calidady estabilidad de los productos farmacéuticos terminados y, cuando seanecesario, de las materias primas y productos intermedios.

17.24 Control de calidad debe proponer las fechas devencimiento y las especificaciones de vida útil en base a los estudiosde estabilidad relacionados a las condiciones de almacenamiento. Lopropuesto queda sujeto a consideración de la Autoridad SanitariaNacional.

17.25 Se debe desarrollar e implementar un programaescrito para llevar a cabo la determinación de estabilidad que incluyacomo mínimo los siguientes elementos:

(a) una descripción completa de la droga involucradaen el estudio;

(b) la batería completa de métodos y paramentos aanalizar, describiendo todos los análisis para potencia, pureza,características físicas y evidencia documentada de que los mismosindican estabilidad;

(c) la inclusión de un número suficiente de lotes;

(d) el esquema de análisis para cada droga;

(e) abastecimiento para condiciones especiales dealmacenamiento;

(f) abastecimiento para conservar muestrasadecuadas;

(g) resumen de todos los datos generados, incluyendola evaluación y las conclusiones del estudio.

17.26 La estabilidad debe ser determinada antes dela comercialización y seguir cualquier cambio significativo enprocesos, equipos, material de empaque, etc.

18. PRODUCTOS FARMACEUTICOS ESTERILES Introducción

18.1 La elaboración de medicamentos estérilesestá sujeta a requisitos especiales para minimizar los riesgos decontaminación microbiana, de partículas y de sustancias pirogénicas.

Generalidades

18.2 La elaboración de preparaciones estérilesdebe llevarse a cabo en áreas limpias; el ingreso a las cuales debeefectuarse a través de esclusas, tanto para el personal como para losmateriales y equipos. Las áreas limpias deben mantenerse de conformidadcon normas apropiadas de limpieza, y se debe suministrar a las mismassolamente aire que ha pasado a través de filtros de eficienciacomprobada.

18.3 Las diversas operaciones de preparación de loscomponentes (tales como recipientes y cierres), preparación deproductos, llenado y esterilización deben llevarse a cabo en áreasseparadas, debiendo ser áreas limpias. Estas áreas son clasificadas encuatro grados (ver tabla 1).

18.4 Las áreas limpias para la elaboración deproductos estériles están clasificadas de acuerdo a las característicasdel ambiente requeridas. Cada operación de elaboración requiere de undeterminado grado de limpieza para minimizar el riesgo de contaminaciónpor partículas o microbiológico de los productos o materiales que estánsiendo manipulados.

Para reunir las condiciones de "en operación", estasáreas deben estar diseñadas para alcanzar ciertos niveles especificadosde aire limpio en el estado de "en reposo". Este último estado es lacondición donde la instalación está completa, y el equipamiento deproducción ha sido instalado y está operando, pero no está presente elpersonal. El estado de "en operación" es la condición donde lainstalación está funcionando en el modo operativo definido y el númerode personal especificado está presente.

• Grado A: Es el área para operaciones de altoriesgo, ejemplo: llenado y preparación asépticas. Normalmente talescondiciones son provistas por una estación de trabajo de flujo laminar.Los sistemas de corriente de aire laminar deben suministrar unavelocidad de aire homogénea de aproximadamente 0,45 m/s +/- 20% (valororientativo) en la posición de trabajo.

• Grado B: Es el área que rodea a la de grado A enllenado y preparaciones asépticas.

• Grado C y D: Son las áreas limpias para llevar acabo los pasos menos críticos de la elaboración de productos estériles.

• Para alcanzar los grados de aire B, C y D, elnúmero de cambios de aire debe ser apropiado para el tamaño del área ydel equipo y personal presente en ella. Al menos 20 cambios de aire porhora son requeridos para áreas con un buen patrón de corriente de airey filtros de aire de alta eficacia (HEPA).

18.5 Las condiciones de partículas indicadas en latabla 1 para la situación "en reposo", deben recuperarse en ausencia depersonal tras un breve período de "limpieza" de 15-20 minutos (valororientativo), una vez finalizadas las operaciones. Las condiciones departículas para el grado A "en operación" que figuran en la tabla 1deben mantenerse en la zona inmediata que rodea al producto, siempreque el producto o envase abierto esté expuesto al entorno. Se aceptaque no siempre puede demostrarse la conformidad con las normas departículas en el punto de llenado, debido a la producción de partículasprocedentes del producto.

18.6 Se deben monitorear/supervisar las diferentesáreas limpias durante la operación, a fin de controlar el nivel departículas de los distintos grados.

18.7 Se deben establecer límites de alerta y deacción apropiados para los resultados del monitoreo de partículas ymicrobiológicos. Si éstos se exceden se deben tomar las accionescorrectivas apropiadas según procedimientos operativo normatizados.

18.8 Los grados de las áreas como se hanespecificado, deben ser elegidos por el elaborador en base a lanaturaleza de las operaciones del proceso y a las validaciones (ej.media fills). La determinación de un área y límite de tiempo apropiadospara el proceso se debe basar en la contaminación microbiológica yrecuento de partículas encontrado.

18.9 Durante las operaciones, las áreas limpiasdeben controlarse a intervalos preestablecidos, mediante el recuentomicrobiano del aire y de las superficies como para asegurar que elambiente esté dentro de las especificaciones. Se deben usar métodostales como placas de exposición, aire forzado, muestreo de superficies(por ej. hisopos y placas de contacto). Las zonas no deben contaminarsepor los métodos de muestreo utilizados en la operación. Deben tenerseen cuenta los resultados del control ambiental en la evaluación de loslotes para su posterior autorización. Tanto las superficies como elpersonal deben ser monitoreados después de operaciones críticas. Sedebe controlar también regularmente la calidad del aire con respecto alcontenido de partículas. Es conveniente efectuar controles adicionales,aun cuando no se efectúen operaciones de producción, como por ejemplodespués de la validación de los sistemas, de la limpieza y de lafumigación.

18.10 Los niveles de detección de contaminaciónmicrobiológica deben ser establecidos como límites de alerta y deacción para monitorear la calidad del aire en las áreas. En la tabla 2son dados los límites para el monitoreo microbiológico de áreas limpiasen operación expresados en unidades formadoras de colonia (UFC). Losmétodos de muestreo y los valores que incluye la tabla no representanespecificaciones, son recomendaciones.

Tabla 2. Límites para el monitoreo de contaminaciónmicrobiología.

Elaboración de productos estériles

18.11 Cada operación de fabricación requiere unnivel apropiado de limpieza del aire, para reducir al mínimo losriesgos de contaminación microbiana o por partículas del producto o delos materiales que se están manipulando.

18.12 Las operaciones de elaboración se desarrollansegún:

(a) Aquellas donde el producto es esterilizado enforma terminal;

(b) Aquellas en las que el producto se elabora deforma aséptica en alguna etapa (ej. Luego de filtración esterilizante)o en todas sus etapas (ej. A partir de materias primas estériles);

(c) Aquellas en que se utiliza tecnología deaislador en alguna/s o en todas sus etapas;

(d) Aquellas en que se utiliza tecnología desoplado/llenado/sellado.

Productos esterilizados en forma terminal

18.13 La preparación de componentes y de la mayoríade los productos debe realizarse, al menos, en un ambiente grado D, conel objeto de obtener recuentos microbianos y de partículas bajos,siempre y cuando se sometan a filtración antes de su llenado yposteriormente sean esterilizados en forma terminal.

18.14 Cuando el producto tenga un riesgo elevado oinusual de contaminación microbianana por ejemplo, porque el productofavorezca activamente el crecimiento microbiano o deba pasar muchotiempo antes de la esterilización o se elabore en recipientes nocerrados, la preparación debe efectuarse en un entorno de grado C,siempre y cuando se sometan a filtración antes de su llenado yposteriormente sean esterilizados en forma terminal.

18.15 El llenado de productos parenteralesesterilizados al final del proceso debe realizarse en un ambiente gradoA con un entorno, al menos, de grado C.

18.16 La preparación y el llenado de ungüentos,pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones, deben hacerse en unambiente grado C antes de la esterilización terminal.

18.17 Cuando para los productos mencionados en elpunto anterior, exista un riesgo inusual de contaminación por elentorno, por ejemplo, debido a que la operación de llenado sea lenta olos recipientes tengan cuello ancho o estén expuestos necesariamentedurante más de unos segundos antes de su cierre, el llenado debehacerse en una zona de grado A con un entorno al menos de grado C.

Preparación aséptica

18.18 Una vez lavados, los componentes debenmanipularse en una zona de grado D. La manipulación de componentes ymateriales de partida estériles, salvo que se sometan a esterilizacióno filtración a través de un filtro que retenga los microorganismos enuna fase posterior del proceso, debe realizarse en grado A con entornogrado B.

18.19 La preparación de soluciones que debanesterilizarse por filtración durante el proceso debe hacerse en gradoC. Si no se filtran, la preparación de materiales y productos debehacerse en grado A con entorno de grado B.

18.20 La manipulación y el llenado de productospreparados asépticamente deben hacerse en grado A con entorno de gradoB.

18.21 Luego de la filtración esterilizante, elproducto debe manipularse y llenarse en recipientes bajo condicionesestériles en un área de grado A, con ambiente de grado B.

18.22 La transferencia de recipientes parcialmentecerrados, como los utilizados en la liofilización, antes de completarsu cerrado, debe hacerse en grado A con entorno de grado B, o bien enbandejas de transporte cerradas en grado A y transportadas en zonagrado B.

18.23 La preparación y llenado de ungüentos,pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones estériles deben hacerse engrado A con entorno de grado B, cuando el producto esté expuesto y nose filtre posteriormente.

Tecnología de aislador

18.24 La utilización de la tecnología de aisladorpara reducir las intervenciones humanas en las zonas de elaboraciónpuede producir un descenso significativo del riesgo de contaminaciónmicrobiológica procedente del entorno en los productos de elaboraciónaséptica. El aislador y su entorno deben diseñarse de forma que puedaalcanzarse la calidad de aire requerida en las zonas respectivas. Elequipo de transferencia puede variar entre diseños de una puerta simpleo doble, hasta sistemas totalmente herméticos que incorporan mecanismosde esterilización.

18.25 La entrada y salida de materiales de la unidadconstituye una de las mayores fuentes posibles de contaminación. Elárea del interior del aislador es el lugar donde se hacen lasmanipulaciones de riesgo elevado. La clasificación de aire requeridapara el entorno depende del diseño del aislador y de su aplicación.Debe controlarse y debe ser al menos de grado D.

18.26 La transferencia de recipientes parcialmentecerrados debe hacerse en un área de grado A con entorno de grado B,antes de completar su cerrado.

18.27 Los aisladores deben utilizarse sólo despuésde una validación adecuada. Esta validación debe tener en cuenta todoslos factores críticos de la tecnología de los aisladores, por ejemplola calidad de aire del interior y exterior.

18.28 El monitoreo debe realizarse de formasistemática y según procedimientos operativos normatizados. Debeincluir pruebas frecuentes de ausencia de fugas del aislador y delsistema de guantemanga.

Tecnología de soplado/llenado/sellado

18.29 Las unidades de soplado/llenado/sellado sonequipos diseñados específicamente para que en una operación continua seformen los recipientes a partir de un granulado termoplástico, sellenan y se sellen, en una sola máquina automática. Este equipo debeestar provisto de un chorro eficaz de aire de grado A. En el caso depreparaciones asépticas, el equipo debe instalarse en un entorno almenos de grado C, utilizando vestimenta de grado A/B. El equipo desoplado/llenado/sellado utilizado para la elaboración de productosesterilizados al final del proceso debe instalarse en un entorno almenos de grado D.

18.30 Con esta tecnología, debe prestarse especialatención a los siguientes puntos, entre otros:

(a) diseño y calificación del equipo;

(b) validación de la limpieza y de laesterilización;

(c) clasificación del entorno de área limpia dondese encuentre el equipo;

(d) formación y vestimenta de los operadores eintervenciones en la zona crítica del equipo, incluido el montajeaséptico antes del comienzo de la operación de llenado.

Proceso

18.31 Durante todas las etapas del proceso debenadoptarse precauciones para minimizar la contaminación, incluso durantelas etapas anteriores a la esterilización.

18.32 No deben fabricarse preparaciones quecontengan microorganismos vivos en áreas usadas para el procesamientode otros productos farmacéuticos, ni tampoco efectuarse el llenado derecipien- tes con dichas preparaciones; sin embargo, puede efectuarseel llenado de recipientes con vacunas de organismos inactivados o deextractos bacterianos en el mismo recinto que otros productosfarmacéuticos estériles, siempre que la inactivación haya sido validaday se hayan efectuado procedimientos validados de limpieza.

18.33 La validación del proceso aséptico debeincluir la simulación del proceso utilizando un medio nutritivo(media-fills), esta simulación se debe realizar como una validacióninicial con tres ensayos de simulación satisfactorios consecutivos. Lasimulación del proceso debe repetirse a intervalos definidos y despuésde cualquier modificación significativa del equipo y proceso. Laselección del medio nutritivo utilizado debe estar basada en la formafarmacéutica del producto y en la selectividad, claridad, concentracióny adecuación del medio para la esterilización. La prueba de simulacióndel proceso debe imitar, lo más exactamente posible, el proceso defabricación aséptica normal e incluir todas las fases críticasposteriores de la fabricación. El número de envases utilizados parallenado con el medio de cultivo debe ser suficiente para que laevaluación sea válida. La tasa de contaminación debe ser inferior al0,1% con un nivel de confianza del 95%. El elaborador debe establecerlímites de alerta y de acción. Cualquier contaminación debe serinvestigada.

18.34 Debe procurarse que las validaciones no ponganen peligro el proceso de elaboración.

18.35 Deben controlarse regularmente las fuentes deprovisión de agua, los equipos de tratamiento de agua y el aguatratada, para verificar si existen sustancias químicas, contaminaciónbiológica, o contaminación con endotoxinas, con el fin de asegurar,antes de usarla, que el agua cumple con las especificacionescorrespondientes al uso que se le quiere dar. Deben mantenerseregistros de los resultados obtenidos y de las medidas adoptadas.

18.36 Las actividades efectuadas en áreas limpiasclasificadas deben reducirse al mínimo, especialmente cuando se estánefectuando operaciones asépticas y el movimiento de personal debe sermetódico y controlado, con el fin de evitar el excesivo desprendimientode partículas y microorganismos. Debido a la naturaleza de lavestimenta empleada, la temperatura y la humedad del ambiente no debenser tan altas que causen incomodidad.

18.37 La contaminación microbiológica de lasmaterias primas debe ser mínima. Las especificaciones deben incluirrequisitos de calidad microbiológica.

18.38 La presencia de recipientes y materiales quepueden desprender fibras debe reducirse al mínimo en las áreasestériles y evitarse completamente cuando se está efectuando un trabajoaséptico.

18.39 Después del proceso final de esterilización,el manejo de los componentes, recipientes de productos a granel yequipos debe efectuarse de tal forma que no se contaminen nuevamente.Debe identificarse inequívocamente la etapa del procesado decomponentes, recipientes de productos a granel y equipos.

18.40 El intervalo entre el lavado y el secado y laesterilización de los componentes, recipientes de productos a granel yotros equipos, como también el intervalo entre la esterilización y eluso, deben ser lo más breves posibles y estar sometidos a un límite detiempo acorde con las condiciones validadas de almacenamiento.

18.41 El tiempo transcurrido entre el inicio de lapreparación de una solución y su esterilización o filtración a travésde filtros de retención de bacterias debe ser lo más breve posible ydebe ser validado.

18.42 Todo gas utilizado para purgar una solución oun envase debe pasarse a través de un filtro esterilizante decomprobada eficiencia.

18.43 La carga biológica de los productos debe sermínima antes de la esterilización. Debe establecerse el límitefuncional al que puede llegar la contaminación inmediatamente antes dela esterilización, el cual debe estar relacionado con la eficiencia delmétodo a ser empleado y con el riesgo de sustancias pirogénicas. Todaslas soluciones, especialmente las parenterales de gran volumen, debenpasar por un filtro de retención microbiana, de ser posibleinmediatamente antes del proceso de llenado. Cuando se trata desoluciones acuosas en recipientes cerrados herméticamente, losorificios compensadores de presión deben estar protegidos con filtrosde venteo esterilizadores hidrófobos.

18.44 Todos los componentes, recipientes deproductos a granel, equipos y cualquier otro artículo que sea necesarioen las áreas limpias clasificadas donde se efectúan trabajos asépticosse deben esterilizar y, de ser posible, introducir a dichas áreas através de equipos de esterilización de doble puerta embutidos en lapared y que descarguen directamente al área limpia clasificada. Enalgunas circunstancias podrían ser aceptables otros procedimientos quedan los mismos resultados en lo que respecta a impedir la contaminación.

18.45 Debe validarse la eficacia de cualquiersistema de procesamiento nuevo y esa validación debe repetirse aintervalos programados, y cuando se haga un cambio importante en elproceso o en los equipos utilizados.

Esterilización

18.46 Se puede efectuar la esterilización pormedio del calor húmedo o seco, del óxido de etileno (u otro agenteesterilizante gaseoso apropiado), por filtración y el subsiguientellenado aséptico de los recipientes finales estériles o por irradiacióncon radiación ionizante (pero no con radiación ultravioleta, a menosque este procedimiento haya sido totalmente validado). Cada métodotiene sus aplicaciones y limitaciones particulares. De ser posible yconveniente, el método de elección debe ser la esterilización térmica.

18.47 Todos los procedimientos de esterilizacióndeben ser validados. Se debe prestar especial atención cuando el métodode esterilización adoptado se emplea con una preparación que no sea unasimple solución acuosa o aceitosa. En todos los casos, el método deesterilización debe estar de acuerdo con la respectiva autorización decomercialización.

18.48 La contaminación microbiológica de lasmaterias primas debe ser mínima y debe ser monitoreada antes de laesterilización.

18.49 Antes de aprobar un método de esterilización,debe demostrarse que es adecuado para el producto en cuestión y que eseficaz para alcanzar los niveles de esterilización deseados en todaslas partes de cada tipo de carga a ser procesada. La validez delproceso debe verificarse a intervalos preestablecidos, o anualmentecomo mínimo, y siempre que se han introducido modificacionesimportantes en los equipos. Asimismo, deben mantenerse registros de losresultados obtenidos.

18.50 Los indicadores biológicos deben serconsiderados solamente como factores adicionales para el control de laesterilización. En caso de que se utilicen, deben tomarse precaucionesestrictas para evitar que sean causa de contaminación microbiana.

18.51 Se debe contar con un medio inequívoco dedistinguir los productos que han sido esterilizados de los que no lohan sido. Cada canasta, bandeja, u otro tipo de transportador debe serclaramente rotulado con el nombre del material, el número de lote y unaindicación de si ha sido o no esterilizado. Pueden usarse indicadorestales como cinta de autoclave, cuando sea apropiado, para indicar si unlote ha sido sometido o no a un proceso de esterilización, pero estesistema no proporciona una indicación confiable de que un lote es, enrealidad, estéril.

18.52 Debe haber registros de la esterilización decada ciclo de esterilización. Estos registros se aprobaran como partedel procedimiento de aprobación del lote.

ESTERILIZACION TERMINAL

Esterilización térmica

18.53 Cada ciclo de esterilización térmica debe serregistrado mediante equipos apropiados, y con la debida precisión, comopor ejemplo, en una tabla de tiempo/temperatura con una escala detamaño adecuado. La temperatura debe registrarse mediante una sondacolocada en el punto más frío de la carga o de la cámara cargada,habiéndose determinado este punto durante la validación;preferiblemente la temperatura debe ser verificada, comparándola conotra temperatura tomada mediante otra sonda independiente colocada enla misma posición. La mencionada tabla de tiempo/temperatura, o bienuna fotocopia de la misma, debe formar parte del registro del lote.Pueden emplearse también indicadores químicos o biológicos, pero éstosno deben reemplazar a los controles efectuados por medios físicos.

18.54 Se debe dejar transcurrir suficiente tiempopara que toda la carga alcance la temperatura requerida antes deempezar a medir el tiempo de esterilización. Para cada tipo de cargadebe determinarse dicho tiempo.

18.55 Luego de la etapa de alta temperatura de unciclo de esterilización térmica, se deben tomar precauciones paraevitar que una carga esterilizada se contamine durante el enfriamiento.

Esterilización con calor húmedo

18.56 La esterilización con calor húmedo esapropiada solamente para materiales que pueden mojarse con agua y parasoluciones acuosas. Para controlar este proceso deben tenerse en cuentatanto la temperatura como la presión. Normalmente el instrumento queregistra la temperatura debe ser independiente del utilizado para elcontrol y se debe utilizar un indicador de temperatura tambiénindependiente, cuya lectura debe compararse regularmente con elregistrador de la tabla durante el período de esterilización. Si setrata de esterilizadores que tienen un drenaje en el fondo de lacámara, tal vez sea necesario registrar también la temperatura en estaposición, durante todo el período de esterilización. Cuando forma partedel ciclo una fase al vacío, entonces deben efectuarse controlesregulares para verificar si la cámara tiene pérdidas.

18.57 Los productos a ser esterilizados, siempre queno se trate de recipientes herméticamente cerrados, deben envolverse enun material que permita la eliminación del aire y la penetración devapor, pero que impida la recontaminación después de la esterilización.Todas las partes de la carga deben estar en contacto con el agua o elvapor saturado a la temperatura requerida y por el tiempo requerido.

18.58 Se debe asegurar que el vapor empleado en laesterilización sea de la calidad adecuada y que no contenga aditivos enun nivel tal que puedan ser causa de contaminación del producto o delos equipos.

Esterilización con calor seco

18.59 Cuando se emplea el proceso de esterilizacióncon calor seco, el aire debe circular dentro de la cámara,manteniéndose una presión positiva para impedir la entrada de aire noestéril. El aire suministrado debe ser pasado por un filtro que retengamicroorganismos (ej. filtro HEPA). Si el proceso de esterilización concalor seco tiene por objeto también la eliminación de pirógenos, comoparte de la validación deberán efectuarse pruebas de desafío empleandoendotoxinas.

Esterilización por radiación

18.60 La esterilización por radiación se usaprincipalmente para la esterilización de materiales y productossensibles al calor. Debido a que muchos productos farmacéuticos ymateriales de envasado son sensibles a la radiación, se permite empleareste método cuando la ausencia de efectos nocivos sobre el producto hasido confirmada experimentalmente. La radiación ultravioleta no es unmétodo aceptable de esterilización terminal.

18.61 Si la esterilización por radiación se encargaa un contratista independiente, el fabricante es responsable deasegurar que se cumplan las normas de la Sección anterior, y que elproceso de esterilización sea validado. Deben especificarse lasresponsabilidades del operador de la planta de radiación (de emplear ladosis correcta, por ejemplo).

18.62 La dosis de radiación debe ser medida duranteel procedimiento de radiación. Con este fin, se deben empleardosímetros que sean independientes de la tasa de radiación, queindiquen una medida cuantitativa de la dosis recibida por el productomismo. Los dosímetros deben insertarse en la carga en número adecuado ysuficientemente cercanos unos a otros para asegurar que haya undosímetro en la cámara en todo momento. Cuando se trata de dosímetrosplásticos, deben emplearse dentro del tiempo límite después de sucalibración. Deben verificarse las absorbancias del dosímetro pocodespués de su exposición a la radiación. Los indicadores biológicospueden emplearse solamente como un control adicional. Los discos decolores sensibles a la radiación pueden usarse para distinguir entrelos envases que han sido sometidos a la radiación y aquellos que no;dichos discos no son indicadores de una esterilización adecuada. Lainformación obtenida debe formar parte del registro del lote.

18.63 En los procedimientos de validación se debeasegurar que se tengan en cuenta los efectos de las variaciones en ladensidad de los envases.

18.64 Los materiales deben manipularse de tal formaque se evite la confusión entre los materiales que han sido irradiadosy los que no. Cada recipiente debe contar con un sensor de radiaciónque indique que ha sido sometido al tratamiento con radiación.

18.65 La dosis total de radiación debe administrarsedentro de un lapso preestablecido.

Esterilización por gases y productos fumigantes

18.66 Este método debe utilizarse únicamente cuandoningún otro método es viable.

18.67 Diversos gases y productos fumigantes puedenemplearse para la esterilización (ej. óxido de etileno, vapor deperóxido de hidrógeno, etc). Durante el procedimiento de validacióndebe demostrarse que el gas no produce ningún efecto nocivo para elproducto y que las condiciones y el tiempo asignado a ladesgasificación son suficientes para reducir el gas residual y losproductos de reacción hasta límites aceptables definidos para el tipode producto o material. Dichos límites deben ser incorporados a lasespecificaciones.

18.68 Es esencial el contacto entre el gas y losmicroorganismos; deben tomarse precauciones para evitar la presencia deorganismos que puedan estar ocluidos en materiales tales como cristaleso proteína seca. La naturaleza y cantidad de los materiales de envasadopueden influir significativamente en el proceso.

18.69 Antes de su exposición al gas, debeestablecerse un equilibrio entre los materiales y la humedad ytemperatura requeridas por el proceso. El tiempo empleado en estaoperación debe considerarse en relación con la necesidad de minimizarel tiempo transcurrido antes de la esterilización.

18.70 Cada ciclo de esterilización debe sercontrolado mediante indicadores biológicos, utilizando un númeroadecuado de unidades distribuidas en toda la carga. La informaciónobtenida por este medio debe integrar el registro del lote.

18.71 Los indicadores biológicos deben seralmacenados y usados de conformidad con las instrucciones delfabricante y su desempeño debe ser verificado mediante controlespositivos.

18.72 Para cada ciclo de esterilización debenmantenerse registros del tiempo empleado para completar el ciclo, de lapresión, de la temperatura y de la humedad dentro de la cámara duranteel proceso, como también de la concentración del gas. La presión y latemperatura deben registrarse en una tabla durante todo el ciclo. Estosdatos deben formar parte del registro del lote.

18.73 Después de la esterilización, la carga debeser almacenada en forma controlada y con la debida ventilación, parapermitir que el gas residual y los productos de reacción disminuyanhasta el nivel definido. Este proceso debe validarse.

ESTERILIZACION POR FILTRACION

Filtración de productos farmacéuticos que no puedenser esterilizados en su envase final

18.74 Siempre que sea posible, los productos debenser esterilizados en el envase final, por esterilización térmica.Ciertas soluciones y líquidos que no pueden ser esterilizados en elenvase final, pueden ser filtrados a través de un filtro estéril conporos de tamaño nominal de 0,22 µm (o menos), o de uno que tengacaracterísticas equivalentes de retención de microorganismos, ycargados en envases previamente esterilizados. Mediante tales filtrospueden eliminarse bacterias y hongos, pero no todos los virus ymicoplasmas. Se debe tener en cuenta la posibilidad de complementar elproceso de filtración con algún grado de tratamiento térmico.

18.75 Debido a los potenciales riesgos adicionalesque podría significar el empleo del método de filtración, a diferenciade otros métodos de esterilización, es aconsejable emplear un filtro dedoble capa de filtración o efectuar una segunda filtración con otrofiltro que retenga microorganismos, inmediatamente antes del llenado.La filtración final esterilizante debe llevarse a cabo inmediatamenteantes del llenado y lo más cerca posible al punto de llenado.

18.76 No deben emplearse filtros que desprendenfibras. El uso de filtros que contienen asbestos debe descartarsetotalmente.

18.77 Debe controlarse la integridad del filtroempleando un método apropiado, tal como la prueba de punto de burbuja,inmediatamente después de cada uso (también es conveniente verificar elfiltro de esta manera antes del uso). El tiempo requerido para filtrarun volumen conocido de solución a granel y la diferencia de presión aser empleada a lo largo de la filtración deben determinarse durante lavalidación y, si existen diferencias significativas, éstas debenconsignarse en el registro del lote.

18.78 No debe usarse el mismo filtro durante más deun día de trabajo, a menos que se compruebe la inocuidad del usoadicional.

18.79 El filtro debe ser de naturaleza tal que noafecte al producto adsorbiendo alguno de sus ingredientes o cediendosustancias.

Personal

18.80 Sólo el número mínimo necesario depersonal debe estar presente en las áreas limpias; esto esespecialmente importante durante los procesos asépticos. De serposible, las inspecciones y los controles deben efectuarse desde afuerade las áreas respectivas.

18.81 Todos los empleados (incluyendo el personal delimpieza y mantenimiento) que trabajan en dichas áreas deben someterseregularmente a programas de capacitación en disciplinas relacionadascon la correcta fabricación de productos estériles, incluyendo lahigiene y conocimientos básicos de microbiología. En caso de que seanecesario el ingreso a las áreas de personas que no hayan recibidodicha capacitación (por ejemplo, personal de mantenimiento contratado),deben ser capacitadas y supervisadas cuidadosamente.

18.82 El personal que haya estado involucrado en elprocesado de materiales de tejidos animales o de cultivos demicroorganismos distintos de los usados en el proceso de fabricación encurso no debe ingresar a las áreas de preparación de productosestériles, a menos que se hayan aplicado procedimientos rigurosos yclaramente definidos de decontaminación.

18.83 Deben mantenerse elevados niveles de higiene ylimpieza personal y los empleados involucrados en la fabricación depreparaciones estériles deben ser instruidos para que informencualquier situación que pueda causar la liberación de cantidades otipos anormales de contaminantes; es conveniente que se efectúenexámenes periódicos para determinar si existen dichas condiciones. Unapersona competente designada especialmente debe responsabilizarse dedecidir acerca de las medidas que deban adoptarse con respecto alpersonal que podría estar causando situaciones anormales de peligromicrobiológico.

18.84 A las áreas limpias no deben ingresar personasque vistan ropas de calle y el personal que ingresa a los vestuariosdeberá ya estar vestido con la ropa protectora que se utiliza dentro dela fábrica. Con respecto al cambio de ropas y al aseo personal, sedeben seguir procedimientos operativos normatizados.

18.85 El tipo de ropas y la calidad de las mismasdependen del tipo de proceso de fabricación y del lugar de trabajo ylas ropas deben vestirse de tal forma que los productos esténprotegidos de la contaminación.

18.86 Las personas que ingresan en las áreas limpiasno deben usar reloj de pulsera ni joyas, ni tampoco cosméticos de loscuales puedan desprenderse partículas.

18.87 La vestimenta de las personas en el lugar detrabajo debe ser acorde al grado del aire del área respectiva. Acontinuación se describen las ropas exigidas para cada grado de aire:

- Grado D: El cabello y, cuando corresponda, labarba deben cubrirse. Se deben usar ropas de protección y calzados ocubre calzados apropiados. Deben adoptarse medidas apropiadas paraevitar la contaminación proveniente del exterior del área limpia.

- Grado C: El cabello y, cuando corresponda, labarba deben cubrirse. Se deben usar trajes de una o dos piezas,cerrados en las muñecas y con cuello alto y calzados o cubre calzadosapropiados. De la vestimenta empleada no debe prácticamentedesprenderse fibra o partícula alguna.

- Grado A/B: Una cofia debe cubrir totalmente elcabello y, cuando corresponda, la barba; los bordes inferiores de lamisma deben meterse dentro del cuello del traje; debe usarse unamáscara para evitar que la cara desprenda gotas de sudor; deben usarseguantes de goma o material plástico esterilizados que no esténrecubiertos de talco, como también calzados esterilizados odesinfectados; las botamangas de los pantalones deben meterse dentro delos calzados y los extremos de las mangas deben meterse dentro de losguantes. De la vestimenta empleada no debe prácticamente desprendersefibra o partícula alguna y debe retener toda partícula que se desprendadel cuerpo.

18.88 La vestimenta de calle no debe introducirse enlos vestuarios que llevan a las áreas de grado B y C. A cada empleadodel área de grado A/B se le debe suministrar vestimenta protectoralimpia y esterilizada para cada sesión de trabajo, o al menos una vezal día si los resultados del control lo justifican. Los guantes debendesinfectarse regularmente durante las operaciones y las máscaras y losguantes deben cambiarse para cada sesión de trabajo, como mínimo. Esposible que sea necesario utilizar ropas descartables. Estas medidasdeben seguirse según procedimientos operativos normatizados.

18.89 La limpieza y el lavado de las ropasutilizadas en las áreas limpias deben efectuarse de tal forma que no seles adhieran partículas contaminantes que posteriormente puedandesprenderse de las mismas. Es conveniente contar con instalacionesseparadas para dichas ropas. Si las ropas se deterioran debido a lalimpieza o lavado inadecuados, puede aumentar el riesgo de que de ellasse desprendan partículas. Las operaciones de lavado y esterilizacióndeben efectuarse de conformidad con procedimientos operativosnormatizados.

Locales

18.90 De ser posible, todos los locales debendiseñarse de tal forma que se evite el ingreso innecesario de personalde supervisión o control. El diseño de las áreas de grado B debepermitir que todas las operaciones puedan ser observadas desde elexterior.

18.91 En las áreas limpias, todas las superficiesexpuestas deben ser lisas, impermeables y sin grietas, para reducir almínimo el desprendimiento o la acumulación de partículas omicroorganismos y permitir la aplicación constante de sustanciaslimpiadoras y desinfectantes, donde sea apropiado.

18.92 Para reducir la acumulación de polvo y parafacilitar la limpieza, no debe haber lugares que no puedan limpiarse ylos locales deben tener un mínimo número de repisas, estantes,anaqueles y equipos. Las puertas deben estar construidas de tal formaque no tengan superficies que no puedan limpiarse; por esta razón soninconvenientes las puertas corredizas.

18.93 En caso de existir cielo rasos falsos, éstosdeben cerrarse herméticamente para prevenir la contaminaciónproveniente del espacio libre.

18.94 En la instalación de tuberías y conductos nodeben quedar huecos difíciles de limpiar.

18.95 Siempre que sea posible, se debe evitar lainstalación de sumideros y drenajes o bien excluirlos de las áreasdonde se efectúan operaciones asépticas. Donde haya necesidad deinstalarlos, deben diseñarse, ubicarse y mantenerse de tal manera quese reduzca al mínimo el riesgo de contaminación microbiana; debencontar con sifones efectivos y cierres de aire que sean eficientes yfáciles de limpiar, con el fin de prevenir el reflujo de los líquidos.

18.96 Los vestuarios deben estar diseñados comoesclusas de aire, para separar las diferentes etapas del cambio deropa, para minimizar así la contaminación de las ropas de proteccióncon microoganismos y partículas. Dichas habitaciones deben limpiarseeficientemente con aire filtrado. A veces es conveniente contar convestuarios independientes para la entrada y para la salida de las áreaslimpias. Las instalaciones para el lavado de las manos deben estarubicadas solamente en los vestuarios, nunca en los lugares donde seefectúan trabajos asépticos.

18.97 Las esclusas de aire no deben abrirsesimultáneamente. Se debe contar con un sistema de cierre interbloqueadoy/o con un sistema de alarma visual y/o auditivo para prevenir laapertura de más de una puerta a la vez.

18.98 Una entrada de aire filtrado debe barrereficazmente el área y crear en todas las condiciones de trabajo, unapresión positiva respecto de todas las áreas adyacentes. Las áreasadyacentes de grados diferentes deben tener un gradiente de presión de10 – 15 pascales (valor orientativo). Además, se debe prestar especialatención a la protección de la zona de mayor riesgo, es decir, alambiente inmediato al cual están expuestos y con el cual toman contactolos productos y los componentes limpios. Es posible que lasrecomendaciones concernientes al suministro de aire y a las diferenciasde presión tengan que ser modificadas, en caso de que sea necesarioalbergar materiales tales como productos patogénicos, muy tóxicos,radioactivos, o virus o bacterias vivos. Para algunas operaciones talvez sea preciso contar con instalaciones de descontaminación y detratamiento del aire que sale de un área limpia.

18.99 Debe demostrarse que los patrones de corrientede aire no presenten riesgo de contaminación; así, por ejemplo, se debetener especial cuidado para asegurar que las corrientes de aire nodistribuyan partículas, provenientes de personas, máquinas uoperaciones, hacia un área de mayor riesgo para los productos.

18.100 Debe instalarse un sistema de advertencia queindique cuando existe una falla en el suministro de aire. Entre una yotra área, donde la diferencia de presión de aire es importante, debeinstalarse un indicador de presión y las diferencias deben registrarseregularmente.

18.101 Debe restringirse el acceso innecesario a lasáreas de llenado, como por ejemplo las zonas de llenado de grado A,donde podrían colocarse barreras para tal efecto.

Equipos

18.102 No debe permitirse que una cintatransportadora pase a través de una división colocada entre un área degrado B y un área de menor grado de limpieza de aire, a menos que dichacinta se someta a esterilización continua (en un túnel deesterilización, por ejemplo).

18.103 Para el procesado de productos estérilesdeben escogerse equipos, accesorios y servicios que puedan sereficientemente esterilizados por medio de vapor, calor seco u otrosmétodos.

18.104 Siempre que sea posible, el montaje y elmantenimiento de los equipos debe realizarse de tal manera que lasoperaciones de puedan llevarse a cabo fuera del área estéril. Si losequipos necesitan ser esterilizados esto debe llevarse a cabo despuésdel armado completo, si es posible.

18.105 Cuando el mantenimiento de los equipos seefectúa dentro de un área estéril, deben emplearse instrumentos yherramientas estériles y el área debe ser esterilizada y desinfectadaantes de volver a iniciar el proceso.

18.106 Todos los equipos, incluyendoesterilizadores, sistemas de filtración de aire y sistema detratamiento de agua, incluso destiladores, deben ser sometidos a unplan de mantenimiento y validación; debe registrarse la autorización deuso otorgada después del mantenimiento de los mismos.

18.107 Las plantas de tratamiento de agua deben serdiseñadas, construidas y mantenidas de tal forma que se asegure laproducción confiable de agua de calidad apropiada. En su funcionamientodichas plantas no deben exceder la capacidad para la cual fuerondiseñadas. En la producción, almacenamiento y distribución se debeprocurar impedir el crecimiento microbiano, recurriendo, por ejemplo, auna circulación constante a una temperatura superior a 70ºC o no más de4ºC.

Sanitización

18.108 Es sumamente importante la sanitizaciónde las áreas limpias. Deben limpiarse frecuentemente, en formacompleta, de conformidad con un programa escrito aprobado. Los agentessanitizantes utilizados deben alternarse en forma periódico de acuerdoa un procedimiento operativo normatizado. Deben efectuarse controlesperiódicos a fin de detectar cepas de microorganismos resistentes. Envista de su limitada eficacia, la luz ultravioleta no debe usarse ensustitución de la desinfección química.

18.109 Los desinfectantes y detergentes debencontrolarse para detectar su posible contaminación microbiana; susdiluciones deben mantenerse en recipientes limpios y no deben serguardadas por mucho tiempo a no ser que hayan sido esterilizadas. Losdesinfectantes y detergentes utilizados en las áreas grado A y B debenser esterilizados previamente a su uso (Ver tabla 1). Si un recipienteestá parcialmente vacío no debe rellenarse.

18.110 La fumigación de las áreas limpias puede serútil para reducir la contaminación microbiológica en los lugaresinaccesibles.

Acabado de productos estériles

18.111 Los recipientes deben ser cerradosmediante métodos debidamente validados. Los envases cerrados por fusióncomo, por ejemplo, las ampollas de cristal o plástico deben someterse auna prueba de integridad del 100%. Los otros envases se deben muestrearsegún procedimientos operativos normatizados para la prueba deintegridad.

18.112 Los recipientes cerrados herméticamente alvacío deben verificarse mediante el control de muestras de los mismos,para establecer si el vacío se ha mantenido después de transcurrido untiempo predeterminado.

18.113 Los envases de productos parenterales llenosdeben inspeccionarse individualmente. Si la inspección es visual, debeefectuarse bajo condiciones adecuadas y controladas de iluminación yfondo. Los operarios que realizan la inspección deben someterse acontroles periódicos de agudeza visual, con lentes si los usannormalmente, y durante las inspecciones deben tener descansosfrecuentes. Si se utilizan otros métodos de inspección, éstos debenvalidarse y los aparatos empleados deben ser controlados a intervalosregulares. Los resultados deben quedar registrados.

Control de calidad

18.114 Las muestras tomadas para el ensayo deesterilidad deben ser representativas de todo el lote, se deben incluirmuestras tomadas de las partes del lote que se considere de mayorriesgo de contaminación, por ejemplo:

a. en el caso de productos que han sido llenadosasépticamente, entre las muestras se deben incluir las provenientes deenvases llenados al inicio y al final del lote y luego de algunainterrupción imprevista del trabajo;

b. si se trata de productos que han sidoesterilizados por calor en sus envases finales, deben obtenersemuestras de la parte más fría de la cámara.

18.115 El ensayo de esterilidad al que se somete elproducto terminado debe ser considerado sólo como la última de unaserie de medidas de control, mediante las cuales, se asegura laesterilidad. Sólo puede interpretarse como parte de un conjunto queincluya los registros de las condiciones ambientales y el procesado delos lotes. La esterilidad del Producto Terminado se asegura por mediode la validación del ciclo de esterilización en el caso de productosesterilizados en forma terminal, y por medio del ensayo de"media-fills" realizado para productos que se elaboran en formaaséptica. Se deben examinar, además, los registros del lote procesado ylos registros de calidad ambiental. El ensayo de esterilidad debe servalidado para cada producto. Se deben usar los métodos codificadostanto para la validación como para la realización del ensayo.

18.116 En aquellos casos en que la liberaciónparamétrica ha sido autorizada por la Autoridad Sanitaria Nacional, sedebe prestar especial atención a la validación y supervisión de todo elproceso de elaboración. (Ver Anexo III)

18.117 Los lotes que no pasan la prueba deesterilidad no pueden ser aprobados sobre la base de una segundaprueba, a menos que se lleve a cabo una investigación del tipo demiroorganismo encontrado y de los registros sobre las condicionesambientales y el procesado de los lotes y como resultado de la misma sedemuestre que la prueba original no era válida. La repetición delensayo se debe realizar con el doble de muestras.

18.118 Para productos inyectables, tanto al aguapara inyectables como a los productos intermedios y terminados se lesdebe investigar la presencia de endotoxinas, empleando el métodoestablecido por la Farmacopea Argentina. Cuando una muestra no pasa laprueba, debe investigarse la causa y adoptarse las medidas correctivasnecesarias.

ANEXO IAplicación de la Metodología de Análisis de Peligrosy Puntos Críticos de Control en la Producción de Medicamentos1. INTRODUCCION

Esta metodología apunta a prevenir peligrosconocidos y a reducir los riesgos de su ocurrencia en puntosespecíficos. Este texto proporciona lineamientos generales para el usodel sistema HACCP en el aseguramiento de la calidad de medicamentos,aún cuando detalles de su aplicación puedan variar según lascircunstancias. Este anexo no provee información detallada de lospeligros principales.

Los procedimientos (entre los que se incluyen lasBPF), atienden las condiciones de operación y proveen las bases para elsistema HACCP. El HACCP es un método sistemático para laidentificación, valoración y control de peligros que afecten laseguridad.

Además, el HACCP puede extender este concepto,incluyendo un análisis de las variables críticas de la calidad al igualque una valoración de los peligros que afectan la seguridad de lostrabajadores y peligros de contaminación del medio ambientedirectamente relacionado a los procesos concernientes (en particular ensistemas abiertos).

Las BPF para productos farmacéuticos requieren tantola validación de los procesos críticos como de los cambios en losprocesos de manufactura que pueden afectar la calidad del productofinal. La experiencia muestra que muchos procesos de manufacturacontienen etapas que son críticas desde el punto de vista de lavariación en la calidad final.

El HACCP es una herramienta para valorar peligros yestablecer sistemas de control centrados en la prevención, en lugar deconfiar en acciones correctivas basadas en el control final delproducto. Todo sistema HACCP es capaz de adaptarse a cambios, talescomo avances en diseño de equipos y procesos productivos u otrosdesarrollos tecnológicos.

2. PRINCIPIOS

El sistema HACCP se basa en siete principios.Para la aplicación de estos principios, se recomienda desarrollarlos en14 etapas, las cuales son propuestas en la sección 5.

Algunas etapas están relacionadas con principiosespecíficos, mientras que otras sirven como una introducción a losconceptos.

Los siete principios son:

1. Realizar un Análisis de Peligros

2. Determinar los Puntos Críticos de Control

3. Establecer los parámetros y límites críticos

4. Establecer un sistema de monitoreo de los PCC

5. Establecer las acciones correctivas a realizarcuando el monitoreo indique que un PCC no está bajo control.

6. Establecer documentación concerniente a todos losprocesos y conservar los registros apropiados a esos principios y suaplicación.

7. Establecer procedimientos para verificar que elsistema HACCP esta trabajando efectivamente.

3. REQUISITOS PREVIOS PARA LA APLICACION DEL SISTEMAHACCP

3.1 Los siguientes lineamientos deberían serutilizados en la aplicación del sistema HACCP:

• Antes que el sistema HACCP sea aplicado a undeterminado sector, este sector debe estar operando de acuerdo con losprincipios de las BPF.

• Es necesario un comité de gestión de la calidadpara implementar un sistema HACCP.

• El HACCP debe ser aplicado a cada etapa específicaseparadamente.

• Los PCC que son dados como un ejemplo determinadoen algún documento (incluido las BPF) puede no ser el únicoidentificado para una aplicación específica o puede ser de unanaturaleza diferente.

• La implementación del HACCP debe ser revisada ynecesariamente cambiada cuando se realice alguna modificación en elproducto, proceso o etapa.

• En la implementación del HACCP es necesario tomaren cuenta la naturaleza y el tamaño de la operación.

• El formato de cada plan HACCP puede variar, perodeben ser preferentemente específicos para cada producto, proceso uoperación en particular. Los planes HACCP generales pueden servir comoguías útiles en el desarrollo de planes específicos para productos oprocesos; sin embargo, es esencial que las condiciones únicas dentro decada uno de ellos sean consideradas durante el desarrollo de todos loscomponentes del plan HACCP.

4. ENTRENAMIENTO Y CAPACITACION

4.1 Para la efectiva implementación de un planHACCP, se debe capacitar al personal en lo que respecta los principiosy aplicación del HACCP.

4.2 En el desarrollo del entrenamiento específicopara sustentar un plan HACCP, las instrucciones de trabajo y losprocedimientos deben formularse por escrito para definir las tareas delpersonal operativo destinado a cada PCC. Los encargados de monitorearcada PCC deben recibir entrenamiento específico.

4.3 La capacitación, información y entrenamientodebe ser provista sobre el control de peligros en todas las etapas deproducción y abastecimiento.

4.4 El personal debe comprender que el HACCP estáimplementado, y que el informarse es necesario para que este funcionede manera adecuada, y también que los materiales y equipamientosnecesarios deben ser provistos para el control de los PCC.

4.5 Todo el entrenamiento y capacitación delpersonal que interviene en el plan HACCP debe ser registrado.

5. APLICACION

5.1 Principio: La aplicación de los principiosdel HACCP debe consistir de las siguientes etapas, como una secuencialógica para la aplicación del sistema HACCP.

5.2 Definir el alcance del Plan HACCP. Se debedefinir el alcance del plan HACCP y debe describir los segmentos de laproducción involucrados e identificar las clases de peligros a sertratados.

5.3 Ensamblar un equipo HACCP. La elaboración deproductos farmacéuticos debe asegurar que el conocimiento y laexperiencia de productos específicos esté disponible para el desarrollode un efectivo plan HACCP. Esto puede ser alcanzado de mejor maneramediante la elección de un equipo multidisciplinario. Los miembros delequipo deberían provenir de todas las áreas relevantes, como serinvestigación y desarrollo, producción, control de calidad,aseguramiento de calidad, microbiología, ingeniería y distribución uotras. Los miembros del equipo deben tener conocimientos específicos yexperiencia relacionada a los productos y los procesos. En las áreasdonde no se cuenta con experiencia, pueden ser incorporados asesoresexternos. Los miembros del equipo deben ser capaces de:

(a) Realizar un análisis de peligros

(b) Identificar los peligros potenciales

(c) Identificar los peligros que deben sercontrolados

(d) Recomendar controles y límites críticos

(e) Diseñar procedimientos de monitoreo yverificación

(f) Establecer las acciones correctivas apropiadascuando ocurra una desviación

(g) Verificar el plan HACCP

5.4 Describir los productos y procesos. Se deberealizar una descripción total del producto y de los procesosinvolucrados, incluyendo información relevante relacionada con lacalidad como ser, la composición, propiedades físico - químicas,estructura, pH, temperaturas, métodos de limpieza, tratamientosbacteriológicos o bacteriostáticos (por ejemplo esterilización porcalor), secado, mezclado, combinación de fases, acondicionamiento ycondiciones de almacenamiento. El método de distribución y transportetambién debe ser descripto, especialmente cuando los productos sontermolábiles.

5.5 Identificar de la intención de uso. La intenciónde uso debe estar basada en la expectativa de uso por parte delconsumidor final. Deben ser considerados casos específicos como sergrupos vulnerables, por ejemplo, pacientes geriátricos, pacientespediátricos e inmunosuprimidos.

5.6 Construir un diagrama de flujo. El diagrama deflujo debe ser construido por el equipo HACCP, y debe cubrir todas lasoperaciones y decisiones del proceso. Cuando el sistema HACCP esaplicado a una etapa específica, se deben considerar la etapa anteriory la posterior a esta operación. Un diagrama de flechas y cuadros puedeser suficientemente descriptivo.

5.7 Confirmar el diagrama de flujo. El equipo HACCPdebe confirmar el diagrama de flujo en comparación con las operacionesde producción durante todos los estadios y tiempos de operación. Lasmodificaciones al diagrama de flujo deben ser realizadas cuando seaapropiado, lo cual debe quedar registrado.

5.8 Realizar un listado de todos los peligrospotenciales asociados a cada etapa, realizar un análisis de riesgos yconsiderar alguna medida de control para los peligros identificados.(Principio 1). Cuando se realiza el análisis de riesgo, los peligrosrelacionados con la seguridad deben ser distinguidos de los peligrosconcernientes a la calidad.

5.8.1 El equipo HACCP debe listar todos los peligrosque pueden ser razonablemente esperados a ocurrir en cada etapaconsideradas de la elaboración, control, depósito y distribución.

5.8.2 Se debe realizar un análisis de peligro paraidentificar que, para los peligros de cada naturaleza, se elimine oreduzca su riesgo a un nivel aceptable. Se requiere un minuciosoanálisis de peligros para asegurar un efectivo punto de control. Serecomienda dos etapas para el análisis de peligros.

(a) Durante la primera etapa el equipo deberíarevisar los materiales, actividades, equipamiento, acondicionamiento,distribución e intención de uso del producto. Debe ser diseñada unalista de los potenciales peligros (biológicos, químicos y físicos) quepueden ser introducidos, incrementados o controlados en cada etapa.

Cuando sea posible, lo siguiente debe ser incluidoen el análisis de peligros:

- La probable ocurrencia de peligros y la severidadde sus efectos adversos a la salud

- La evaluación cualitativa/cuantitativa de lapresencia de los peligros

- La supervivencia o multiplicación demicroorganismos de preocupación

- La producción o persistencia en drogas de toxinas,químicos o agentes físicos

- Las condiciones principales para lo anteriormentedicho

(b) Durante la segunda etapa, debe realizarse unaevaluación de los riesgos, donde deben ser estimada la severidad de lospeligros potenciales y la probabilidad de su ocurrencia. El equipo debeluego decidir que peligros potenciales deben ser tratados en el planHACCP, y que medidas de control pueden ser aplicadas, si existe, paracada peligro. Más de una medida de control puede ser requerida paracontrolar un peligro específico y más de un peligro puede sercontrolado mediante una medida de control específica. Deben serconsiderados, como mínimo, peligros potenciales en relación a:

- Materiales e ingredientes

- Características físicas y composición del producto

- Procedimientos productivos

- Instalaciones

- Equipamiento

- Acondicionamiento

- Sanitización e higiene

- Personal

- Riesgos de explosión

- Confusión

5.9 Determinar los Puntos Críticos de Control.(Principio 2). Se deben determinar los Puntos de Control que seanCríticos para cada etapa, proceso o segmento de la línea productivaconsiderada. Un PCC en el sistema HACCP puede ser más fácilmentedeterminado mediante el uso de un árbol de decisiones, que facilita unabordaje lógico. El modo que un árbol de decisiones es usado podríadepender de la operación involucrada, por ejemplo, producción,acondicionamiento, almacenamiento o distribución. Se debe darentrenamiento en el uso del árbol de decisiones. Si un peligro fueidentificado en una etapa donde el control es necesario para laseguridad, y la medida de control no existe en esta etapa, o en algunaotra, el producto o el proceso debe ser modificado en esta etapa, o enuna etapa anterior o posterior, incluyendo en tal una medida de control.

5.10 Establecer los parámetros y límites críticospara cada PCC. (Principio 3). Los límites críticos deben serespecificados y verificados para cada punto critico de control. Más deun límite crítico puede, algunas veces, ser establecido para una etapaen particular. Con frecuencia el criterio utilizado incluye medicionesde temperatura, tiempo, nivel de humedad, pH, y parámetros sensorialestales como apariencia y textura. Los límites críticos deben estarbasados científicamente.

5.11 Establecer un sistema de monitoreo para cadaPCC. (Principio 4). El monitoreo es el proceso de mediciones uobservaciones de un PCC relativo a sus límites críticos. El monitoreodebe estar establecido y ser registrado.

5.11.1 El procedimiento de monitoreo utilizado debeser capaz de detectar una pérdida de control de un PCC, y estainformación debe estar disponible en tiempo para realizar ajustes, paraasegurar el control del proceso y prevenir violaciones a los límitescríticos. Cuando sea posible, se debe realizar modificaciones delproceso, cuando los resultados del monitoreo indican una tendenciahacia la pérdida de control de un PCC. Estos ajustes deben serrealizados antes que ocurra la desviación.

5.11.2 Los datos derivados del monitoreo deben serevaluados por una persona asignada, y con el conocimiento y autoridadsuficiente para llevar a cabo acciones correctivas cuando lo indique.

5.11.3 Si el monitoreo es discontinuo, la cantidad ola frecuencia de las mediciones deben ser las suficientes paragarantizar que el PCC está bajo control. Muchos procesos de monitoreopara PCC podrían necesitar ser realizados rápidamente porque ellos serelacionan a procesos en línea y éstos no podrían ser largos ensayosanalíticos. Por esta razón, mediciones físicas y químicas sonfrecuentemente preferidas a ensayos microbiológicos porque ellas puedenser realizadas rápidamente y pueden frecuentemente dar idea del estadomicrobiológico del producto.

5.11.4 El personal que realiza el monitoreo de PCC ylas medidas de control, deben ser parte del área o departamentoproducción (por ej. supervisores de línea, personal de mantenimiento)y, cuando sea apropiado, personal de control de calidad. Ellos debenser entrenados en procesos de monitoreo.

5.11.5 Cuando se utilice un monitoreo continuo, sedebe establecer su frecuencia de registro y la recolección de datosdebe realizarse de manera estadística o por un sistema de muestreo.

5.11.6 Todos los registros y documentos asociadoscon el monitoreo de PCC deben ser firmados y fechados mediante la(s)persona(s) que lleva a cabo el monitoreo y revisados por el responsablecorrespondiente.

5.12 Establecer acciones correctivas (Principio 5).Se deben desarrollar acciones correctivas específicas para cada PCCpara ser implementadas cuando ocurre una desviación de los límitescríticos.

5.12.1 Las acciones correctivas deben asegurar queel PCC vuelva a estar bajo control. Las acciones correctivas debenincluir, al menos, lo siguiente:

(a) Determinación y corrección de la causa delincumplimiento;

(b) Determinación del destino del producto fuera delímites;

(c) Registro de la(s) acción(es) correctiva(s) queha(n) sido tomada(s);

5.12.2 Las acciones correctivas específicas debenestar definidas por adelantado para cada PCC y estar incluidas en elplan de HACCP. Como mínimo, el plan HACCP debe especificar: que se debehacer cuando ocurre una desviación, quien es responsable de ejecutarlas acciones correctivas, y que el registro de las acciones tomadas seaguardado y mantenido. Se les debe asignar la responsabilidad de laaplicación de acciones correctivas a los individuos que tienen unacomprensión cuidadosa del proceso, del producto y del plan de HACCP.

5.12.3 Los procedimientos de la disposición delproducto y las desviaciones deben ser documentadas en los registros delplan HACCP.

5.13 Establecer un sistema de registro ydocumentación (Principio 6). Se debe establecer un sistema de registroy documentación eficiente y adecuado, lo cual es esencial para laaplicación de un sistema HACCP, y debe ser apropiado para la naturalezay magnitud de la operación.

Se debe documentar, como mínimo, las siguientesactividades:

• Análisis de Riesgos;

• Determinación de los PCC;

• Plan HACCP;

• Determinación de los límites críticos;

Se debe registrar, como mínimo, las siguientesactividades:

• Monitoreo de los PCC;

• Etapas procesadas;

• Peligros asociados;

• Límites críticos;

• Procedimientos y listados de verificación;

• Desviaciones;

• Acciones correctivas asociadas;

• Modificaciones al sistema HACCP;

5.14 Revisar el plan HACCP. Se debe realizar unarevisión inicial del plan de HACCP para determinar si se han sidoidentificados todos los peligros y, si el plan HACCP se ejecutacorrectamente, estos peligros sean controlados con eficacia.

5.15 Establecer los procedimientos de verificación(Principio 7). Se debe establecer procedimientos para verificar que elsistema HACCP implementado es efectivo.

5.15.1 Se pueden utilizar, para determinar si elsistema de HACCP está trabajando correctamente, los métodos deverificación y auditoría, procedimientos y ensayos, incluyendo elmuestreo aleatorio y su análisis. La frecuencia de la verificación debeser suficiente para confirmar el funcionamiento apropiado del sistemaHACCP. Ejemplos de las actividades de la verificación incluyen:

• Revisión del sistema de HACCP y de sus registros;

• Revisión de desviaciones y la disposiciones delproducto;

• Confirmación que los PCCs son mantenidos bajocontrol.

5.15.2 La revisión de la información para verificarel plan de HACCP debe incluir:

(a) Estudios científicos;

(b) Observaciones, mediciones y evaluaciones enplanta. Por ejemplo, para la verificación del proceso de esterilizacióntérmica por calor húmedo de inyectables estériles, debe incluir lajustificación científica de una destrucción apropiada de losmicroorganismos patógenos y que los estudios de los tiempos decalentamiento, presión y temperaturas, son necesarias para confirmarque las condiciones de esterilización aseguren que la carga entera estémantenida a la temperatura requerida por el tiempo requerido.

5.15.3 Las verificaciones posteriores se debenrealizar y documentar por el equipo HACCP. Las verificaciones debenhacerse cuando hay un fallo inexplicable del sistema, cuando ocurre uncambio significativo en el producto, proceso o acondicionamiento, ocuando se reconocen nuevos peligros.

5.15.4 Se debe realizar una evaluación comprensivaperiódica del sistema por una parte imparcial o terceros independientesdel plan HACCP. Esto debe incluir una evaluación técnica del análisisde peligro y de cada elemento del plan HACCP, así como una revisión enel sitio de todos los diagramas flujo y los registros apropiados de lasoperaciones del plan. Esta verificación comprensiva es independiente delos otros procedimientos de verificación y se debe realizar paraasegurar que el plan HACCP da como resultado el control de los todoslos peligros.

5.15.5 Si los resultados de la verificacióncomprensiva identifican deficiencias, el equipo HACCP debe modificar elplan HACCP como sea necesario.

5.15.6 Los individuos que realicen la verificacióndeben tener un criterio técnico apropiado para realizar esta función.En lo posible, la verificación debe incluir acciones para confirmar laeficacia de todos los elementos del plan HACCP.

GLOSARIO Acción correctiva

Cualquier acción a ser tomada cuando los resultadosdel monitoreo de un PCC indican una pérdida de control.

Análisis de Peligro

El proceso de recolección y evaluación deinformación que debe ser realizado en el plan HACCP.

Control

El estado en el cual se han seguido losprocedimientos correctos y en el cual se están cumpliendo los criteriosestablecidos.

Controlar

Realizar todas las acciones necesarias para asegurarel cumplimiento de los criterios establecidos en un plan HACCP.

Desviación

El no cumplimiento de un límite crítico.

Diagrama de flujo

Representación sistemática de la secuencia de pasosu operaciones involucradas en la fabricación de un medicamento.

Límite crítico

Criterio que separa la aceptabilidad de lainaceptabilidad.

Medida de control

Cualquier acción y actividad que puede ser usadapara prevenir o eliminar un peligro que pueda afectar la calidad delmedicamento o reducir el riesgo a un nivel aceptable.

Monitoreo

El acto de conducir una secuencia planeada deobservaciones o mediciones de parámetros de control para reconocer siun PCC está bajo control.

Plan HACCP

Documento preparado según los principios delHACCP para asegurar, en un segmento de la línea productiva, el controlde los riesgos que son significativos para la calidad del medicamento.

Punto Crítico de Control (PCC)

Paso en el cual se puede aplicar el control, yque es esencial para prevenir o eliminar un peligro que puede afectarla calidad del medicamento o reducir el riesgo a un nivel aceptable.

Peligro

Cualquier circunstancia en la producción,control y distribución de medicamentos que puede causar un efectoadverso para la salud o un desvío de la calidad.

Validación

Colección y evaluación de datos, provenientesdel proceso de etapas de desarrollo y continuando hacia las fases deproducción, que asegura que los procesos de elaboración (incluyendoequipamiento, instalaciones, personal y materiales) son capaces deproporcionar los resultados esperados en forma consistente y continua.Validación es el establecimiento de evidencia documentada que unsistema hace lo que tiene que hacer.

Verificación

La aplicación de métodos, ensayos, controles yotras evaluaciones, además del monitoreo, para determinar elcumplimiento del plan HACCP.

ANEXO IICalificación y validación1. PRINCIPIO

El presente anexo describe los principios decalificación y validación aplicables a la fabricación de medicamentos.Las Buenas Prácticas de Fabricación exigen que los fabricantesidentifiquen las tareas de validación que son necesarias para demostrarel control de los aspectos críticos de sus operaciones en particular.Se debe validar todo cambio significativo en las instalaciones, equiposy procesos que pueda influir en la calidad del producto. Debe emplearseun enfoque de análisis de riesgo para determinar el ámbito y laamplitud de la validación.

2. PLANIFICACION DE LA VALIDACION

2.1 Todas las actividades de validación debenestar planificadas. Los elementos clave de un programa de validacióndeben estar definidos y documentados con claridad en un plan maestro devalidación (PMV).

2.2 El PMV de validación debe ser un documentoresumido, es decir, breve, conciso y claro.

El PMV debe contener, como mínimo, datos sobre lossiguientes aspectos:

(a) Manual de calidad

(b) Estructura organizativa de las actividades devalidación.

(c) Resumen de instalaciones, sistemas, equipos yprocesos que se deben validar.

(d) Formato de la documentación: el formato que seemplea para los protocolos e informes.

(e) Planificación y calendario.

(f) Control de cambios.

(g) Referencia a documentos anteriores.

2.4 Cuando se trate de proyectos grandes, puede sernecesario crear planes maestros de validación independientes.

3. DOCUMENTACION

3.1 Se debe elaborar un protocolo por escrito enel que se especifique el método de calificación y validación. Esteprotocolo debe ser revisado y aprobado. Además, deben estarespecificadas las etapas fundamentales y los criterios de aceptación.

3.2 Se debe preparar un informe que establezca larelación entre el protocolo de calificación y/o el de validación, queresumirá los resultados obtenidos, comentará las desviacionesobservadas y extraerá las conclusiones pertinentes, incluidas lasrecomendaciones sobre cambios necesarios para corregir lasdeficiencias. Todo cambio, en el plan tal como se ha definido en elprotocolo, debe documentarse con la justificación correspondiente.

3.3 Una vez llevada a cabo una calificaciónsatisfactoria, se debe efectuar una aprobación formal para la siguientefase de la calificación y validación en forma de autorización porescrito.

4. CALIFICACION Calificación del diseño

4.1 El primer elemento de la validación de nuevasinstalaciones, sistemas o equipos podría ser la calificación del diseño(CD).

4.2 Se debe demostrar y documentar la adecuación deldiseño a las Buenas Prácticas de Fabricación.

Calificación de la instalación

4.3 La calificación de la instalación (CI) se deberealizar en caso de instalaciones, sistemas y equipos nuevos omodificados.

La calificación de la instalación debe incluir,entre otras cosas, lo siguiente:

a) comprobación de la instalación de equipos,conductos, servicios e instrumentos respecto a diagramas yespecificaciones actualizadas de ingeniería;

b) recopilación y verificación de las instruccionesde operación y funcionamiento del proveedor y de las exigencias demantenimiento;

(c) requisitos de calibración;

(d) verificación de los materiales de construcción.

Calificación de operación

4.5 La calificación del funcionamiento (CO) deberealizarse tras la calificación de la instalación.

4.6 La calificación del operación debe incluir,entre otras cosas, lo siguiente:

a) ensayos que han sido desarrollados a partir delconocimiento sobre procesos, sistemas y equipos;

b) ensayos que incluyan una situación o un conjuntode situaciones que abarquen los límites máximos y mínimos del trabajo,estas condiciones denominadas con frecuencia como "caso másdesfavorable".

4.7 La finalización de forma satisfactoria de lacalificación de operación debe permitir concluir con los procedimientosde calibración, fabricación y limpieza, la capacitación de losoperarios y las exigencias de mantenimiento preventivo. Así, permitirála aprobación formal de las instalaciones, sistemas y equipos.

Calificación del proceso (CP)

4.8 La calificación del proceso (CP) debeefectuarse una vez realizadas satisfactoriamente la calificación de lainstalación y la calificación del operación.

La calificación del proceso debe incluir, entreotras cosas, lo siguiente:

a) ensayos, empleando materiales de producción,componentes sustitutivos calificados o simulaciones de productos, quese hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre los procesos ylas instalaciones, sistemas o equipos;

b) ensayos que incluyan una situación o un conjuntode situaciones que abarquen los límites máximos y mínimos de operación.

4.9 Aunque la calificación de resultados se describecomo una actividad independiente, en ciertos casos será apropiadorealizarla junto con la calificación de operación.

Calificación de las instalaciones, sistemas yequipos establecidos (en uso)

4.10 Se deben ofrecer pruebas que respalden yverifiquen los parámetros y límites de operación para las variablescríticas del equipo. Además, se debe documentar la calibración, lalimpieza, el mantenimiento preventivo, los procedimientos defabricación y los procedimientos y protocolos de capacitación de losoperarios.

5. VALIDACION DE PROCESOS Generalidades

5.1 Las exigencias y principios mencionados eneste capítulo son aplicables a la fabricación de formas farmacéuticas.Cubren la validación inicial de procesos nuevos, la validaciónposterior de procesos modificados y la revalidación.

5.2 La validación de procesos normalmente se debecompletar antes de la distribución y venta del medicamento (validaciónprospectiva). En circunstancias excepcionales que impidan dichavalidación, será necesario validar los procesos durante la producciónsistemática (validación concurrente). Asimismo deberán validarse losprocesos de aquellos producto que ya se han comercializado, basada endatos acumulados de fabricación, ensayos y lotes de control (validaciónretrospectiva).

5.4 Las instalaciones, sistemas y equipos que sevayan a utilizar deben estar calificados previamente y las técnicasanalíticas estar validadas. Además, el personal que participe en lastareas de validación debe haber recibido la capacitación apropiada, lacual debe estar debidamente documentada.

5.5 Las instalaciones, sistemas, equipos y procesosdeben ser evaluados periódicamente para verificar que su funcionamientosigue siendo válido.

Validación prospectiva

5.6 La validación prospectiva debe incluir, entreotras cosas, lo siguiente:

(a) breve descripción del proceso;

(b) resumen de las fases críticas del proceso defabricación que se van a investigar;

(c) listado de los equipos o instalaciones que sevan a utilizar (incluido el equipo de medición, control o registro)junto con su estado de calibración;

(d) especificaciones del producto terminado para suaprobación;

(e) listado de métodos analíticos, segúncorresponda;

(f) propuesta de controles durante el proceso, juntocon sus criterios de aceptación;

(g) ensayos adicionales, junto con sus criterios deaceptación y la validación analítica;

(h) plan de muestreo;

(i) métodos de registro y evaluación de losresultados;

(j) funciones y responsabilidades;

(k) calendario propuesto.

5.7 Mediante el proceso así definido, incluidos loscomponentes especificados, se debe elaborar una serie de lotes delproducto final en condiciones de rutina. En teoría, el número derepeticiones del proceso y de las observaciones realizadas deberábastar para que se pueda establecer el margen normal de variación y lastendencias para facilitar datos suficientes para su evaluación. Seconsidera como validación aceptable para el proceso no menos de treslotes o repeticiones consecutivas que cumplan con los parámetrosespecificados.

5.8 Los lotes realizados para la validación delproceso deben ser del mismo tamaño que los lotes previstos a escalaindustrial.

5.9 Si los lotes empleados para la validación estándestinados a su venta o suministro, las condiciones de producción debencumplir plenamente las exigencias de las Buenas Prácticas deFabricación, incluido el resultado satisfactorio del ejercicio devalidación, y las de autorización de comercialización.

Validación concurrente

5.10 La decisión de recurrir a la validaciónconcurrente debe estar justificada, documentada y debe contar con laaprobación del personal autorizado.

5.11 Las exigencias de documentación para lavalidación concurrente son las mismas especificadas para la validaciónprospectiva.

Validación retrospectiva

5.12 La validación retrospectiva solamente esaceptable para procesos ya establecidos y será inadecuada cuando se hanproducido cambios recientes en la composición del producto, en losprocedimientos de elaboración o en el equipamiento.

5.13 La validación de estos procesos debe basarse endatos históricos. Sus fases incluyen la preparación de un protocoloespecífico y el registro de los resultados de la revisión de los datos,de los que se extraerá una conclusión y una recomendación.

5.14 Los datos empleados para esta validación sedeben extraer, entre otras fuentes, de los archivos de elaboración yacondicionamiento de lotes, diagramas de control de proceso, cuadernosde mantenimiento, registros de cambios de personal, estudios deadecuación de proceso, datos sobre productos terminados, incluidas lasfichas de tendencias, y resultados de los estudios de estabilidad.

5.15 Los lotes seleccionados para la validaciónretrospectiva deben ser representativos de todos los lotes fabricadosdurante el período de revisión, incluidos los que no cumplan lasespecificaciones, y su número será suficiente para demostrar laconsistencia del proceso. Quizá sea preciso efectuar ensayosadicionales en muestras conservadas para obtener la cantidad o el tipode datos necesarios para validar el proceso retrospectivamente.

5.16 A efectos de validación retrospectiva,generalmente se deben examinar datos de entre 10 y 30 lotesconsecutivos para evaluar la consistencia del proceso.

6. VALIDACION DE LA LIMPIEZA

6.1 Se debe efectuar la validación de lalimpieza a fin de confirmar la eficacia de los procedimientos delimpieza. La selección de límites para residuos de productos, agentesde limpieza y contaminación microbiana, debe estar justificadarazonablemente, según los materiales empleados. Los límites deben serposibles de alcanzar y de verificar.

6.2 Se deben utilizar métodos analíticos validadoslo bastante sensibles para detectar residuos o contaminantes. El límitede detección para cada método analítico deberá ser de la sensibilidadsuficiente para detectar el nivel aceptable establecido del residuo ocontaminante.

6.3 Normalmente sólo es preciso validarprocedimientos de limpieza para las superficies del equipo que entrenen contacto con los productos, pero deben tenerse en cuenta las partesque no entren en contacto directo. Se deben validar los intervalosentre el uso del equipo y su limpieza, así como entre ésta y lareutilización del mismo. Se deben determinar los intervalos de limpiezaasí como los métodos empleados.

6.4 En caso de procedimientos de limpieza paraproductos y procesos similares, se considera aceptable seleccionar unagama representativa de productos relacionados. Se podrá realizar unúnico estudio de validación que siga el método del "caso másdesfavorable" y tenga en cuenta los aspectos críticos.

6.5 Se deben efectuar no menos de tres aplicacionesconsecutivas del procedimiento de limpieza con resultadossatisfactorios para demostrar que el método está validado.

6.6 El método de "ensayar hasta que esté limpio" nose considera una alternativa apropiada para la validación de lalimpieza.

7. CONTROL DE CAMBIOS

7.1 Debe existir procedimientos operativosnormatizados para describir las acciones que se deben realizar si sepropone un cambio en una materia prima, el componente de un producto,un equipo del proceso, el entorno (o la instalación) de fabricación, elmétodo de elaboración o ensayo, o cualquier otro cambio que puedaafectar a la calidad del producto o la reproducibilidad del proceso.Los procedimientos de control de cambios garantizarán que se generandatos justificativos suficientes para demostrar que el proceso revisadodará como resultado un producto de la calidad deseada, de acuerdo conlas especificaciones aprobadas.

Los cambios que afecten las condiciones bajo lascuales se concedió la autorización de comercialización deberán seraprobados por la Autoridad Sanitaria Nacional.

7.2 Todos los cambios que puedan influir en lacalidad o reproducibilidad del proceso, o modifiquen las condicionesbajo las cuales se concedió la autorización de comercialización debensolicitarse, documentarse y aceptarse formalmente. Se debe evaluar y serealizar un análisis de riesgo de los posibles efectos que originaríaun cambio de instalaciones, sistemas o equipos sobre el producto. Sedebe determinar la necesidad de una nueva calificación y revalidación,y la amplitud de las mismas.

8. REVALIDACION

8.1 Las instalaciones, sistemas, equipos yprocesos, incluida la limpieza, deben ser evaluados periódicamente paraconfirmar que siguen siendo válidos. Cuando no se hayan producidocambios significativos respecto al estado validado, esta necesidad derevalidación se cubrirá con una revisión que demuestre que lasinstalaciones, sistemas, equipos y procesos cumplen las exigenciasobligatorias.

GLOSARIO

A continuación se incluyen las definiciones detérminos relacionados con la calificación y validación que no seofrecen en el glosario de las Buenas Prácticas de fabricación, pero quese utilizan en el presente anexo.

Análisis de riesgos

Método destinado a evaluar y clasificar losparámetros fundamentales de la funcionalidad de un equipo o proceso.

Calificación de la instalación

Verificación documentada de que los locales,sistemas y equipos, tal como se han instalado o modificado, se ajustanal diseño aprobado y a las recomendaciones del fabricante.

Calificación del diseño

Verificación documentada de que el diseñopropuesto para los locales, sistemas y equipos es adecuado al propósitopara el que están destinados.

Calificación de resultados

Verificación documentada de que los locales,sistemas y equipos, de la manera en que están conectados entre ellos,pueden ofrecer resultados eficaces y reproducibles basados en el métodode elaboración aprobado y en las especificaciones del producto.

Calificación de operación

Verificación documentada de que los locales,sistemas y equipos, tal como se han instalado o modificado, funcionande la manera esperada en todas las circunstancias de funcionamientoprevistas.

Caso más desfavorable

Condición o conjunto de condiciones que abarquenlos límites máximos y mínimos de elaboración, así como lascircunstancias, dentro de los procedimientos de elaboraciónnormatizados, que plantean mayores posibilidades de fallos para elproducto o proceso en comparación con las condiciones ideales. Estascondiciones no provocan necesariamente fallos en el producto o proceso.

Control de cambios

Un sistema formal por el cual representantescalificados de las disciplinas apropiadas revisan los cambiospropuestos o efectuados que puedan influir en el estado validado de loslocales, sistemas, equipos o procesos. Su objetivo es determinar lasacciones necesarias para garantizar y documentar que el sistema semantiene en un estado validado.

Revalidación

Repetición de la validación del proceso paragarantizar que los cambios en el proceso o equipo introducidos deconformidad con los procedimientos de control de cambios no afectannegativamente a las características del proceso ni a la calidad delproducto.

Simulación de producto

Material cuyas características físicas y, cuandocorresponda, químicas (p. ej., viscosidad, tamaño de partículas, pH,etc.) son muy parecidas a las del producto que se desea validar. Enmuchos casos, estas características las cumple un lote de productoplacebo.

Sistema

Conjunto de equipos con una finalidad común.

Validación concurrente

Validación efectuada durante la producciónsistemática de productos destinados a la venta.

Validación de la limpieza

La validación de la limpieza es la pruebadocumentada de que un procedimiento de limpieza aprobado proporcionaráequipos adecuados para la elaboración de medicamentos.

Validación del proceso

Verificación documentada de que el proceso,realizado en los parámetros establecidos, puede ofrecer resultadoseficaces y reproducibles para elaborar un medicamento que cumpla susespecificaciones y atributos de calidad predeterminados.

Validación prospectiva

Validación llevada a cabo antes de la elaboraciónsistemática de productos destinados a la venta.

Validación retrospectiva

Validación de un proceso para un producto que yase ha comercializado, basada en datos acumulados de fabricación,ensayos y lotes de control.

ANEXO IIILiberación Paramétrica1. PRINCIPIO

Es un sistema de liberación que ofrece lagarantía de que el producto es de la calidad deseada basándose en lainformación recogida durante el proceso de fabricación y en elcumplimiento de exigencias específicas de las Buenas Prácticas deFabricación.

Para practicar la liberación paramétrica se debecumplir con las exigencias básicas de las Buenas Prácticas deFabricación, un sistema de Análisis de Peligro y Puntos Críticos deControl (HACCP) implementado, los anexos aplicables y las directricesque se incluyen a continuación; y los laboratorios deben serautorizados por la ANMAT para tal fin.

2. LIBERACION PARAMETRICA

2.1 Se acepta que un conjunto completo deensayos y controles durante el proceso podría garantizar que elproducto terminado cumple las especificaciones.

2.2 La liberación paramétrica puede ser autorizadapara determinados parámetros específicos como alternativa a los ensayosrutinarios de los productos terminados.

La autorización de la liberación paramétrica debeser concedida, denegada o retirada por la Autoridad Sanitaria Nacional.para cada producto o lote.

2.3 La liberación paramétrica se debe practicar enpresencia, supervisión y aprobación de una comisión de inspectores delas Buenas Prácticas de Fabricación.

3. LIBERACION PARAMETRICA PARA PRODUCTOS ESTERILES

3.1 Esta sección solamente trata la parte de laliberación paramétrica relacionada con la aprobación rutinaria deproductos terminados sin llevar a cabo un ensayo de esterilidad. Laeliminación del ensayo de esterilidad solamente será válida si sedemuestra satisfactoriamente que se han alcanzado las condicionespredeterminadas y validadas de esterilización.

3.2 El laboratorio debe contar con un sistema degarantía de la esterilidad según se detalla en el glosario del presenteanexo.

3.3 La liberación paramétrica se podrá autorizar silos datos que demuestran la correcta elaboración del lote aportan, porsí solos, garantía suficiente de que el proceso fue diseñado y validadopara garantizar la esterilidad del producto.

3.4 La liberación paramétrica solamente es aceptablepara productos esterilizados mediante esterilización terminal por calorhúmedo, en su envase final.

3.5 El fabricante debe contar con un historial decumplimiento adecuado de las normas de Buenas Prácticas de Fabricación.

3.6 Al evaluar el cumplimiento de las BuenasPrácticas de Fabricación, deben tenerse en cuenta el historial de noesterilidad de los productos y los resultados de los ensayos deesterilidad, llevados a cabo sobre el producto en cuestión, junto conlos productos procesados mediante el mismo sistema de garantía de laesterilidad.

3.7 Es poco probable que un producto completamentenuevo se considere adecuado para la liberación paramétrica, ya que loscriterios de aceptación incluirán un período de resultadossatisfactorios del ensayos de esterilidad. Puede darse el caso de queun producto nuevo no sea más que una variación menor, desde el punto devista de garantía de la esterilidad, y que se puedan consideraraplicables por tanto, los datos existentes sobre el ensayo deesterilidad de otros productos.

3.8 El diseño y la validación original del productodeben garantizar que se mantiene su integridad en todas las condicionesoperativas.

3.9 El sistema de control de cambios debe exigir larevisión de los cambios por parte del personal de garantía de laesterilidad.

3.10 Debe estar implementado un sistema de Análisisde Peligro y Puntos Críticos de Control (HACCP) en el sistema degarantía de la esterilidad centrado en una evaluación de la aprobacióncomo si se tratara de productos no esterilizados.

3.11 La limpieza y sanitización de las partes de losequipos, utensilios y todo el material que esté contacto directo con elproducto deben estar validadas.

3.12 Las áreas de elaboración del producto debenestar calificadas como indica la legislación vigente para la exigenciadel producto.

3.13 En el lugar de la elaboración y de laesterilización deben estar presentes un profesional calificado enmicrobiología con experiencia en la garantía de la esterilidad y lapersona autorizada.

3.14 Debe existir un sistema para controlar laposible contaminación microbiológica en el producto antes de laesterilización.

3.15 No debe existir la posibilidad de que semezclen productos esterilizados con productos no esterilizados, lo cualse debe garantizar mediante barreras físicas o sistemas electrónicosvalidados.

3.16 Se debe verificar que los protocolos deesterilización cumplan con las especificaciones mediante dos sistemasindependientes, como mínimo. Estos sistemas pueden ser dos personas oun sistema informático validado más una persona.

3.17 Antes de la aprobación de cada lote de productose deben confirmar los siguientes puntos adicionales:

- En el equipo de esterilización utilizado se hanrealizado todas las tareas de mantenimiento planificadas y lasverificaciones rutinarias.

- Todas las reparaciones y modificaciones han sidoaprobadas por el responsable de garantía de la esterilidad y la personaautorizada.

- Todo el instrumental debe estar calibrado.

- El procedimiento de esterilización posee unavalidación actualizada para la carga de producto procesado.

- La descripción del proceso de esterilizaciónincluyendo el tipo de ciclo, plantilla de registro, especificaciones delos parámetros del ciclo (tiempo, temperatura, presión, F0) eindicadores químicos.

- Las especificaciones y métodos o procedimientosaplicados para los controles en proceso. Ej: Pre-esterilización, cargamicrobiana inicial, monitoreo de los parámetros del ciclo deesterilización y verificación del registro de esterilización.

3.18 Una vez concedida la liberación paramétrica,las decisiones sobre aprobación o rechazo de un lote se basarán en lasespecificaciones aprobadas. El incumplimiento de las especificacionespara la liberación paramétrica no podrá compensarse por haber superadoun ensayo de esterilidad.

GLOSARIO Liberación paramétrica

Un sistema de aprobación que ofrece la garantíade que el producto es de la calidad deseada basándose en la informaciónrecogida durante el proceso de fabricación y en el cumplimiento deexigencias específicas de las Buenas Prácticas de Fabricación.

Persona autorizada

Persona reconocida por la Autoridad SanitariaNacional, como Director Técnico y/o Co-Director Técnico del laboratoriotitular del registro, que tiene la responsabilidad de asegurar que cadalote del producto terminado ha sido fabricado, analizado y aprobadopara su liberación.

Sistema de garantía de la esterilidad

Suma de todas las medidas adoptadas paragarantizar la esterilidad de los productos. Para los productosesterilizados en forma terminal, debe incluir las siguientes etapas:

(a) Diseño del producto.

(b) Conocimiento y control de la situaciónmicrobiológica del material de partida y los componentes auxiliares deelaboración (como gases y lubricantes).

(c) Control de la contaminación durante el procesode fabricación para evitar la entrada de microorganismos y suproliferación en el medicamento.

(d) Prevención de mezclas entre los productosestériles y no estériles.

(e) Mantenimiento de la integridad de losmedicamentos.

(f) Proceso de esterilización.

(g) La totalidad del sistema de calidad en el queestá incluido el Sistema de garantía de la esterilidad, por ejemplo,control de cambios, formación, procedimientos escritos, verificacionesde la aprobación, mantenimiento preventivo planificado, análisis demodo de fallos, sistema de Análisis de Peligro y Puntos Críticos deControl, prevención de errores humanos, validación, calibración, etc.

ANEXO IVESTANDARESPARA ENSAYOS FISICO - QUIMICOS1- CONSIDERACIONES GENERALES

Las Sustancias de Referencia y los Estándaresnecesarios para la implementación de los diversos métodos analíticosque figuran en las monografías, contribuyen a resguardar la calidad delos resultados obtenidos. La ausencia de dichas referencias de materiasprimas codificadas o no codificadas, sustancias relacionadas eimpurezas, dificulta las posibilidades analíticas correspondientes. Lapreparación de Estándares Secundarios y Estándares de Trabajo por partede los usuarios, tiende a resolver la carencia de los mencionadosmateriales, haciéndose necesario en estos casos, establecer criteriosque permitan garantizar la confiabilidad de los mismos. De igual maneracontribuirán adecuados lineamientos que abarquen el acondicionamiento,fraccionamiento, conservación, manipuleo y reanálisis de dichosmateriales.

2- ESTANDARES SECUNDARIOS DE MATERIAS PRIMAS Y DETRABAJO DE: MATERIAS PRIMAS

2.1-De sustancias codificadas en "FarmacopeaArgentina" y/o en alguna de las "Farmacopeas InternacionalmenteReconocidas". (Estándares Secundarios)

2.1.1.- ORIGEN DE LA MATERIA PRIMA

La materia prima tendrá los siguientes orígenesalternativos:

a.- Elaboradores o proveedores de la sustancia

b.- Síntesis propia realizada en el país

c.- Lotes de materia prima purificada, adquiridospara la elaboración de productos

e.- Lotes de materia prima tal cual, adquiridos parala elaboración de productos

2.1.2.- ANALISIS A REALIZAR.

Estos "Estándares Secundarios" serán traceables auna "Sustancia de Referencia" proveniente de la "Farmacopea Argentina"o de alguna de las "Farmacopeas Internacionalmente Reconocidas"

Los análisis a realizar sobre la materia prima seránlos incluidos en la monografía de la Farmacopea de la cual provenga laSustancia de Referencia a utilizar.

Se realizarán no menos de cuatro ensayos /determinaciones independientes de cada uno de los métodos cuyosresultados sean cuantificables (punto de fusión, contenido de agua opérdida por secado, absortividad específica, impurezas comunes eimpurezas quirales, poder rotatorio, valoración volumétrica, valoraciónpor cromatografía líquida de alta performance, debiendo aumentarse lasmismas cuando las dispersiones obtenidas no sean satisfactorias. Estecriterio incluye la determinación del factor de la solución titulanteen las volumetrías.

2.2- De sustancias no codificadas en "FarmacopeaArgentina" ni en ninguna de las "Farmacopeas InternacionalmenteReconocidas" ("Estándares de Trabajo")

2.2.1.- ORIGEN DE LA MATERIA PRIMA

Tendrán los siguientes orígenes alternativos:

a) Casa matriz del propio laboratorio innovador dela sustancia

b) Elaboradores no innovadores o proveedores deestándares de la sustancia.

c) Síntesis propia realizada en el país.

d)Lotes de materia prima purificada adquiridos parala elaboración de productos.

e) Lotes de materia prima tal cual, adquiridos parala elaboración de productos.

2.2.2.- ANALISIS A REALIZAR

A los fines de garantizar la validez de laidentificación, la valoración y la pureza de las sustanciasinvolucradas, surge la necesidad de reforzar con algunas técnicas notradicionales el análisis de las mismas, generalizándose el siguientelistado de metodologías:

• Espectrofotometría infrarroja.

• Caracterización estructural por ResonanciaMagnética Nuclear (RMN) y Espectroscopía de masas (EM).

• Determinación del Punto de fusión (PF).

• Calorimetría diferencial de barrido (CDB).

• Determinación del contenido de agua (por KarlFischer o Coulombimetría) y/o Pérdida por desecación.

• Espectrofotometría ultravioleta.

• Polarimetría.

• Cromatografía en capa delgada (CCD).

• Cromatografía líquida de alta eficacia (CLAE), condetector de arreglo de diodos.

• Volumetría.

La espectrofotometría infrarroja debe realizarse demanera de no alterar el estado sólido de la muestra.

La caracterización estructural, conducente adeterminar la identidad de la sustancia, se realizará a través detécnicas que permitan, según el caso, la correcta asignación de losátomos de C y de H constitutivos de la molécula, como por ejemplo através de resonancia magnética nuclear asociada con espectroscopía demasas. De esta manera deberán descartarse isómeros y/o sustancias deestructuras estrechamente relacionadas. La mencionada caracterizaciónserá requerida solamente sobre el primer estándar de la sustancia,proveniente de alguno de los puntos 2.1.b al 2.1.d, que el usuario hayaadecuado a los requerimientos de "Farmacopea Argentina". Para losposteriores estándares de la misma materia prima, el conjunto de losanálisis detallados en la TABLA I, con prescindencia de lacaracterización estructural, permitirá abarcar los requerimientoscualitativos y cuantitativos correspondientes.

El punto de fusión no se determinará cuando ladescomposición producida por el calentamiento interfiera con el ensayo.

El perfil calorimétrico de las sustancias a travésde calorimetría diferencial de barrido, contribuye significativamentetanto a identificar las mismas, como a evaluar el estado sólido enrelación a las formas amorfa o polimórficas presentes.

Si la molécula de la sustancia posee centros, planoso ejes quirales, es necesario evaluar si la misma se presenta en formade mezclas racémicas o como alguno de los estereoisómeros puro oimpurificado. La determinación del poder rotatorio provee informaciónal respecto. Se obtienen resultados significativos con adecuadossistemas quirales de cromatografía líquida de alta eficacia, quedemandan menor cantidad de muestra y aportan información más específicasobre el tema.

Las impurezas desconocidas determinadas porcromatografía en capa delgada o por cromatografía líquida de altaeficacia no deben exceder, individualmente, el 0,2 % de la intensidad odel área de la sustancia principal, respectivamente, y su sumatoria nodebe exceder el 0,5 % de los mismos valores.

Los métodos isocráticos de cromatografía líquida dealta eficacia a ensayar deben complementarse, durante su desarrollo,con la aplicación de gradientes antes de finalizar las corridas, paradetectar la presencia de la mayor cantidad posible de impurezaspresentes, y con el estudio de "pureza de picos", a través de un"detector con arreglo de diodos".

Será necesario contar, en lo posible, con testigosde impurezas y de sustancias relacionadas, especialmente de aquellasconsideradas tóxicas.

Una vez conocidos los alcances de los métodoscromatográficos estudiados, se seleccionará el más eficiente paraincorporarlo a la rutina de control subsiguiente, en tanto susresultados no sean complementarios con los de otro método, en cuyo casodeberán utilizarse ambos.

Si la valoración volumétrica no fuera específica,las impurezas y las sustancias relacionadas deberán ser detectables porcromatografía en capa delgada o por cromatografía líquida de altaeficacia, excepto cuando tengan actividad farmacológica similar a ladel principio activo.

Los métodos enunciados pueden ser reemplazados porotros equivalentes o de aún mayor especificidad, en tanto éstos cumplancon el objetivo del análisis al cual sustituyen.

Los métodos presentados deberán estar validados porel usuario o por la bibliografía que los avale, la cual deberá ser denivel reconocido.

TABLA I

ANALISIS A REALIZAR SOBRE MATERIAS PRIMAS

* Análisis a realizar cuando corresponda.

3.-ESTANDARES DE SUSTANCIAS RELACIONADAS E IMPUREZASDEFINIDAS POR LA AUTORIDAD SANITARIA NACIONAL

3.1.- ORIGEN.

Las "Sustancias de Referencia" y los "Estándares",provendrán de las siguientes alternativas:

• "Farmacopea Argentina" y/o "FarmacopeasInternacionalmente Reconocidas".

• Elaboradores o proveedores

• Casa matriz del laboratorio.

• Síntesis local propia.

3.2.- ANALISIS A REALIZAR

Sólo corresponde confirmar estructuralmente laidentidad de los "estándares" provenientes de:

• Elaboradores o proveedores

• Síntesis local propia

4.-ACONDICIONAMIENTO, FRACCIONAMIENTO, CONSERVACION,MANIPULEO Y REANALISIS Lineamientos generales

• Se conservarán a temperatura y humedad adecuadas(generalmente a 5 ? 1 ºC) y protegidos de la luz.

• Durante el manipuleo deben tomarse las siguientesprecauciones:

a) Abrir el envase cuando haya alcanzado temperaturaambiente.

b) Proteger de la luz si la sustancia esfotosensible.

c) Proteger de la humedad durante la pesada si lasustancia es higroscópica.

• Las muestras seleccionadas como potencialesestándares deben homogeneizarse adecuadamente antes de comenzar losensayos sobre las mismas.

• Una vez finalizados los ensayos, si los resultadosson satisfactorios, las muestras deben fraccionarse en cantidadesconvenientes, preferentemente no mayores a un gramo, empleando envasesde vidrio inactínico, u otro material apropiado, con cierre hermético.

• En el rótulo de los envases debe constar:

a) Nombre de la sustancia.

b) Números de lote y de identificación del envase.

c) Título (sobre sustancia tal cual, anhidra odesecada).

d) Fecha de reanálisis.

e) Fecha de vencimiento (si correspondiera).

f) Número de veces que fue abierto el envase.

• Reanalizar la sustancia en función de laestabilidad de la misma (cada 2 ó 3 años, o con mayor frecuencia encasos de sustancias altamente inestables)

• Reemplazar la sustancia cuando se detecte o sepresuma degradación significativa

GLOSARIO Sustancia de Referencia Farmacopea Argentina:

Material de uniformidad comprobada, cuyamonografía ha sido incluida en la "Farmacopea Argentina", desarrolladototal o parcialmente por A.N.M.A.T. - I.NA.ME y avalado por dichaFarmacopea, cuyo empleo se reserva a ensayos químicos y físicosespecíficos en los que se comparan sus propiedades con las de unproducto problema y que posee un grado de pureza adecuado para el usoal que se destina.

Sustancia de Referencia Farmacopea ArgentinaCertificada:

Material de uniformidad comprobada, cuyamonografía ha sido incluida en la "Farmacopea Argentina", desarrolladoa través de ensayos colaborativos avalados por dicha Farmacopea yA.N.M.A.T. - I.NA.ME, cuyo empleo se reserva a ensayos químicos yfísicos específicos en los que se comparan sus propiedades con las deun producto problema y que posee un grado de pureza adecuado para eluso al que se destina.

Estándar Secundario:

Material de uniformidad comprobada, cuyamonografía ha sido incluida en la "Farmacopea Argentina" y/o en algunade las "Farmacopeas Internacionalmente Reconocidas", desarrolladolocalmente por el usuario, cuyo empleo se reserva a ensayos químicos yfísicos específicos en los que se comparan sus propiedades con las deun producto problema y que posee un grado de pureza adecuado para eluso al que se destina.

Estándar de Trabajo:

Material de uniformidad comprobada, cuyamonografía no ha sido incluida en la "Farmacopea Argentina" ni enninguna de las "Farmacopeas Internacionalmente Reconocidas",desarrollado localmente por el usuario, cuyo empleo se reserva aensayos químicos y físicos específicos, en los que se comparan suspropiedades con las de un producto problema y que posee un grado depureza adecuado para el uso al que se destina.

ANEXO VCalificación de Proveedores de material deacondicionamiento para la industria farmacéutica 1. INTRODUCCION

1.1 Principio: La industria farmacéuticadebe asegurar que los materiales de acondicionamiento adquiridoscumplan con los requisitos de calidad especificados. Una de lasherramientas para asegurarlo es auditar y calificar a los proveedoresde los mismos.

1.2 El objetivo del presente anexo es establecerpautas básicas para la auditoría y calificación de proveedores demateriales de acondicionamiento, con el fin garantizar la calidad desus provisiones.

1.3 Todo el proceso de auditoría y calificacióndeberá estar orientado a cumplir con los siguientes objetivos:

a) Disponer de materiales que reúnan lasespecificaciones establecidas,

b) Disminuir el rechazo de materiales no conformes

c) Mejorar la confiabilidad de los sistemas decalidad de los proveedores.

2. REQUISITOS PREVIOS

2.1 El jefe del Departamento de Garantía deCalidad es la persona responsable de realizar o designar un responsablepara realizar las auditorías y calificaciones de los proveedores demateriales de acondicionamiento.

2.2 El Jefe / Responsable del departamento deGarantía de la Calidad del titular del registro del Registro podrátercerizar la ejecución de la auditoría de un proveedor en unainstitución, sin fines de lucro, dedicada a tal fin (preferentementecon especialidad en calidad) que no tenga conflictos de intereses entrelas partes. La institución deberá contar con la Autorización de laAutoridad Sanitaria Nacional.

2.3 El responsable de auditar y calificar unproveedor de materiales de acondicionamiento deberá contar, comomínimo, con:

a- Un programa de concientización de criterios yconceptos de calidad para los proveedores.

b- Información histórica de los proveedores

c- Procedimientos operativos normatizados queincluyan:

• programas de auditorías

• plan de auditoría

• guías y/o cuestionarios de verificación para laauditoría

• formato para el informe de la auditoría

• metodología para la evaluación y calificación deproveedores

3. PROCEDIMIENTO

3.1- Las auditorías se deben planificar y programarsegún procedimientos operativos normatizados.

3.2- Los procedimientos operativos normatizadosdeben contar con guías y/o cuestionarios de auditorías. Con el fin deunificar los criterios de calificación, los lineamientos en que sebasan estas guías y/o cuestionarios deben ser previamente consensuadoscon la Autoridad Sanitaria Nacional.

3.3 Deberá establecerse una metodología para laclasificación de proveedores en función de los resultados de lasauditorías y su calificación. Los parámetros de esta clasificaciónestarán consensuados con la Autoridad Sanitaria Nacional.

3.4- El Departamento de Garantía de Calidad comoresponsable de la auditoría y calificación de proveedores deberádisponer de un registro de Proveedores calificados con su clasificación.

3.5- Todas las auditorías y calificaciones debenestar documentadas y registradas.

3.6- La Autoridad Sanitaria Nacional tendrá acceso aregistros, resultados y calificación de los proveedores auditados.

3.7- El plan de auditoría deberá establecer lafrecuencia de las auditorías de acuerdo con la clasificación delproveedor o según lo definido previamente por el Departamento deGarantía de Calidad.

3.8- Algunas de las herramientas recomendadas paramodificar la calificación y clasificación de un proveedor son:

• Verificación de la implementación de un plan deacciones correctivas y preventivas por parte del proveedor

• Mayor frecuencia en las auditorías

• Muestreos y niveles de inspección especiales.

ANEXO VIBuenas Prácticas de Fabricación para IngredientesFarmacéuticos Activos1 INTRODUCCION 1.1 Objetivo

Este documento está pensado para proveerlineamientos generales para la aplicación de la Buenas Prácticas deFabricación (BPF) para la manufactura de ingredientes farmacéuticosactivos (APIs) bajo un sistema apropiado de manejo de la calidad. Seintenta asegurar que los APIs satisfagan los requerimientos de calidady pureza que implican o dicen tener.

En este Anexo "Fabricación" incluye todas lasoperaciones de recepción de materiales, producción, envasado,reenvasado, etiquetado, reetiquetado, control de calidad, liberación,almacenamiento y distribución de APIs y los controles relacionados.

El presente documento, como un todo no cubreaspectos de seguridad para el personal comprometido en la manufacturani aspectos de protección para el medio ambiente. Estos controles sonresponsabilidad inherente al elaborador y están regidos por normativasespecíficas.

1.2 Aplicación Regulatoria

Dentro de la comunidad mundial, los materialespueden variar en su clasificación legal como API. Cuando un material esclasificado como un API en la región o país en el cual es elaborado ousado en un medicamento, debe elaborarse acorde a este documento.

1.3 Alcances

Se aplica a la elaboración de APIs para uso enmedicina humana (productos medicinales de uso humano).

Este anexo abarca APIs elaborados por síntesisquímica, extracción, fermentación/cultivo de células, recolección defuentes naturales o alguna combinación de estos procesos.

Un "Material de Partida API" es un material departida, intermediario o API que es usado en la producción de otro API,y que es incorporado como un fragmento estructural significativo en laestructura del mismo. Puede ser un artículo comercial, un materialcomprado de uno o más proveedores bajo contrato de acuerdo comercial oproducido en el laboratorio. Un material de partida API normalmentetiene definida la estructura y las propiedades químicas.

La compañía debe señalar y documentar losfundamentos del punto en el cual la producción del API comienza. Paraprocesos de síntesis, es conocido como el punto en el cual el "Materialde Partida API" es introducido en el proceso. Para otros procesos (porejemplo fermentación, extracción, purificación, etc.) el fundamentodeberá establecerse caso por caso. La tabla I da una guía del punto enel cual el "Material de Partida API" es introducido normalmente en elproceso.

A partir de este punto, deben aplicarse a esteintermediario y/o etapas de elaboración del API las BPF apropiadas -como se define en esta guía -. Esto incluye la validación de las etapascríticas del proceso determinando el impacto en la calidad del API. Sinembargo, debe hacerse notar que el hecho que una compañía elija validaruna etapa del proceso no necesariamente define a esa etapa como crítica.

Los requerimientos BPF en este documento debenaplicarse en las etapas grisadas y con letra italica en la tabla I.Esto no implica que todas las etapas descriptas en la tabla debancompletarse. La rigurosidad de BPF en la elaboración de APIs debeincrementarse a medida que el proceso avanza desde las primeras etapasa las finales, purificación y embalaje. Los procesos físicos de APIstales como granulación, recubrimiento o manipulación física de tamañode partícula (por ejemplo micronizado, molienda) deben manejarse almenos con los estándares de esta guía.

Este anexo de BPF no se aplica a etapas previas a laintroducción del definido "Material de Partida API".

Tabla I: Aplicación de esta guía a la elaboración deAPIs

2 GERENCIA DE CALIDAD Principios

2.1 La calidad debe ser responsabilidad de todas laspersonas involucradas en la manufactura.

2.2 Cada elaborador debe establecer, documentar eimplementar un sistema efectivo para procurar calidad que involucre laparticipación activa de la gerencia y el personal de manufacturaapropiado.

2.3 El sistema de manejo de calidad debe abarcar laestructura de organización, procedimientos, procesos y recursos, asícomo actividades necesarias para asegurar confidencialidad, para quelos APIs satisfagan las especificaciones propuestas de calidad ypureza. Todas las actividades relacionadas con la calidad deben estardefinidas y documentadas.

2.4 Debe existir una/s unidad/es de calidadindependiente de producción y que satisfaga las responsabilidades deaseguramiento de la calidad (QA) así como las responsabilidades decontrol de calidad (QC). Pueden presentarse como unidades separadas deQA y QC o como una única unidad, dependiendo del tamaño y estructura dela organización.

2.5 Deben especificarse las personas autorizadaspara liberar intermediarios y APIs.

2.6 Todas las actividades relacionadas con calidaddeben registrarse en el momento en que se realizan.

2.7 Cualquier desviación de los procedimientosestablecidos debe documentarse y explicarse. Desviaciones críticasdeben ser investigadas y la investigación y sus conclusiones debendocumentarse.

2.8 Ningún material debe liberarse o usarse antes decompletar satisfactoriamente la evaluación por las unidades de calidad,a menos que en el lugar haya sistemas apropiados que permitan su uso(por ejemplo, liberar en cuarentena como se describe en la sección"Procedimientos de distribución", o el uso de materiales de partida ointermediarios pendientes de evaluación completa).

2.9 Deben existir procedimientos para notificaroportunamente a la gerencia responsable de inspecciones regulatorias,serias deficiencias BPF, productos con defectos y acciones relacionadas(por ejemplo, quejas relacionadas con calidad, recolección de mercado,acciones regulatorias, etc.).

Responsabilidades de Unidad(es) de Calidad

2.10 La(s) unidad(es) de calidad debe involucrarseen todas las materias relacionadas con la calidad.

2.11 La(s) unidad(es) de calidad debe revisar yaprobar todos los documentos apropiados relacionados con calidad.

2.12 Las responsabilidades de mayor importancia dela(s) unidad(es) de calidad independiente no deben delegarse. Estasresponsabilidades deben estar descriptas por escrito y deben incluir,pero no necesariamente estar limitadas a:

1. Liberación o rechazo de todos los APIs.Liberación o rechazo de intermediarios para uso fuera de la compañíaelaboradora;

2. Establecer un sistema de liberación o rechazo demateriales de partida, intermediarios y materiales de acondicionamientoy rotulado;

3. Revisión completa de los registros del lote deproducción y de los controles del laboratorio de las etapas críticasdel proceso antes de la liberación del API para su distribución;

4. Asegurar que las desviaciones críticas seaninvestigadas y resueltas;

5. Aprobar todas las especificaciones einstrucciones de la Orden Maestra de Producción;

6. Aprobar todos los procedimientos que impactan lacalidad de intermediarios o APIs;

7. Asegurar que se realicen auditorías internas(autoinspecciones);

8. Aprobar intermediarios o APIs elaborados porcontrato;

9. Aprobar cambios que potencialmente impacten en lacalidad de intermediarios o APIs;

10. Revisar y aprobar protocolos de validación einformes;

11. Asegurar que las quejas relacionadas con lacalidad son investigadas y resueltas;

12. Asegurar que existen sistemas efectivos para elmantenimiento y calibración del equipamiento crítico;

13. Asegurar que los materiales son testeadosapropiadamente y los resultados son informados;

14. Asegurar que los datos de estabilidad permitanrevaloraciones, fijar fechas de vencimiento y condiciones de almacenajeen APIs y/o intermediarios, cuando corresponda;

15. Realizar revisiones de calidad del producto(como se define en "Revisión de calidad del producto").

Responsabilidades para las Actividades de Producción

2.13 La responsabilidad de las actividades deproducción deben describirse por escrito y deben incluir, pero nonecesariamente limitarse a:

1. Preparación, revisión, aprobación y distribuciónde instrucciones para la producción de intermediarios o APIs acorde aprocedimientos escritos;

2. Producción de APIs, y cuando corresponda,intermediarios acorde a instrucciones preaprobadas;

3. Revisión de todos los registros de lote deproducción y asegurarse que estén completos y firmados;

4. Asegurar que todas las desviaciones de producciónson comunicadas, evaluadas, y que las desviaciones críticas soninvestigadas y las conclusiones registradas;

5. Asegurar que las instalaciones de producción seencuentren limpias y con adecuada desinfección;

6. Asegurar que las calibraciones necesarias hayansido realizadas y se mantengan los registros;

7. Asegurar que el equipamiento y sus instruccionesde uso sean mantenidos y los registros sean llevados;

8. Asegurar que los protocolos de validación y losregistros son revisados y aprobados;

9. Evaluación de las propuestas de cambio en elproducto, proceso o equipamiento;

10. Asegurar que los cambios en las instalaciones yequipamiento sean calificados, cuando corresponda.

Auditorías Internas (Autoinspecciones)

2.14 Para cumplir con los principios de BPF paraAPIs deben realizarse auditorías internas regulares de acuerdo con unprograma aprobado.

2.15 Los resultados de las auditorías y las accionescorrectivas deben documentarse y ser consideradas por el responsable dela firma. Las acciones correctivas convenidas deben completarse entiempo y forma.

Revisión de Calidad del Producto

2.16 Deben efectuarse revisiones periódicas decalidad de APIs con el objetivo de verificar la consistencia delproceso. Normalmente, tales revisiones deben ser realizadas ydocumentadas en forma anual y deben incluir al menos:

- Una revisión de resultados de controles críticosen proceso y de ensayos críticos en APIs;

- Una revisión de todos los lotes que no cumplieroncon las especificaciones establecidas;

- Una revisión de todos los desvíos críticos o de noconformidad e investigaciones relacionadas;

- Una revisión de todo cambio realizado en elproceso o método analítico;

- Una revisión de los resultados del monitoreo delprograma de estabilidad;

- Una revisión de todos los rechazos relacionadoscon la calidad, quejas y recolección del mercado;

- Una revisión de adecuación de acciones correctivas.

2.17 Los resultados de estas revisiones debenevaluarse y debe emprenderse una estimación de acciones correctivas ode revalidación. Las razones para tales acciones correctivas debendocumentarse. Las acciones correctivas convenidas deben completarse entiempo y forma.

3 PERSONAL Calificación de Personal

3.1 Debe haber un número adecuado de personalcalificado con la apropiada educación, experiencia y/o entrenamientopara llevar a cabo y supervisar la elaboración de intermediarios y APIs.

3.2 Las responsabilidades de todo el personalinvolucrado en la elaboración de intermediarios y APIs deben estarespecificadas por escrito.

3.3 El entrenamiento debe hacerse regularmente porpersonas calificadas y debe cubrir como mínimo las operaciones que cadaempleado realiza y las GMP relacionadas con las funciones del empleado.Deben mantenerse registros de entrenamiento y estos deben serperiódicamente evaluados.

Higiene del Personal

3.4 El personal debe cumplir con hábitos de salud ehigiene.

3.5 El personal debe vestir ropa limpia y adecuadapara la actividad de elaboración con la cual está involucrado, y debecambiarse cuando corresponda. La ropa protectora adicional, paracabeza, cara, manos y brazos debe usarse cuando sea necesario, paraproteger intermediarios y APIs de la contaminación.

3.6 El personal debe evitar el contacto directo conintermediarios o APIs.

3.7 Fumar, comer, beber, mascar, y el almacenamientode alimentos, debe restringirse a áreas asignadas separadas de las deelaboración.

3.8 El personal que sufre enfermedades infecciosas ocon lesiones abiertas en superficies expuestas del cuerpo no debeocuparse en actividades que puedan comprometer la calidad de los APIs.Cualquier persona que muestre en algún momento (tanto por examen médicoo por observación de un supervisor) tener una aparente enfermedad olesión abierta, debe excluirse de las actividades en las cuales lascondiciones de salud puedan afectar adversamente la calidad del APIs,hasta que las condiciones sean corregidas o el personal médicocalificado determine que la inclusión de la persona no arriesga laseguridad o calidad del APIs.

Consultores

3.9 Los consultores asesores de manufactura ycontrol de intermediarios y APIs deben tener suficiente educación,entrenamiento y experiencia o una combinación de todo ello, paraasesorar en la materia para la cual son contratados.

3.10 Deben llevarse registros exponiendo nombre,dirección y calificaciones del consultor, y tipo de servicio provistopor éste.

4 EDIFICIOS E INSTALACIONES (SERVICIOS DE SOPORTE) Diseño y Construcción

4.1 Los edificios e instalaciones usados en lamanufactura de intermediarios y APIs deben ubicarse, diseñarse yconstruirse facilitando la limpieza, el mantenimiento y las operacionesapropiadas al tipo y etapa de elaboración. Las instalaciones debendiseñarse para minimizar la potencial contaminación. Si se hubiesenestablecido especificaciones microbiológicas para intermediarios oAPIs, las instalaciones deben diseñarse en forma apropiada para limitarla exposición a contaminaciones microbiológicas inconvenientes.

4.2 Los edificios e instalaciones deben tenerespacio adecuado para la ubicación ordenada del equipamiento ymantenerlo para prevenir confusiones y contaminación.

4.3 Todo equipamiento que posea por sí mismoprotección adecuada del material (por ejemplo, sistema cerrado) puedeubicarse en el exterior.

4.4 El flujo de materiales y personal a través deledificio o anexos debe diseñarse para prevenir confusiones ocontaminación.

4.5 Deben definirse áreas u otros sistemas decontrol para las siguientes actividades:

- Recepción, identificación, muestreo y cuarentenade materiales entrantes, pendientes de liberación;

- Cuarentena antes de la liberación deintermediarios y APIs;

- Muestreo de intermediarios y APIs;

- Permanencia de materiales rechazados antes de ladisposición final (por ejemplo, devolución, reprocesado o destrucción);

- Almacenamiento de materiales liberados;

- Operaciones de producción;

- Acondicionamiento y etiquetado;

- Operaciones de laboratorio.

4.6 Debe proveerse al personal de los sanitariosadecuados, provistos de agua fría y caliente, así como de jabón odetergente apropiados, secadores de aire o servicio de toallasindividuales. Deben estar separados de áreas de elaboración, pero confácil acceso desde las mismas. Cuando sea necesario debe proveerse deadecuadas áreas de duchas o cambio de ropa.

4.7 Las áreas de laboratorio deben estar separadasdel área de producción. Aquellas usadas para controles en proceso,pueden ubicarse en áreas de producción, teniendo en cuenta que lasoperaciones del proceso de producción no afecten adversamente laexactitud de las medidas de laboratorio, y el laboratorio y susoperaciones no afecten los procesos de producción de intermediarios oAPIs.

Servicios

4.8 Todos los servicios que puedan afectar lacalidad del producto (por ejemplo: vapor, gases, aire comprimido ycalefacción, ventilación y acondicionamiento de aire) deben estarcalificados y monitoreados convenientemente y deberán tomarse accionescuando los límites sean excedidos. Debe disponerse de esquemas paraestos sistemas de servicios.

4.9 Debe proveerse cuando sea necesario de adecuadaventilación, filtración de aire y sistemas de extracción. Estossistemas deberán diseñarse y construirse minimizando riesgos decontaminación y contaminación cruzada, y deberán incluir equipos paracontrol de la presión de aire, microorganismos (si corresponde), polvo,humedad y temperatura en forma adecuada durante la etapa deelaboración. Se deberá prestar especial atención a aquellas áreas dondelos APIs se encuentren expuestos al medio ambiente.

4.10 En el caso que el aire sea recirculado a áreasde producción, deben tomarse medidas apropiadas para el control deriesgo de contaminación cruzada.

4.11 Todas las cañerías instaladas deben estarapropiadamente identificadas. Además puede existir identificación delíneas individuales, documentación, sistemas de control computarizado,o medios alternativos. Las cañerías deben ubicarse apropiadamente paraevitar el riesgo de contaminación de intermediarios o APIs.

4.12 Los drenajes deben ser de tamaño adecuado ydeben estar provistos de una toma de aire o un dispositivo adecuadopara evitar reflujo, cuando corresponda.

Agua

4.13 El agua usada en la elaboración de APIs debeser adecuada para dicho uso.

4.14 El agua de proceso debe como mínimo seguir laguía de OMS para calidad de agua potable, a menos que se justifiqueotra calidad.

4.15 Cuando el agua potable es insuficiente paraasegurar la calidad del API, y son exigidas estrictas especificacionesquímicas y/o microbiológicas de calidad de agua, deben establecerseespecificaciones apropiadas para parámetros físico/químicos, recuentomicrobiano total, organismos objetables y/o endotoxinas.

4.16 Si el agua utilizada en el proceso es tratadapor el elaborador para alcanzar una determinada calidad, el proceso detratamiento debe validarse y monitorearse con límites apropiados deacción.

4.17 Cuando se elabora un API no estéril destinado ala producción de un medicamento estéril, el agua utilizada en laaislación final y en las etapas de purificación debe monitorearse ycontrolarse respecto del recuento microbiano total, organismosobjetables y endotoxinas.

Areas de Contención

4.18 En la producción de materialessensibilizantes tales como penicilinas y cefalosporinas, las áreas deproducción deben ser dedicadas. Pueden incluir instalaciones, unidadesmanejadoras de aire y/o equipos de producción.

4.19 Areas de producción dedicadas deberán tambiénutilizarse cuando se trate de materiales de naturaleza infecciosa, dealta actividad farmacológica o toxicidad (por ejemplo, ciertosesteroides o agentes citotóxicos anticancerosos) a menos que losprocedimientos de limpieza y/o inactivación estén validados y semantengan.

4.20 Deben establecerse e implementarse medidasapropiadas para prevenir contaminación cruzada entre personal,materiales, etc., que se trasladen de un área dedicada a otra.

4.21 Ninguna actividad productiva (incluyendopesada, molienda o envasado) de material no farmacéutico, altamentetóxico tales como herbicidas y pesticidas, no deberá realizarseutilizando las instalaciones y/o equipamiento usado para la producciónde APIs. El manejo y almacenamiento de estos materiales deberá estarseparado de los APIs.

Iluminación

4.22 En todas las áreas debe proveerse deadecuada iluminación para facilitar la limpieza, el mantenimiento y lasdistintas operaciones.

Desagües y Residuos

4.23 Todos los residuos y desechos (por ejemplo,sólidos, líquidos o gases provenientes de la elaboración) producidos eny desde los edificios y las áreas adyacentes deben eliminarseoportunamente de manera inocua y en forma sanitaria. Los contenedores ylos conductos para materiales de desecho deben estar claramenteidentificados.

Sanitización y Mantenimiento

4.24 Los edificios utilizados para laelaboración de intermediarios y APIs deben estar mantenidosapropiadamente y en condiciones de limpieza adecuadas.

4.25 Deben establecerse procedimientos escritosasignando responsabilidades para la sanitización y describiendoprogramas, métodos y equipamiento de limpieza y los materialesutilizados en los edificios e instalaciones.

4.26 Cuando sea necesario, deben también serestablecidos procedimientos escritos para el uso adecuado derodenticidas, insecticidas, fungicidas y agentes fumigantes de limpiezay sanitizantes, para prevenir la contaminación del equipamiento, de losmateriales de partida, de embalaje, etiquetado, intermediarios y APIs.

5 EQUIPAMIENTO DE PROCESO Diseño y Construcción

5.1 El equipamiento usado en la manufactura deintermediarios y APIs debe ser de apropiado diseño y tamaño adecuado, yestar correctamente ubicado para el uso previsto, su limpieza,sanitización (si corresponde) y mantenimiento.

5.2 El equipamiento debe estar construido de formatal que las superficies en contacto con los materiales de partida,intermediarios o APIs no alteren su calidad, más allá deespecificaciones oficiales u otras.

5.3 El equipamiento de producción debe usarse sólodentro del rango de su calificación de operación.

5.4 El equipamiento principal (por ejemploreactores, contenedores de almacenamiento) y líneas de procesoinstaladas de manera permanente usados durante la producción delintermediario o API, deben estar adecuadamente identificados.

5.5 Ninguna sustancia asociada con el funcionamientodel equipamiento tales como lubricantes, fluidos de enfriamiento ocalefacción, deben estar en contacto con los intermediarios o APIs nialterar su calidad, más allá de especificaciones oficiales u otras.Cualquier desviación de esto debería evaluarse para asegurar que no haydetrimento en la aptitud del material. Deben usarse, cuando seaposible, lubricantes y aceites grado alimenticio.

5.6 Cuando sea necesario debe usarse equipamientocerrado o contenido. Si se utiliza un equipo abierto o se procede a laapertura del mismo, deben tomarse adecuadas precauciones para minimizarel riesgo de contaminación.

5.7 Debe mantenerse un conjunto de esquemasactualizados de equipamiento e instalaciones críticas (por ejemplo,instrumentación).

Mantenimiento y Limpieza del Equipamiento

5.8 Deben establecerse programas yprocedimientos (incluyendo asignación de responsabilidades) para elmantenimiento preventivo del equipamiento.

5.9 Deben establecerse procedimientos escritos parala limpieza del equipamiento y su subsecuente liberación de uso para laelaboración de intermediarios y APIs. Los procedimientos de limpiezadeben contener suficientes detalles para permitir que operarios laefectúen en cada equipo de manera efectiva y reproducible. Estosprocedimientos deberán incluir:

- Asignación de responsabilidad para la limpieza delequipamiento;

- Programas de limpieza incluyendo, cuando seanecesario, programas de sanitización;

- Descripción completa de métodos y materialesincluyendo dilución de agentes limpiadores utilizados;

- Cuando corresponda, instrucciones para desarmar yrearmar cada parte del equipo para asegurar una adecuada limpieza;

- Instrucciones para remover o destruir laidentificación del lote anterior;

- Instrucciones para la protección de lacontaminación del equipo limpio, previo su uso;

- Inspección del equipo para la limpiezainmediatamente antes del uso;

- Cuando corresponda, establecer el máximo tiempoque puede transcurrir entre el momento en que se completa el proceso yla limpieza del equipamiento.

5.10 Los equipos y utensilios deben limpiarse,guardarse y cuando corresponda sanitizarse o esterilizarse paraprevenir contaminación o arrastre de material anterior que podríaalterar la calidad del intermediario o API, más allá deespecificaciones oficiales u otras.

5.11 Cuando el equipamiento está asignado aproducción continua o campaña de sucesivos lotes del mismointermediario o API, el equipamiento debe limpiarse en intervalosapropiados para prevenir formación o arrastre de contaminantes (porejemplo, niveles de microorganismos objetables).

5.12 Para prevenir contaminación cruzada, losequipos no dedicados deben limpiarse entre producción de diferentesmateriales.

5.13 Deben definirse y justificarse los criterios deaceptación para residuos, los procedimientos y agentes de limpieza.

5.14 El equipamiento debe identificarse por mediosapropiados respecto de su contenido y estadío de limpieza.

Calibración

5.15 El equipamiento de control, pesadas,medidas, monitoreo y ensayos críticos para asegurar la calidad de losintermediarios o APIs, deben ser calibrados acorde a procedimientosescritos y un programa establecido.

5.16 Las calibraciones deben realizarse utilizandoestándares trazables o certificados, si existiera.

5.17 Deben conservarse registro de estascalibraciones.

5.18 El estado de calibración actualizado deequipamiento crítico debe ser conocido y verificado.

5.19 No deben utilizarse instrumentos que no poseancriterios de calibración.

5.20 Las desviaciones de estándares de calibraciónaprobados en instrumentos críticos, debe investigarse para determinarel impacto en la calidad de los intermediarios o APIs elaboradosutilizando este equipamiento después de la última calibraciónsatisfactoria.

Sistemas Computarizados

5.21 Los sistemas computarizados relacionadoscon BPF deben validarse. La profundidad y extensión de la validacióndepende de la diversidad, complejidad y lo crítico de la aplicacióncomputarizada.

5.22 La calificación de la instalación y lacalificación operacional debe demostrar la adecuación de hardware ysoftware para realizar la tarea asignada.

5.23 El software comercialmente disponible que hasido calificado no requiere el mismo nivel de testeo. Si el sistema queexiste no fue validado en la instalación, una validación retrospectivapuede llevarse a cabo si está disponible la documentación adecuada.

5.24 Los sistemas computarizados deben tenersuficientes controles para prevenir acceso no autorizado o cambio dedatos. Debe haber control para prevenir omisiones en datos (porejemplo, sistema desconectado y datos no capturados). Debe haberregistro de cualquier cambio de datos echo, el ingreso previo, quienhizo el cambio y cuando.

5.25 Deben estar disponibles los procedimientosescritos para la operación y mantenimiento de los sistemascomputarizados.

5.26 Cuando se ingresan manualmente datos críticosdebe haber un control adicional en la exactitud de la entrada. Dichaoperatoria puede ser realizada por un segundo operador o por el mismosistema.

5.27 Si se producen incidentes en sistemascomputarizados que puedan afectar la calidad de intermediarios o APIs,la confiabilidad de los registros o resultados de análisis, debenregistrarse e investigarse.

5.28 Los cambios en sistemas computarizados debenrealizarse de acuerdo a los cambios de procedimiento y deben serformalmente autorizados, documentados y testeados. Los registros debenllevarse para todos los cambios, incluyendo modificaciones y mejorashechas al hardware, software y cualquier otro componente crítico delsistema. Estos registros deben demostrar que el sistema se mantiene enestado de validación.

5.29 Si se produce una caída del sistema o el mismofalla, lo cual conduce a una pérdida permanente de registros debeproveerse de un sistema "back up". Para todo sistema computarizado debeestablecerse un medio de protección de aseguramiento de datos.

5.30 Los datos pueden ser registrados por un segundomedio además del sistema computarizado.

6 DOCUMENTACION Y REGISTRO Sistema de Documentación y Especificaciones

6.1 Todos los documentos relacionados con laelaboración de intermediarios o APIs deben prepararse, revisarse,aprobarse y distribuirse de acuerdo a procedimientos escritos. Talesdocumentos pueden estar en papel o en forma electrónica.

6.2 La emisión, revisión, reemplazo y retiro detodos los documentos debe ser controlada con mantenimiento derevisiones históricas.

6.3 Un procedimiento debe ser establecido para laretención de todos lo documentos apropiados (por ejemplo, informes dedesarrollos históricos, de scale-up, de transferencia técnica y deprocesos de validación; registros de entrenamiento, de producción, decontrol y de distribución). Los tiempos de retención de estosdocumentos deben especificarse.

6.4 Todos los registros de control, de producción ydistribución deben ser retenidos por lo menos durante un año posteriora la fecha de vencimiento del lote. En el caso de APIs con fecha dere-análisis los registros deben mantenerse por lo menos durante tresaños posteriores a la distribución completa del lote.

6.5 Las entradas en los registros deben serrealizadas indeleblemente en los espacios provistos para tal fin,inmediatamente después de realizada la actividad e identificando a lapersona que la realiza. Las correcciones a dichas entradas deben poseerfecha y firma y permitir la lectura del original.

6.6 Durante el período de retención los registrosoriginales o sus copias deben estar disponibles en el establecimientodonde se desarrollan las actividades descriptas. Los registros puedentrasladarse a otro sitio por medios electrónicos u otros.

6.7 Las especificaciones, instrucciones,procedimientos y registros pueden retenerse como originales o copiascertificadas tales como fotocopias, microfilms, microfichas u otros.Cuando se utilizan técnicas de reducción tales como microfilm oregistro electrónico, debe encontrarse disponible el equipamientoadecuado para obtener una copia segura.

6.8 Se deben establecer y documentarespecificaciones para material de partida, intermediarios cuando fueranecesario, APIs y materiales de etiquetado y acondicionamiento. Ademásdebe establecerse especificaciones apropiadas para otros materialescomo coadyuvantes de proceso, empacado u otros materiales, utilizadosdurante la producción de intermediarios o APIs que puedan impactar deforma crítica en la calidad de los mismos. Se deben establecer ydocumentar criterios de aceptación para controles en proceso.

6.9 Si se usa firma electrónica en los documentosésta debe ser autenticada y segura.

Limpieza de Equipamiento y Registros de Uso

6.10 Los registros de uso, limpieza,sanitización y/o esterilización y mantenimiento de los equiposprincipales deben llevar fecha y hora (si corresponde), producto, ynúmero de lote de cada lote procesado en el equipo y la persona que harealizado la limpieza y el mantenimiento del mismo.

6.11 Si el equipo está dedicado a la elaboración deun intermediario o API, los registros individuales del equipo no sonnecesarios si los lotes del intermediario o API siguen una secuenciatrazable. En el caso en que se utilicen equipos dedicados, losregistros de limpieza, mantenimiento y uso pueden formar parte delregistro de lote.

Registros de Materiales de partida, Intermediarios,Materiales de empaque y rotulado de APIs.

6.12 Los registros deben mantenerse incluyendo:

• El nombre del elaborador, identidad y cantidad decada despacho de cada lote de material de partida, intermediarios, omateriales de empaque y rotulado para los APIs; el nombre delproveedor; el número de control del proveedor, si se conoce, u otronúmero de identificación; el número asignado y la fecha de recepción.

• Los resultados de cualquier test o análisisrealizado y las conclusiones derivadas de los mismos.

• Registros trazables del uso de materiales.

• Documentación correspondiente al examen y revisiónde los materiales de empaque y rotulado de APIs, en conformidad con lasespecificaciones establecidas.

• La decisión final respecto al rechazo demateriales de partida, materiales de empaque y rotulado de APIs y susintermediarios.

6.13 Los rótulos maestros (aprobados) debenmantenerse para ser comparados con los emitidos

Instrucciones Maestras de Producción (RegistrosMaestros de Producción y Control)

6.14 Para asegurar la uniformidad de lote alote, las instrucciones maestras de producción para cada intermediarioy API deben ser preparadas, fechadas y firmadas por una persona, eindependientemente chequeadas, fechadas y firmadas por personal de launidad de calidad.

6.15 Las instrucciones deben incluir:

• El nombre del intermediario o API a ser elaboradoy un código de identificación de referencia si corresponde.

• Una lista completa de materiales de partida, eintermediarios designados por los nombres o códigos suficientementeespecíficos para identificar cualquier característica especial decalidad.

• Un informe exacto de la cantidad o proporción decada material de partida o intermediario a ser usado, incluyendo launidad de medida. Cuando la cantidad no es fija, el cálculo para cadatamaño de lote debe incluirse. Se deben justificar las variaciones enlas cantidades.

• El área de elaboración y el equipamiento utilizado.

• Las instrucciones detalladas de producción debenincluir:

- Secuencias a seguir.

- Especificaciones de proceso.

- Instrucciones de muestreo y controles en procesocon sus criterios de aceptación cuando corresponda.

- Tiempos límites para completar etapas individualesdel proceso y/o el proceso total cuando corresponda.

- Rendimientos esperados en los tiempos y etapas delproceso.

• Cuando sea necesario anotaciones especiales yprecauciones a seguir.

• Instrucciones para almacenamiento delintermediario o API, para asegurar su aptitud de uso, incluyendomateriales de acondicionamiento y rotulado, y condiciones y tiemposlímites de almacenamiento.

Registros de lote de Producción y Control

6.16 Los Registros de Producción debenprepararse para cada intermediario y API y deben incluir informacióncompleta relacionada a la producción y control de cada lote. Elregistro de cada lote de producción debe controlarse antes de suemisión para asegurar que corresponda a la versión correcta y sea unareproducción segura de las instrucciones maestras de producción.

6.17 Los registros deben enumerarse con un úniconúmero de identificación o lote, fechados y firmados al ser emitidos.En producción continua, el código de producto junto con la fecha y lahora pueden servir como única identificación hasta que el número finalse asigne.

6.18 La documentación de cada etapa significativadel proceso en el registro del lote de producción debe incluir:

• Fecha y tiempos.

• Identificación de los principales equipos (porejemplo: reactores secadores, mezcladoras, etc.) usados.

• Identificación específica de cada lote incluyendopesos, medidas, y número de lotes de materiales de partida,intermediarios o cualquier material reprocesado usado durante laelaboración.

• Resultados reales registrados para parámetroscríticos de procesos.

• Muestreos realizados.

• Firma de las personas que llevan a cabo ysupervisan o chequean directamente cada etapa crítica en la operación.

• Resultados de análisis de laboratorio en proceso.

• Rendimiento real en etapas y tiempos del proceso.

• Descripción del empaque y rotulado paraintermediarios o APIs .

• Rótulos representativos del API o intermediario.

• Cualquier desviación detectada, su evaluación, suinvestigación si corresponde o una referencia de que la misma serealiza separadamente.

• Resultados del test de liberación.

6.19 Deben establecerse y seguirse procedimientosescritos para las desviaciones críticas o fallas observadas en lotes deintermediarios o APIs para cumplir especificaciones. La investigacióndebe extenderse a otros lotes que puedan estar asociados con fallas odesviaciones específicas.

Registros de Laboratorio de Control

6.20 Los registros de laboratorio de controldeben incluir datos completos obtenidos de los análisis realizados paraasegurar el cumplimiento con los estándares y especificacionesestablecidas, incluyendo:

• Una descripción de las muestras recibidas paraensayo, incluyendo el nombre del material u origen, número de lote uotro código distintivo, fecha de muestreo y, cuando corresponda, lacantidad y la fecha de recepción de las mismas.

• Una referencia de cada método de análisisutilizado.

• Una referencia sobre pesadas y medidas de muestrasutilizadas para cada análisis según el método descripto; datos sobrepreparación y análisis de estándares de referencia, reactivos ysoluciones estándar.

• Un registro completo de los datos crudos generadosen cada análisis, cromatogramas, espectros y registros debidamenteidentificados con el número de lote analizado.

• Hoja de cálculo incluyendo, por ejemplo unidadesde medida, factores de conversión y equivalencias.

• Informe de los resultados y su comparación con loscriterios de aceptación establecidos.

• Firma del analista y fecha en que se realizaronlos análisis.

• Fecha y firma de un supervisor.

6.21 Los informes completos deben mantenerse para:

• Cualquier modificación de un método analíticoestablecido.

• Calibración periódica de instrumentos y aparatos.

• Ensayos de estabilidad realizados en APIs.

• Investigaciones sobre datos fuera deespecificaciones.

Revisión de Registros de lote de producción.

6.22 Los procedimientos escritos debenestablecerse y seguirse para la revisión y aprobación de registros delote de producción y control de laboratorio, incluyendo empaque yrotulado, para determinar el cumplimiento con las especificacionesestablecidas del intermediario o API antes de liberar el lote odistribuirlo.

6.23 Los registros de lote de producción y controlde laboratorio de etapas críticas del proceso deben ser revisados yaprobados por la unidad de calidad antes que el lote de API sealiberado o distribuido. Los correspondientes a etapas no críticas delproceso pueden ser revisados por personal calificado de producción uotras unidades, siguiendo procedimientos aprobados por la unidad decalidad.

6.24 Toda desviación, investigación e informe fuerade especificaciones, debe ser revisado como parte del registro de loteprevio a su liberación.

6.25 La unidad de calidad puede delegar a la deproducción, la responsabilidad y autoridad para liberar intermediarios,excepto en aquellos casos en que el intermediario se transfiera a undestino en el cual se halla fuera del control del fabricante.

7- MANEJO DE MATERIALES Controles Generales

7.1 Deben existir procedimientos que describanla recepción, identificación, cuarentena, almacenamiento, manipulación,muestreo, análisis y aprobación o rechazo de materiales.

7.2 Los elaboradores de intermediarios y/o APIsdeben poseer un sistema para la evaluación de suministros de materialescríticos.

7.3 Los materiales deben ser adquiridos de acuerdo aespecificaciones establecidas a proveedores aprobados por la unidad decalidad.

7.4 Si el proveedor de un material crítico no es elelaborador, el productor del intermediario y/o API debe disponer delnombre y la dirección del mismo.

7.5 Los cambios de proveedor de materiales departida críticos deben ser tratados de acuerdo a la sección 13, Controlde Cambios.

Recepción y Cuarentena

7.6 Desde el ingreso y hasta su aprobación, cadacontenedor o grupo de contenedores de materiales debe ser examinadovisualmente para un correcto rotulado (incluida la correlación entre elnombre usado por el proveedor y el utilizado en la empresa si fuesendiferentes), daños en el contenedor, sellos rotos y evidencias dedescomposición o contaminación. Los materiales deben permanecer encuarentena hasta haber sido muestreados, analizados o examinados sicorresponde y liberados para su uso.

7.7 Antes de que los materiales ingresados seanmezclados con el stock existente (por ejemplo: solventes o stocks ensilos) deben ser identificados correctamente, analizados sicorresponde, y liberados. Los procedimientos deben estar disponiblespara prevenir descarga errónea de materiales en el stock existente.

7.8 Si los graneles recibidos se almacenan entanques no dedicados, debe asegurarse que no existe contaminacióncruzada a partir de los mismos. Para asegurar que esto no ocurra debeincluirse en forma total o parcial la siguiente documentación:

- Certificado de limpieza

- Análisis de trazas de impurezas

- Auditorías del proveedor

7.9 Se deben identificar los contenedoresprincipales y sus correspondientes conductos, así como las líneas dellenado y descarga.

7.10 Cada contenedor de materiales o grupo de ellos,debe identificarse con un código distintivo, lote o número derecepción. Dicho número debe ser usado en el registro de disposición decada lote. Debe existir un sistema que permita identificar el estado decada lote.

Muestreo y Análisis de Materiales de ProducciónRecibidos

7.11 Se debe realizar al menos un análisis paraverificar la identidad de cada lote de material, con excepción de losmateriales descriptos en 7.12. Un certificado de análisis del proveedorpuede ser usado en lugar de realizar otros ensayos, con tal que elelaborador posea un sistema para la evaluación de sus proveedores.

7.12 La aprobación del proveedor debe incluir unaevaluación que aporte evidencia adecuada de que el elaborador puedeproveer consistentemente materiales que cumplan especificaciones. Sedeben realizar análisis completos sobre por lo menos tres lotes antesde reducir los análisis internos. Sin embargo, como mínimo, un análisiscompleto debe ser llevado a cabo a intervalos apropiados y comparadocon el Certificado de Análisis. La confiabilidad de los Certificados deAnálisis debe chequearse a intervalos regulares.

7.13 Los coadyuvantes de proceso, materiales departida altamente tóxicos o peligrosos, otros materiales especiales omateriales transferidos a otra unidad dentro del control de lacompañía, no requieren análisis si el Certificado de Análisis delelaborador se obtiene, demostrando que dichos materiales de partidacumplen con las especificaciones establecidas. El examen visual de loscontenedores, su rótulo y el registro de su número de lote, debe ayudaren la identificación de dichos materiales. La ausencia de análisispropios para estos materiales, debe justificarse y ducumentarse.

7.14 El muestreo del lote de material debe serrepresentativo. El método de muestreo debe especificar el número decontenedores a muestrear, que parte del contenedor es muestreada y lacantidad de material a muestrear en cada contenedor. El número decontenedor a muestrear y el tamaño de la muestra debe basarse en unplan de muestreo que tenga en consideración lo critico del material, lavariedad del material, los datos de calidad históricos del proveedor yla cantidad necesaria para el análisis.

7.15 El muestreo debe realizarse en un ambientedefinido y con procedimientos diseñados para prevenir la contaminacióndel material muestreado y de otros materiales.

7.16 Los contenedores a muestrear deben ser abiertoscuidadosamente y posteriormente cerrados. Debe indicarse que el mismoha sido muestreado.

Almacenamiento

7.17 Los materiales deben manipularse y almacenarsede manera de prevenir degradación, contaminación y contaminacióncruzada.

7.18 Los materiales almacenados en tambores, cajas,o bolsas, no deben situarse sobre el piso y, cuando corresponde,adecuadamente separados para permitir su limpieza o inspección.

7.19 Los materiales deben almacenarse en condicionesy por un período de tiempo que no afecte de manera adversa su calidad,y debe controlarse que se utilice primero el stock más antiguo.

7.20 Ciertos materiales pueden almacenarse al airelibre en contenedores adecuados, provistos de rótulos de identificaciónque permanezcan legibles. Los contenedores deben limpiarse previamentea ser abiertos para su uso.

7.21 Los materiales rechazados deben identificarse ycontrolarse bajo un sistema de cuarentena diseñado para prevenir su usoen la elaboración.

Re-evaluación

7.22 Cuando corresponda los materiales deben serre-evaluados para determinar la conveniencia de su uso (por ejemplo,luego de un prolongado almacenamiento o exposición al calor o lahumedad).

8. PRODUCCION Y CONTROLES EN PROCESO Operaciones de Producción

8.1 Los materiales de partida para laelaboración de intermediarios y APIs deben pesarse bajo condiciones queno afecten su idoneidad. Los instrumentos de pesada y medida deben serconvenientemente precisos para el uso propuesto.

8.2 Si el material es subdividido para su posterioruso en operaciones de producción, los contenedores deben ser adecuadose identificarse con la siguiente información:

• Nombre del material y/o código.

• Número de control o recepción.

• Peso o medida del material en el nuevo envase.

• Fecha de reanálisis o re-evaluación, sicorresponde.

8.3 Las pesadas críticas, medidas u operaciones desubdivisión del material deben estar sujetas a un control equivalente.Previo a su uso, personal de producción debe verificar que losmateriales son los especificados en el registro de lote para elintermediario o API propuesto.

8.4 Otras actividades críticas deben estar sujetas aun control equivalente.

8.5 Los rendimientos reales deben compararse con losesperados en las distintas etapas de producción. Los rendimientosesperados y sus respectivos rangos deben establecerse basados enpruebas de laboratorio, escalas piloto o datos de manufactura. Lasdesviaciones en el rendimiento asociadas con etapas críticas delproceso, deben investigarse para determinar su impacto o potencialimpacto en la calidad resultante de los lotes correspondientes.

8.6 Cualquier desviación debe documentarse,explicarse e investigarse.

8.7 El estado de las unidades principales delequipamiento de proceso debe indicarse, ya sea en las unidadesindividuales o por medio de documentación apropiada, sistemacomputarizado u otros medios.

8.8 Los materiales a ser reprocesados debencontrolarse adecuadamente para prevenir su uso no autorizado.

Tiempos límites

8.9 Si se establece un tiempo límite en lasinstrucciones maestras de producción (ver 6.14) el mismo debe asegurarla calidad de los intermediarios y APIs. Las desviaciones deben serdocumentadas y evaluadas. Los tiempos límites pueden ser inapropiadoscuando durante el proceso se deba alcanzar un valor previsto paradeterminado parámetro (por ejemplo: ajuste de pH, hidrogenación, secadohasta una especificación predeterminada). En este caso, las etapas delproceso o la finalización de las reacciones deben determinarse pormuestreos y análisis en proceso.

8.10 Los intermediarios necesarios para procesosposteriores deben almacenarse bajo condiciones apropiadas que asegurensu aptitud de uso.

Muestreo y Controles en Proceso

8.11 Se deben establecer procedimientos escritosque permitan monitorear la evolución y el control de etapas delproceso, las cuales puedan causar variabilidad en la calidad deintermediarios y APIs. Los controles en proceso y sus criterios deaceptación deben definirse basándose en la información obtenida durantelas etapas de desarrollo o por datos históricos.

8.12 El criterio de aceptación y el tipo y alcancede los controles, dependerán de la naturaleza del intermediario o APIque se esté elaborando, de la reacción o etapa del proceso que se estérealizando y del grado en que el proceso pueda producir una variaciónen la calidad del producto. En las primeras etapas de proceso puede serapropiado realizar controles en proceso menos exigentes, mientras quecontroles más estrictos deben realizarse en las últimas etapas (porejemplo etapas de aislación, purificación).

8.13 La unidad(es) de calidad debe escribir yaprobar controles críticos en proceso (y monitoreo de procesoscríticos), incluyendo puntos de control y métodos utilizados.

8.14 Los controles en proceso pueden ser realizadospor personal calificado del Departamento de producción. El procesopuede ser ajustado sin aprobación previa por la unidad(es) de calidad,si el ajuste se realiza dentro de los límites aprobados por launidad(es) de calidad. Todos los controles y resultados deben serexhaustivamente documentados como parte del registro de lote.

8.15 Deben existir procedimientos escritos paramétodos de muestreo de materiales en proceso, intermediarios y APIs.Los planes de muestreo y procedimientos deben basarse en prácticas demuestreo científicamente ciertas.

8.16 Los muestreos en proceso deben realizarseutilizando procedimientos que eviten la contaminación del materialmuestreado. Los procedimientos deben establecerse de manera de asegurarla integridad de la muestra después de obtenida.

8.17 Normalmente no son necesarias investigacionesde datos fuera de especificación para aquellos análisis en procesorealizados con el propósito de monitorear y/o ajustar el mismo.

Mezcla de Lotes de Intermediarios o APIs

8.18 Para el propósito de este documento"mezcla" se define como el proceso de combinar materiales dentro de lamisma especificación para producir un intermediario o API homogéneo. Lamezcla de fracciones en proceso de un lote en particular (por ejemplorecolección de varias cargas de centrífuga a partir de un único lote decristalización) para su posterior procesamiento, se considera parte delproceso de producción y no una mezcla.

8.19 Los lotes fuera de especificación no deben sermezclados con otros lotes con el propósito de cumplir especificaciones.Cada lote incorporado en la mezcla debe ser elaborado usando el procesoestablecido y debe ser analizado individualmente corroborando quecumpla especificaciones antes de ser incorporado a la mezcla.

8.20 Las operaciones aceptables en el mezcladoincluyen, pero no se limitan a:

• Mezclado de pequeños lotes para incrementar eltamaño de lote;

• Mezcla de remanentes (por ejemplo pequeñascantidades de material aislado) provenientes de lotes del mismointermediario o API para formar un único lote.

8.21 Los procesos de mezclado deben seradecuadamente controlados y documentados, y el lote de la mezcla debeser analizado debiendo cumplir las especificaciones establecidas.

8.22 El registro de lotes del proceso de mezcladodebe permitir la trazabilidad retrospectiva hacia los lotesindividuales que dieron origen a la mezcla

8.23 Cuando los parámetros físicos de los APIs soncríticos (por ejemplo: APIs usados en formas sólidas orales osuspensiones), las operaciones de mezclado deben validarse parademostrar homogeneidad del lote obtenido. La validación debe incluir elanálisis de parámetros críticos (por ejemplo, distribución de tamaño departícula, densidad del granel) que pueden ser afectados.

8.24 Si el proceso de mezclado afecta laestabilidad, deben realizarse controles adecuados al producto obtenido.

8.25 La fecha de expiración o de re-análisis dellote obtenido por mezcla debe basarse en la fecha de elaboración delremanente o del lote más antiguo utilizado en la mezcla.

Control de Contaminación

8.26 Si existe un control adecuado, losmateriales remanenetes pueden ser trabsferidos a sucesivos lotes delmismo intermediario o API. Los ejemplos incluyen residuos adheridos alas paredes de un micronizador, capa residual de cristales húmedosposterior a la descarga de centrífuga y una descarga incompleta defluidos o cristales provenientes de reactores hacia el siguiente pasodel proceso. Esta práctica no debe dar lugar a una transferencia dedegradados o de contaminación microbiana que pueda alterar el perfil deimpurezas establecido para el API.

8.27 Las operaciones de producción deben realizarsede manera de prevenir la contaminación de intermediarios o APIs porotros materiales.

8.28 Se deben tomar precauciones para evitar lacontaminación cuando se manipulan APIs posteriormente a su purificación.

9 EMPAQUE Y ROTULADO IDENTIFICATORIO DE APIS EINTERMEDIARIOS Generalidades

9.1 Deberán escribirse procedimientos quedescriban la recepción, identificación, cuarentena, muestreo,evaluación, liberación y manipuleo de los materiales de empaque yrotulado.

9.2 Dichos materiales deberán cumplir conespecificaciones establecidas. Los materiales que no las cumplandeberán ser rechazados a fin de evitar su utilización accidental.

9.3 Deberán llevarse registros del movimiento dedichos materiales sean éstos aceptados o rechazados, especificando surecepción y evaluación.

Materiales de Empaque

9.4 El envase debe proveer protección adecuadadel APIs o Intermediarios contra deterioro o contaminaciones quepudieran darse durante su transporte o almacenamiento.

9.5 El envase debe ser limpio y, cuando el productolo requiera, sanitizado en forma adecuada para el uso pretendido. Nodebe ser reactivo, aditivo o absortivo como para alterarla calidad delproducto dentro de los límites especificados.

9.6 Si el envase es reutilizable, deberá serlimpiado según procedimientos escritos.

Emisión y Control de Rótulos

9.7 El acceso a las áreas de rotulado estarárestringido a personal autorizado.

9.8 Deben usarse procedimientos para conciliar lascantidades de materiales emitidos, utilizados y devueltos. Todadiscrepancia deberá ser investigada, y dicha investigación deberá seraprobada por el Departamento de Calidad.

9.9 Todo exceso de materiales ya impresos con unnúmero de lote, deberá ser destruido. Los materiales destinados adevolución deberán almacenarse apropiadamente de forma de evitarconfusiones.

9.10 Los rótulos obsoletos deberán ser destruidos.

9.11 El instrumental utilizado para la impresión derótulos debe ser controlado de forma de asegurar que toda impresiónrealizada cumpla con las especificaciones del Registro de Producción decada lote.

9.12 Los rótulos emitidos para un lote deben serexaminados cuidadosamente a fin de verificar la conformidad con lasespecificaciones del Registro Maestro de Producción. El resultado dedicha examinación deberá ser documentado.

9.13 El Registro de Producción de cada lote deberáguardar un ejemplar del rótulo correspondiente.

Operaciones de Empaque y Rotulado

9.14 Deberán existir procedimientos documentados afin de asegurar el uso de los materiales de empaque y rotuladoapropiados.

9.15 Deberá prevenirse toda confusión durante lasoperaciones de rotulado, por medio de una adecuada separación espacialentra las operaciones relacionadas con distintos APIs o Intermediarios.

9.16 Los rótulos usados en los envases de APIs eIntermediarios deben indicar el nombre o código identificatorio delproducto, el número de lote, y las condiciones de almacenamiento dadoque dicha información es crítica para asegurar la calidad del producto.

9.17 Si el APIs o Intermediarios se transferirá aalgún destino en el cual no se hallará bajo el control del fabricante,deberá incluirse también en el rótulo los datos correspondientes a:nombre y dirección del fabricante, cantidad de producto contenido,condiciones especiales de transporte, y requerimientos legalesespeciales. Si el API posee una fecha de vencimiento, ésta debeindicarse en el rótulo y en el Certificado de Análisis. Si el productoposee una fecha de re-evaluación, ésta debe indicarse en el rótulo y/oen el Certificado de Análisis.

9.18 Las instalaciones para el empaque y el rotuladodeben ser inspeccionadas inmediatamente antes de ser usadas, a fin deasegurar que ningún material necesita ser cambiado para la próximaoperación. El resultado de dicha inspección deberá asentarse en losregistros de producción o control del lote.

9.19 Los APIs e Intermediarios empacados y rotuladosdeben inspeccionarse a fin de verificar que los envases llevan elrótulo correcto. El resultado de dicha inspección deberá asentarse enlos registros de producción o control del lote.

9.20 Los envases de APIs o Intermediarios que setransferirán a algún destino en el cual no se hallarán bajo el controldel fabricante, deberán cerrarse herméticamente, de forma que si dichocierre es violado, el receptor estará alertado acerca de la posibilidadde que el producto se halle alterado.

10- ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION Procedimientos de Almacenamiento

10.1 Las instalaciones deben ser adecuadas parael depósito de todos los materiales en condiciones apropiadas (porejemplo, temperatura y humedad controladas cuando esto sea necesario).Deben llevarse registros de dichas condiciones cuando estas seancríticas para el mantenimiento de las características del producto.

10.2 A menos que exista un sistema alternativo paraprevenir el uso no autorizado o accidental de los productoscorrespondientes a cuarentena, rechazo, devolución o recuperación,deberán asignarse áreas separadas de almacenamiento temporario paradichos productos hasta que se tome la decisión sobre el destino que seles dará.

Procedimientos de Distribución

10.3 Los APIs e Intermediarios sólo podrán serliberados para su distribución a terceros cuando el Departamento deCalidad los haya liberado. Los APIs e Intermediarios en cuarentenapodrán ser transferidos a hacia otros Departamentos bajo el control dela empresa cuando el Departamento de Calidad así lo autorice, y si loscontroles y documentación están en regla.

10.4 Los APIs e Intermediarios deben transportarsede forma de no afectar su calidad.

10.5 Las condiciones especiales de transporte oalmacenamiento deben constar en el rótulo de los APIs e Intermediariosque así lo requieran.

10.6 El elaborador debe asegurar que el contratistade transporte para los APIs e Intermediarios conozca y cumpla lascondiciones de almacenamiento y transporte adecuadas.

10.7 Debe existir un sistema de registros dedistribución que permita la recuperación de cada lote de APIs y/oIntermediarios.

11 CONTROLES DE LABORATORIO Controles Generales

11.1 Los Departamentos de Calidad independientesdeben tener a su disposición instalaciones de laboratorio adecuadas.

11.2 Deberán existir procedimientos documentadospara el muestreo, la evaluación, la aprobación o rechazo, y el registroy archivo de los datos de laboratorio. Los registros del laboratoriodeben llevarse de acuerdo con la Sección "Registros de Laboratorio deControl".

11.3 Las especificaciones, técnicas de muestreo yprocedimientos de evaluación deben ser apropiados y con fundamentocientífico, a fin de asegurar que las materias primas, loa APIs, losIntermediarios y los materiales de rótulo y empaque cumplen con losestándares de calidad y/o pureza. Las especificaciones y procedimientosde evaluación deben ser consistentes con aquellos registrados en losarchivos. Podrán existir especificaciones adicionales a las incluidasen los archivos. Las especificaciones, técnicas de muestreo yprocedimientos de evaluación, incluidos los cambios en ellos, deben seresbozados por una unidad organizacional adecuada, y aprobados por elDepartamento de Calidad.

11.4 Las especificaciones para los APIs deben serestablecidas de acuerdo con estándares aceptados, y consistentes conlos procesos de manufactura. Ellas deben incluir un control deimpurezas (por ejemplo, impurezas orgánicas e inorgánicas, y residuosde solventes). Si los APIs tienen una especificación de purezamicrobiológica, deberán establecerse y cumplirse límites apropiadospara el recuento de microorganismos, y ausencia de microorganismosobjetables. Si los APIs tienen una especificación para endotoxinas,deberán establecerse y cumplirse límites apropiados.

11.5 Los controles de laboratorio deben documentarseen el momento de su ejecución. Toda desviación de los procedimientosdescriptos deberá documentarse y explicarse.

11.6 Todo resultado fuera de especificación (OOS)deberá ser investigado y documentado de acuerdo con un procedimiento.Dicho procedimiento requerirá análisis de datos, evaluación de laexistencia de algún problema de relevancia, designación de accionescorrectivas, y conclusiones. Todo remuestreo y/o re-evaluación tras unOOS debe realizarse según un procedimiento documentado.

11.7 Los reactivos y soluciones estándar debenprepararse y rotularse siguiendo procedimientos escritos. Deberáestablecerse adecuadamente una fecha de expiración para reactivos ysoluciones estándar.

11.8 Para la elaboración de APIs se deberá contarcon un Estándar de Referencia Primario adecuado, cuya fuente deberáestar documentada. Deberán llevarse registros del almacenamiento y eluso de cada Estándar de Referencia Primario, de acuerdo con lasrecomendaciones del proveedor. Los Estándares de Referencia Primarioprovistos por una fuente reconocida oficialmente se usan normalmentesin evaluación previa, siempre que se hayan mantenido bajo lascondiciones recomendadas por el proveedor.

11.9 Cuando no se dispone un Estándar de ReferenciaPrimario de una fuente reconocida oficialmente, deberá establecerse un"Estándar Primario de la casa". Este deberá evaluarse adecuadamentepara establecer totalmente su identidad y pureza. Dicha evaluación sedocumentará apropiadamente.

11.10 Se deberá preparar, identificar, evaluar,aprobar y almacenar un Estándar de Referencia Secundario. La aptitud decada lote del Estándar de Referencia Secundario debe determinarse antesde ser usado por primera vez, comparándolo con el Estándar deReferencia Primario. Además, cada lote deberá ser re-evaluadoperiódicamente según un protocolo escrito.

Evaluación de APIs e Intermediarios

11.11 Sobre cada lote de APIs e intermediariosse realizarán ensayos de laboratorio adecuados para determinar sucumplimiento con las especificaciones.

11.12 Para cada APIs se establecerá un perfil deimpurezas describiendo las impurezas identificadas o no en un típicolote, producido bajo un proceso de producción controlado específico.Dicho perfil de impurezas algún dato analítico de identidad (porejemplo, tiempo de retención), el rango de cada impureza observada, yla clasificación de cada impureza identificada (por ejemplo, orgánica,inorgánica, solvente). Normalmente, el perfil de impurezas esdependiente del proceso de producción y del origen del APIs. El perfilde impurezas no suele ser necesario para APIs de origen vegetal oprovenientes de tejidos animales. Las consideraciones biotecnológicasse hallan descriptas en ICH Guideline Q6B.

11.13 El perfil de impurezas debe ser comparado, aintervalos adecuados, contra los datos históricos, a fin de detectarcambios en el APIs provenientes de modificaciones en la material departida, en parámetros operativos de los equipos, o en el proceso deproducción.

11.14 Cuando exista una especificación de calidadmicrobiológica, sobre cada lote de APIs e Intermediarios deberánrealizarse los ensayos microbiológicos apropiados.

Validación de Procedimientos Analíticos (versección 12)

Certificados de Análisis

11.15 Para cada lote de APIs o intermediarios deberáemitirse un Certificados de Análisis auténtico cuando este seasolicitado.

11.16 El Certificados de Análisis deberá proveerinformación acerca de nombre del APIs o intermediarios, número de lote,grado y fecha de liberación cuando éstos correspondan. Para APIs ointermediarios que posean fecha de vencimiento, ésta debe constar en elCertificado de Análisis y en el rótulo. Para APIs o Intermediarios queposean fecha de re-evaluación, ésta debe constar en el Certificado deAnálisis y/o en el rótulo.

11.17 El Certificado de Análisis debe incluir cadaevaluación desarrollada de acuerdo los requerimientos del cliente,incluyendo los límites de aceptación, y los resultados numéricosobtenidos cuando correspondan.

11.18 El Certificado de Análisis deberá estarfechado y firmado por personal autorizado del Departamento de Calidad,y en él debe constar el nombre, dirección y teléfono del elaboradororiginal. Cuando el análisis lo haya llevado a cabo un reacondicionadoro reprocesador, los datos (nombre, dirección y teléfono) que deberánconstar el Certificado de Análisis serán los de este último, y seañadirá además una referencia con el nombre del elaborador original.

11.19 Si un nuevo Certificado de Análisis fueraemitido por o en nombre de un reacondicionador, reprocesador o agente,el Certificado deberá llevar los datos (nombre, dirección y teléfono)del laboratorio que realizó los análisis. Además deberá incluir unareferencia con el nombre del elaborador original, y una copia delCertificado de Análisis original.

Monitoreo de la Estabilidad de APIs

11.20 Debe diseñarse un Programa documentado deMonitoreo "on-going" a fin de controlar las características deestabilidad de los APIs. Los resultados se utilizarán para confirmarlas condiciones apropiadas de almacenamiento, y las fechas dere-evaluación y expiración.

11.21 Los procedimientos usados en la evaluación deestabilidad deben estar validados y ser indicadores de la estabilidad.

11.22 Las muestras para evaluación de estabilidaddeben almacenarse en envases que simulen o se asemejen a los envases deventa.

11.23 Normalmente, los primeros tres lotescomerciales de APIs elaborados ingresan al Programa de Monitoreo paraconfirmar las fechas de re-evaluación y expiración. De cualquier forma,cuando los datos de estudios previos indiquen que el APIs esprobablemente estable por al menos dos años, podrán ingresarse alPrograma menos de tres lotes.

11.24 A partir de entonces, se agregará al Programaal menos un lote de APIs por año (salvo que no se haya elaboradoninguno) para confirmar los datos de estabilidad.

11.25 En el caso de productos con vida establecorta, la evaluación debe hacerse más frecuentemente. Por ejemplo, enel caso de productos biotecnológicos o biológicos cuya vida establesuele ser de un año o menos, la evaluación debe hacerse mensualmentedurante los primeros tres meses, y a partir de ahí, a intervalos detres meses. Cuando existan datos que confirmen que la estabilidad delproducto no está comprometida, se podrá considerar la eliminación omodificación de algunos intervalos.

11.26 Cuando corresponda, las condiciones establesde almacenamiento deberán ser consistentes con la ICH Guideline deestabilidad.

Fechas de Re-evaluación y Expiración

11.27 Cuando un producto se transferirá fueradel control del sistema de control de materiales del elaborador, y sele asigna una fecha de re-evaluación, deberá disponer de la informacióncorrespondiente a estabilidad (por ejemplo, fecha de publicación,resultados de la evaluación).

11.28 La fecha de re-evaluación o expiración deberáestar basada en la evaluación de datos obtenidos de estudios deestabilidad. Es de uso más común la fecha de re-evaluación que la deexpiración.

11.29 Pueden obtenerse datos preliminares de lafecha de re-evaluación o expiración a partir de lotes a escala pilotosi: (1) El método y procedimiento de manufactura del lote pilotosimulan el proceso final a utilizarse en la manufactura a escalacomercial; y (2)La calidad del producto obtenido es representativa deaquel que se obtendrá a escala comercial.

11.30 Deberá guardarse una muestra representativaque permita desarrollar le re-evaluación cuando corresponda.

Muestras de Retención o Reserva

11.31 La finalidad de la toma de Muestras deRetención es permitir potenciales evaluaciones futuras de la calidad delos lotes de APIs o intermediarios. No se utilizarán para futurasevaluaciones de estabilidad.

11.32 Las Muestras de Retención se guardarán,adecuadamente identificadas, hasta un año posterior a la fecha deexpiración establecida por el elaborador, o hasta tres años posterioresa la fecha de distribución (entre ambos, se tomará el plazo más largo).Para APIs con fecha de re-evaluación, se tomarán Muestras de Retenciónsimilares, las cuales se guardarán por tres años tras la completadistribución por parte del elaborador.

11.33 Las Muestras de Retención deben almacenarsecon el mismo sistema de empaque con el que se almacenen los APIs acomercializar, o de alguna forma que lo proteja aún mejor. La cantidadde producto tomado como Muestras de Retención deberá ser suficientecomo para permitir realizar al menos dos análisis completos según sedescriban en la monografía de la Farmacopea, o, de no hallarsedescriptos, dos análisis completos según las especificaciones.

12 VALIDACION Política en Validación

12.1 La política general, intenciones y puntosde vista de la compañía en relación con Validación (incluyendovalidación de procesos de producción, procedimientos de limpieza,métodos analíticos, controles durante los procesos, sistemascomputarizados y personal responsable del diseño, revisión, aprobacióny documentación de cada etapa de Validación), deberá estar documentada.

12.2 Los parámetros críticos deberán estaridentificados a partir de la fase de desarrollo o de datos históricos,y deberán estar definidos los lineamientos necesarios para que lasoperaciones sean reproducibles. Esto incluirá:

- Definir el APIs en término de sus atributoscríticos.

- Identificar los parámetros del proceso quepudieran afectar la calidad de dichos atributos críticos.

- Determinar los lineamientos para cada parámetrocrítico del proceso que se utilizará rutinariamente durante lamanufactura y el control del proceso.

12.3 La Validación deberá extenderse a aquellasoperaciones que son críticas para la calidad y la pureza de los APIs.

Documentación de la Validación

12.4 Deberá establecerse un protocolo deValidación escrito que especifique cómo debe llevarse a cabo laValidación de cada proceso en particular. Dicho protocolo deberá estarrevisado y aprobado por el Departamento de Calidad y por algún otroDepartamento designado.

12.5 EL protocolo de Validación deberá especificarlos pasos críticos del proceso y los criterios de aceptación, así comoel tipo de Validación que se llevará a cabo (por ejemplo,Retrospectiva, Prospectiva, Concurrente), y el número de corridas delproceso.

12.6 Deberá realizarse un reporte de Validación queresuma los resultados obtenidos, que comente toda desviación observaday exprese las conclusiones apropiadas, incluyendo las modificacionesrecomendadas para corregir las deficiencias existentes.

12.7 Toda variación del protocolo de Validacióndeberá documentarse con la justificación correspondiente.

Calificación

12.8 Antes de comenzar con las actividadesrelacionadas con los procesos de Validación, se deberá llevar a cabo laCalificación de los equipos críticos y de los sistemas auxiliares. LaCalificación normalmente se lleva a cabo realizando las siguientesactividades, en forma individual o combinada:

- DQ (Calificación del Diseño): verificacióndocumentada de que el diseño propuesto de instalaciones, equipamientoso sistemas es adecuado para su propósito.

- IQ (Calificación de las Instalaciones):verificación documentada de que los equipamientos o sistemas, tal comose hallan instalados o con alguna modificación, cumplen tanto con eldiseño aprobado, como con las recomendaciones del fabricante y/o conlos requerimientos del usuario.

- OQ (Calificación Operacional): verificacióndocumentada de que los equipamientos o sistemas, tal como se hallaninstalados o con alguna modificación, se desempeñan como es deseado entodos los ámbitos en los que se anticipa que operarán.

- PQ (Calificación de Desempeño): verificacióndocumentada de que los equipamientos y sistemas auxiliares, tal como sehallan instalados y conectados entre sí, pueden desempeñarse en formaeficiente y reproducible, basándose en los procesos y especificacionesaprobadas.

Enfoques del Proceso de Validación

12.9 El Proceso de Validación es la evidenciadocumentada de que el proceso, operado según los parámetrosestablecidos, puede desempeñarse en forma eficiente y reproducible paraproducir el APIs o intermediarios cumpliendo con las especificaciones ylos atributos de calidad predeterminados.

12.10 Existen tres enfoques para la Validación. Elenfoque preferido es el Prospectivo, pero hay casos en los que sepueden usar otros enfoques, detallándose estos a continuación.

12.11 La Validación Prospectiva se lleva a cabonormalmente en todos los procesos para APIs según 12.2. La ValidaciónProspectiva sobre un proceso para APIs debe estar finalizada antes dela distribución comercial del producto terminado manufacturado a partirde dicho APIs.

12.12 La Validación Concurrente puede realizasecuando no se dispone de suficientes datos replicados de la producciónde distintos lotes de APIs, a causa de la elaboración de un númerolimitado de lotes, o de la producción poco frecuente, o de laproducción a través de un proceso validado diferente. La distribucióncomercial del producto terminado manufacturado a partir de este APIspodrá realizarse antes de que se concluya la Validación Concurrente,basándose en la minuciosa evaluación y monitoreo de los lotes del APIs.

12.13 La Validación Retrospectiva podrá usarse encasos de excepción, para procesos en los que está bien establecido queno se han detectado cambios significativos en la calidad del APIscuando en su elaboración hubo alguna variación en la material departida, los equipamientos, los sistemas, las instalaciones, o elproceso de producción. Este enfoque podrá usarse si se cumple con todoslos siguientes ítems:

- Se hallan identificados los atributos críticos decalidad y los parámetros críticos del proceso.

- Se han establecido controles y criterios deaceptación apropiados durante el proceso.

- No ha habido fallas significantes en el producto oen el proceso por causas distintas a errores del operador o fallas delequipo sin relación con la adecuabilidad de éste.

- Se han establecido perfiles de impurezas para elAPIs.

12.14 Los lotes sobre los que se realizará unaValidación Retrospectiva deberán ser representativos de todos los lotesfabricados durante el período en estudio (incluyendo los lotes que hanquedado fuera de especificación), y el número de lotes utilizado deberáser suficiente como para demostrar la consistencia del proceso. Lasmuestras de retención pueden ser utilizadas para evaluar el proceso enforma retrospectiva.

Programa de Validación de Procesos

12.15 El número de corridas del procesonecesarias para la Validación dependerá de la complejidad del proceso ode la magnitud del cambio en el proceso. Para la Validación Prospectivay la Concurrente, pueden usarse tres lotes sucesivos producidosexitosamente, pero puede haber casos en los que puede necesitarse unnúmero mayor a causa de la complejidad del proceso. Para la ValidaciónRetrospectiva generalmente se analizan los datos de diez a treintalotes consecutivos, pero podrán analizarse menos si se justificaapropiadamente.

12.16 Los parámetros críticos del proceso debencontrolarse y monitorearse durante los estudios de Validación. Losparámetros no relacionados con la calidad no precisan ser incluidos enla Validación.

12.17 La Validación debe confirmar que el perfil deimpurezas papa cada APIs se encuentra dentro de los límitesespecificados. El perfil de impurezas debe ser similar o mejor que losdatos históricos, cuando corresponda, se lo usará para estudiosclínicos y toxicológicos.

Revisión Periódica de los Sistemas Validados

12.18 Los sistemas y los procesos deberán serevaluados periódicamente para verificar que continúan trabajando enforma validada. Cuando no se verifiquen cambios significativos y seconfirme que se está trabajando en forma consistente y dentro de lasespecificaciones, no será necesario realizar una revalidación.

Validación de la Limpieza

12.19 Los procedimientos de limpieza normalmentedeben ser validados. Esta Validación debe a las situaciones o etapasdel proceso donde la contaminación de los materiales representa un granriesgo para la calidad del APIs. (por ejemplo, al inicio de laproducción es importante evaluar la remoción de residuos anteriores).

12.20 La Validación de la limpieza debe reflejar elpatrón de uso de los equipos. Si distintos APIs o Intermediarios seelaboran en el mismo equipo y la limpieza de éste se realiza de igualforma, se elegirá un producto representativo para la validación de lalimpieza. Dicha elección se basará en la solubilidad, la dificultad dela limpieza, y en el cálculo del límite de residuos basado en lapotencia, la toxicidad, y la estabilidad.

12.21 El protocolo de Validación de limpieza debedescribir el equipo a ser limpiado, el procedimiento, los materiales,los niveles aceptables de limpieza, los parámetros a monitorear y losmétodos analíticos. También debe indicar el tipo de muestras a tomar ycomo deben éstas ser tomadas y rotuladas.

12.22 El muestreo debe incluir frotado, enjuagado uotro método adecuado para detectar residuos solubles e insolubles. Latécnica debe permitir evaluar cuantitativamente los niveles de losresiduos remanentes en las superficies del equipo después de serlimpiado. El muestreo por frotado será impracticable en los casos enque la superficie en contacto con el producto es inaccesible.

12.23 Deberán usarse métodos analíticos validadoscon sensibilidad como para detectar residuos o contaminantes. Deberáestablecerse el nivel de recuperación obtenido con ese método. Ellímite de residuos deberá ser alcanzable, verificable, práctico, ybasado en el residuo más retirable. El límite se podrá establecerbasándose en la mínima cantidad de APIs con actividad farmacológica,toxicológica, o fisiológica conocida.

12.24 En aquellos procesos en los que el APIs poseelímites microbiológicos o de endotoxinas, los estudios de limpieza osanitización de los equipos deben apuntar a dichas contaminaciones.

12.25 Tras la Validación, los procedimientos delimpieza deben ser monitoreados cada intervalos adecuados a fin deasegurar que se están realizando eficientemente. La limpieza de losequipos puede verificarse por ensayos analíticos y por examinaciónvisual, cuando sea posible.

Validación de Métodos Analíticos

12.26 Los métodos analíticos deberán servalidados a menos que la técnica empleada esté incluida en laFarmacopea o en algún otro Estándar de Referencia reconocido. Noobstante, la aptitud de todos los métodos de evaluación usados debe serverificada y documentada bajo las condiciones de uso actuales.

12.27 Los métodos analíticos deberán ser validadosconsiderando las características incluidas en la ICH Guideline acercade validación de métodos analíticos. El grado de validacióndesarrollado deberá reflejar el propósito del análisis y la etapa delproceso de producción del APIs.

12.28 Debe considerarse que los equipos esténadecuadamente calificados antes de comenzar con la Validación de losmétodos analíticos.

12.29 Deberán llevarse registros completos de todamodificación hecha sobre un método analítico validado. Dichos registrosdeberán incluirla causa de la modificación y los datos adecuados paraverificar que la modificación genera resultados que son certeros yconfiables.

13 CONTROL DE CAMBIOS

13.1 Deberá establecerse un sistema formal decontrol de cambios para evaluar todo cambio que pueda afectar laproducción y el control de un API o intermediario.

13.2 Deberán existir procedimientos escritos para laidentificación, documentación, revisión y aprobación de cambios en lasmaterias primas, en las especificaciones, en los métodos analíticos, enlas instalaciones, en los sistemas soportes, en los equipos (incluyendoel hardware), en las etapas del procesos, en el empaque y rotulado, yen el software.

13.3 Toda propuesta acerca de cambios relevantes enlas GMP debe ser esbozada, revisado y aprobado por la unidadorganizacional adecuada, y además será revisado y aprobado por elDepartamento de Calidad.

13.4 Se deberá evaluar el impacto potencial delcambio propuesto sobre la calidad del API o el intermediario. Paradeterminar el nivel de evaluación, validación y documentaciónnecesarios para justificar el cambio en un proceso validado, puede serde ayuda un procedimiento de clasificación. Los cambios puedenclasificarse (por ejemplo, menor o mayor) dependiendo de la naturalezay la extensión de los cambios, y de los efectos que esos cambios puedencausar en el proceso. Las evaluaciones y estudios validados adicionalesnecesarios para justificar el cambio se determinarán según juiciocientífico.

13.5 Cuando se implementen los cambios aprobados setomarán medidas para asegurarse de que todos los documentos afectadospor el cambio fueron revisados.

13.6 Tras la implementación del cambio deberárealizarse una evaluación sobre los primeros lotes producidos.

13.7 En el caso de cambios críticos deberá evaluarseel impacto potencial sobre las fechas de reevaluación y expiraciónestablecidas. De ser necesario se tomarán muestras del APIs o Iproducido bajo el proceso ya modificado las cuales podrán ingresar enun programa de estudio de estabilidad acelerado y/o ser agregados alprograma de monitoreo de estabilidad.

13.8 Los elaboradores de la forma de dosificacióncorriente deben ser notificados de los cambios en los procesos deproducción y de control que puedan impactar en la calidad del APIs.

14 RECHAZO Y REUTILIZACION DE MATERIALES Rechazo

14.1 Los APIs e intermediarios que no cumplierancon las especificaciones deberán ser apropiadamente identificados ypuestos en cuarentena. Dichos productos podrán ser reprocesados oreelaborados según se describe a continuación. El destino final de losproductos rechazados deberá ser documentado.

Reprocesamiento

14.2 Normalmente se considera como aceptable lareinserción dentro del proceso de un API o intermediario (incluyendolos que no cumplen con las especificaciones) y su reprocesamiento pormedio de la repetición de un paso de recristalización u otro pasofísico o químico (por ejemplo, destilación, filtración, cromatografía,molienda). Sin embargo, si dicho reprocesamiento se usa en la mayoríade los lotes, el proceso deberá incluirse dentro del proceso estándarde elaboración.

14.3 La continuación de una etapa que se hallaba encurso tras un control en proceso que mostró que esta etapa se hallabaincompleta se considerará como parte del proceso normal y no como unreprocesamiento.

14.4 La reinserción dentro del proceso de unamateria que no reaccionó y la repetición de la reacción química seconsiderará como un reprocesamiento a menos que sea parte del procesoestablecido. Dicho reprocesamiento deberá estar precedido por unaevaluación cuidadosa a fin de asegurar que la calidad del API ointermediario no se verá modificada por la posible formación deproductos relacionados o sustancias que han reaccionado en exceso.

Re-elaboración

14.5 Antes de tomar la decisión de reelaborar unlote que no cumple con las especificaciones deberá realizarse unainvestigación acerca de la razón por la cual se dio dichoincumplimiento.

14.6 Los lotes que han sido re-elaborados deberánser adecuadamente evaluados y documentados a fin de verificar que sucalidad es equivalente a la de los lotes elaborados normalmente. Paralos procesos de re-elaboración suele ser adecuada una ValidaciónConcurrente. Deberá escribirse un protocolo que defina el procedimientode re-elaboración, que lo describa y especifique los resultadosesperados. Si sólo es un lote el que debió ser re-elaborado, serásuficiente con escribir un reporte, y la liberación se autorizará unavez que el lote se evalúe como aceptable.

14.7 Debe contarse con un perfil de impurezas quepermita comparar el lote re-elaborado con los lotes obtenidos por elproceso establecido. Cuando los métodos analíticos no sean adecuadospara caracterizar le lote re-elaborado, deberán usarse métodosadicionales.

Recuperación de Materiales y Solventes

14.8 La recuperación de reactivos, de APIs o losintermediarios (por ejemplo, de una solución madre o de un filtrado) seconsidera aceptable siempre que existan procedimientos aprobados y quelos productos recuperados cumplan con las especificaciones adecuadaspara lo que se los va a utilizar.

14.9 Los solventes pueden recuperarse y ser usadosen los mismos procesos o en procesos diferentes, siempre que, antes deser usados o mezclados con otros solventes aprobados, se realicencontroles sobre los procedimientos de recuperación que aseguren que lossolventes cumple con los estándares adecuados.

14.10 Los reactivos o solventes frescos yrecuperados podrán ser mezclados si el control apropiado indica quecumple con los requisitos para lo que se los utilizará.

14.11 El uso de materiales recuperados deberá estaradecuadamente documentado.

Devoluciones

14.12 Los APIs o intermediarios que se devolverándeberán ser apropiadamente identificados y puestos en cuarentena.

14.13 Si las condiciones en las que los productos adevolver han sido almacenados o transportados, antes o durante suretorno, generan dudas acerca de su calidad, dichos productos deberánser reprocesados reelaborados o destruidos según corresponda.

14.14 Deberán llevarse registros de los APIs oIntermediarios devueltos. Por cada devolución, la documentación deberáincluir:

- Nombre y dirección del depositario

- Nombre del APIs o Intermediario, número de lote, ycantidad devuelta.

- Razón de la devolución.

- Uso o destino del APIs o Intermediario devuelto.

Reclamos y Retiro del Mercado

14.15 Todo reclamo relacionado con la calidad,ya sea oral o escrito, deberá ser registrado e investigado según unprocedimiento escrito.

14.16 El registro de un reclamo debe incluir:

- Nombre y dirección del reclamante;

- Nombre, título y teléfono de la persona quepresentó el reclamo;

- Naturaleza del reclamo (incluyendo nombre y lotedel API);

- Fecha de recepción del reclamo;

- Acción tomada inicialmente (incluyendo fechas eidentidad de la persona que inició la acción);

- Toda acción subsiguiente;

- Respuesta dada al reclamante;

- Decisión final tomada sobre el lote del API.

14.17 Se llevarán registros de los reclamos quepermitirán analizar tendencias, frecuencias relacionadas con elproducto, y severidad; a fin de tomar medidas correctivas inmediatas deser necesario.

14.18 Deberán existir procedimientos escritos quedefinan bajo qué circunstancias se considerará realizar un Retiro delmercado.

14.19 El procedimiento del Retiro del mercado debedesignar quién será responsable de evaluar la información, cómo seiniciará el Retiro del mercado, quién debe ser informado acerca delRetiro del mercado, y cómo se tratará el material recuperado.

14.20 Ante una situación grave o de potencial riesgode vida, las autoridades locales, nacionales o internacionales deberánser informadas y se les solicitará consejo al respecto.

15 ELABORADORES CONTRATADOS (INCLUYENDOLABORATORIOS)

15.1 Todos los elaboradores contratados debencumplir con las normas BPF definidas en esta guía. Debe tenerseespecial consideración acerca de la prevención de contaminacionescruzadas y el seguimiento de la trazabilidad.

15.2 Los elaboradores contratados deben serevaluados por el contratante acerca del cumplimiento de las BPF en lasoperaciones específicas que se llevan a cabo en le sitio contratado.

15.3 Debe existir un contrato escrito y aprobado oacuerdo formal entre contratante y contratado que defina en detalle lasresponsabilidades de cada parte acerca de las BPF.

15.4 El contrato debe permitir que el contratanteaudite las instalaciones del contratado en relación con el cumplimientode las BPF.

15.5 Cuando se autoriza la existencia de unsubcontratado, el contratado no debe confiarle a aquél más de latercera parte del trabajo que se le confió, sin la evaluación yaprobación del contratante.

15.6 Deberán llevarse registros del elaborador o ellaboratorio en el sitio en el que se desarrollan las actividades, yestos deberán estar siempre disponibles para ser consultados.

15.7 No se podrá realizar ningún cambio en losprocesos, equipamientos, métodos de evaluación, especificaciones, uotros requerimientos contractuales sin la aprobación previa delcontratante.

16 AGENTES, CORREDORES, COMERCIANTES,DISTRIBUIDORES, Y REACONDICIONADORES.

Aplicación

16.1 Esta sección se aplicará a toda partedistinta del elaborador original, que pueda comercializar y/o poseer,reenvasar, rerotular, manipular, distribuir o almacenar APIs oIntermediarios.

16.2 Todos los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores deberán cumplir con las normas BPFsegún se describe en esta guía.

16.3 Trazabilidad de los APIs e IntermediariosDistribuidos

16.4 Los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores deberán mantener una completatrazabilidad de los productos que distribuyen. Esta documentacióndeberá hallarse siempre disponible, y deberá incluir:

- Identidad y dirección del elaborador original;

- Orden de compra;

- Documento de transporte;

- Documento de recepción;

- Nombre del APIs o Intermediario;

- Número de lote del fabricante;

- Registros de transporte y distribución;

- Todos los certificados de análisis auténticos,incluyendo los del elaborador original;

- Fecha de re-evaluación o expiración.

Gerencia de Calidad

16.5 Los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores deberán establecer, documentar eimplementar un sistema efectivo de gerenciamiento de la calidad, segúnse especifica en la sección 2.

Reempaque, Rerotulado y Posesión de APIs eIntermediarios

16.6 El reempaque, rerotulado y posesión de APIse Intermediarios debe llevarse acabo bajo las adecuadas normas BPF,según consta en esta guía, a fin de evitar confusiones o pérdidas de lapureza o la identidad de APIs e Intermediarios.

16.7 El reempaque debe realizarse bajo las adecuadascondiciones ambientales a fin de evitar contaminaciones comunes ocruzadas.

Estabilidad

16.8 Si un API o Intermediario es reempacado enun tipo de envase diferente del usado por el elaborador original,deberán realizarse estudios que verifiquen las fecha de re-evaluación oexpiración asignada.

Transferencia de Información

16.9 Los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores deberán transferir al cliente todala información regulatoria o relacionada con la calidad del productorecibida del elaborador o un intermediario, así como del cliente alelaborador o intermediario.

16.10 Los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores que provean APIs o Intermediariosa un cliente, deberán informarle el nombre y el número de lote delproducto provisto.

16.11 Los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores también deberán informar laidentidad del elaborador original a las autoridades regulatorias cuandoasí lo requieran. El elaborador original puede responder ante lasautoridades regulatorias en forma directa o a través de agentesautorizados por el elaborador, dependiendo de la relación entre elelaborador y dichos agentes.

16.12 Deberá cumplirse con la guía específica paraCertificados de Análisis incluida en la sección "Certificados deanálisis".

Manejo de Reclamos y Retiros del mercado

16.13 Los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores deberán llevar registros de losreclamos y Retiro del mercado según se especifica en la sección 15.

16.14 Si la situación lo justifica, los agentes,corredores, comerciantes, distribuidores, y reacondicionadores deberánevaluar el reclamo a fin de determinar alguna posible acción a iniciarya sea hacia otros clientes que pudieran haber recibido el mismo APIs,o hacia las autoridades regulatorias, o ambos. La investigación sobrela causa del reclamo será llevada a cabo y documentada por la parte quecorresponda.

16.15 Cuando se transfiere un reclamo al elaboradororiginal, el registro que llevan los agentes, corredores, comerciantes,distribuidores, y reacondicionadores deberá incluir la respuestarecibida por parte el elaborador, así como la fecha y la informaciónprovista.

Manejo de las Devoluciones

16.16 Las devoluciones deberán manejarse como sedetalla en la sección 14 "Devoluciones". Los agentes, corredores,comerciantes, distribuidores, y reacondicionadores deberán llevarregistro documentado de las devoluciones de APIs e Intermediarios.

17.- GENERALIDADES Introducción

17.1 Esta sección apunta a los controlesespecíficos a realizarse sobre APIs o Intermediarios elaborados porcultivo celular o fermentación, utilizando organismos naturales orecombinantes, lo cual no ha sido adecuadamente cubierto en seccionesanteriores. No pretende ser tomada como una sección aislada, en generallas normas BPF de las secciones previas son aplicables en esta también.Nótese que los principios fermentativos de los procesos "clásicos" paraproducción de moléculas pequeñas y de los procesos que utilizanorganismos recombinantes o no recombinantes para producción deproteínas y/o polipéptidos, son los mismos. Sin embargo, el grado decontrol será diferente, y esta sección apuntará a esas diferencias. Engeneral el grado de control sobre procesos biotecnológicos usados paraobtener proteínas o polipéptidos es mayor que sobre fermentacionesclásicas.

17.2 El término "procesos biotecnológicos" serefiere al uso de células u organismos que han sido generados omodificados utilizando técnicas de ADN recombinante, o hibridomas uotra técnica para producir APIs. Los APIs producidos por procesosbiotecnológicos normalmente consisten en sustancias de alto pesomolecular, como proteínas y polipéptidos, para los cuales se da la guíaespecífica en esta sección. Ciertos APIs de bajo peso molecular comoantibióticos, aminoácidos, vitaminas y carbohidratos pueden tambiénproducirse por tecnología de ADN recombinante. El nivel de control paraestos productos es similar al aplicado sobre fermentaciones clásicas.

17.3 El término "fermentaciones clásicas" se refierea procesos que utilizan microorganismos tal como existen en lanaturaleza y/o modificados por métodos convencionales (por ejemplo,irradiación o mutagénesis dirigida) para producir APIs. Estos APIsnormalmente son de bajo peso molecular como antibióticos, aminoácidos,vitaminas y carbohidratos.

17.4 La producción de APIs o Intermediarios a partirde cultivos celulares o fermentación involucra procesos biológicos talcomo el cultivo de las células y la extracción o la purificación dematerial a partir de los organismos vivos. Nótese que puede ser queinvolucre otros pasos adicionales que forman parte del proceso deelaboración, como modificaciones fisicoquímicas. Los materiales departida usados (medios de cultivo, buffers) pueden ser una fuentepotencial de contaminantes biológicos. Dependiendo de la fuente, delmétodo de preparación y del uso que se le dará al APIs o Intermediario,puede ser necesario realizar controles de carga biológica,contaminación viral y/o endotoxinas durante la elaboración, ymonitorear el proceso en las etapas apropiadas.

17.5 Deberán establecerse controles adecuados entodas las etapas de elaboración a fin de asegurar la calidad del APIs oIntermediario. Mientras que esta guía se aplica al proceso a partir delpaso de cultivo o fermentación, los pasos previos (como el desarrollodel banco celular) deberán llevarse a cabo bajo los apropiadoscontroles del proceso. Esta guía tendrá aplicación a partir del momentoen que un vial de células es retirado del banco celular para ser usadoen elaboración.

17.6 Deberán realizarse controles ambientales y delequipamiento a fin de minimizar todo riesgo de contaminación. Elcriterio de aceptación para la calidad del medio ambiente y lafrecuencia de su monitoreo dependerá de la etapa de producción y de lascondiciones en que se lleva a cabo (Sistema cerrado, abierto ocontenido).

17.7 En general, los controles del proceso debentener en cuenta:

- Mantenimiento del Banco de Células de trabajo(cuando corresponda).

- Inoculación y expansión adecuadas del cultivo.

- Control de los parámetros operativos críticosdurante el cultivo o la fermentación.

- Monitoreo del proceso en relación con elcrecimiento celular, la viabilidad y la productividad, cuando éstoscorrespondan.

- Implementar procedimientos de extracción ypurificación que remuevan células, desechos celulares y componentes delmedio, a fin de proteger el APIs de alteraciones de la calidad y detoda contaminación, principalmente microbiológica.

- Monitoreo de la carga biológica y, cuando seanecesario, de niveles de endotoxinas, en las etapas apropiadas deproducción.

- La seguridad viral aplicable es la descripta en laICH Guideline Q5A (Calidad de Productos Biotecnológicos)

17.8 Cuando sea apropiado, deberá demostrarse laremoción de componentes del medio, proteínas de la célula huésped,impurezas relacionadas con el proceso o con el producto, y otroscontaminantes.

Mantenimiento del Banco Celular y Registros

17.9 El acceso al banco celular deberá limitarse apersonal autorizado.

17.10 El banco celular deberá mantenerse bajocondiciones de almacenamiento designadas para mantener la viabilidad yevitar la contaminación.

17.11 Deben llevarse registros del uso de los vialesdel banco celular y de las condiciones de almacenamiento.

17.12 Cuando corresponda, el banco celular deberáser periódicamente monitoreado a fin de determinar su aptitud para suuso.

17.13 Para una más completa discusión acerca delbanco celular ver la ICH Guideline Q5A (Calidad de ProductosBiotecnológicos).

Cultivo Celular y Fermentación

17.14 Cuando sea necesaria la adición asépticade sustratos celulares, medio de cultivo, buffers o gases, deberáusarse de ser posible un Sistema contenido o cerrado. Si la inoculacióninicial o transferencias o adiciones posteriores se realizan enrecipientes abiertos, deberán existir procedimientos y controles a finde minimizar el riesgo de contaminación.

17.15 Cuando la calidad del APIs puede afectarse porcontaminación microbiana, la manipulación con recipientes abiertosdeberá realizarse en un flujo laminar u otro ambiente controladosimilar.

17.16 El personal deberá estar vestidoadecuadamente, y tomará precauciones especiales en el manipuleo de loscultivos.

17.17 Se deberán monitorear los parámetrosoperativos críticos (temperatura, pH, velocidad de agitación, adiciónde gases, presión) a fin de asegurar la consistencia con el procesoestablecido. Otros parámetros a monitorear cuando correspondan serán:crecimiento celular, viabilidad y productividad. Los parámetroscríticos podrán variar de un proceso a otro, y para la fermentaciónclásica ciertos parámetros pueden no necesitar monitoreo (comoviabilidad celular).

17.18 El equipamiento para cultivo celular deberáser limpiado y esterilizado después de cada uso. El equipamiento parafermentación, cuando sea apropiado deberá ser limpiado y sanitizado oesterilizado.

17.19 Cuando sea apropiado, el medio de cultivodeberá ser esterilizado antes de ser usado, a fin de proteger lacalidad del APIs.

17.20 Deberán existir procedimientos adecuados a finde detectar contaminaciones, y establecer las acciones a tomar en dichocaso. Deberá incluir procedimientos para determinar el impacto de lacontaminación sobre el producto, y para descontaminar el equipo yretornar a las condiciones de uso para lotes sucesivos. Losmicroorganismos extraños detectados durante la fermentación deberán seridentificados, y evaluado su efecto sobre la calidad del producto. Elresultado de esta evaluación se tendrá en consideración para decidir eldestino del producto elaborado.

17.21 Deberán llevarse registros de los eventos decontaminación.

17.22 Los equipamientos multiproductos (que seutilizan en varias elaboraciones distintas) deberán sufrir evaluacionesadicionales tras la limpieza realizada para cambiar de producto, a finde minimizar el riesgo de contaminación cruzada.

Extracción, Aislamiento y Purificación

17.23 Los pasos de extracción, ya sean para laremoción de células o componentes celulares, como para la recolecciónde componentes celulares tras la disrupción celular, debe llevarse acabo en equipos y áreas designadas a fin de minimizar el riesgo decontaminación.

17.24 Los procedimientos de extracción ypurificación que remueven o inactivan el microorganismo productor, odesechos celulares, o componentes del medio de cultivo deben seradecuados de forma de asegurar el mantenimiento de la calidad del APIso Intermediario elaborado.

17.25 Todos los equipamientos deberán seradecuadamente limpiados y sanitizados después de su uso. Sin embargopodrán elaborarse varios lotes sucesivos sin limpiar entre ellos si sedemuestra que esto no compromete la calidad del APIs.

17.26 Si se están utilizando Sistemas abiertos, lapurificación deberá realizarse bajo condiciones ambientales apropiadasa fin de preservar la calidad del producto.

17.27 Si se utilizan equipamientos multiproductospuede ser necesario implementar controles adicionales.

Etapas de Remoción o Inactivación Viral

17.28 Para mayor información ver la ICH GuidelineQ5A (Calidad de Productos Biotecnológicos).

17.29 Las etapas de remoción o inactivación viralson pasos críticos en algunos procesos y deben llevarse a cabo dentrode sus parámetros validados.

17.30 Debarán tomarse las precauciones pertinentespara prevenir la contaminación viral desde los pasos previos a laremoción/inactivación hacia los pasos posteriores. Por ese motivo, losprocesos en Sistemas abiertos deberán realizarse en áreas separadas ytener diferentes unidades de ventilación o acondicionamiento del aire.

17.31 No es común que se utilice el mismo equipo endiferentes pasos de la purificación, sin embargo si esto ocurriera,dicho equipo deberá ser adecuadamente limpiado y sanitizado antes de sureutilización. Deberán tomarse las precauciones apropiadas paraprevenir potenciales transferencias de virus desde pasos previos.

18. APIS PARA USO EN ENSAYOS CLINICOS Generalidades

18.1 No todos los controles de las seccionesprevias de esta guía son adecuados para la manufactura de un nuevo APIsque se usará en investigación durante su desarrollo.

18.2 Los controles usados en la fabricación de APIspara usar en ensayos clínicos deberán ser consistentes con la etapa dedesarrollo del producto droga que incorporará al API. Losprocedimientos de proceso y testeo deberán ser flexibles para facilitarcambios a medida que aumenta el conocimiento del proceso y del testeoclínico de un producto droga progresando desde las etapas pre-clínicashasta las etapas clínicas. Cuando el desarrollo de la droga alcanza laetapa en la que el APIs es producido para usarlo en productos drogasdestinado a ensayos clínicos, los fabricantes deberán asegurar que losAPIs son manufacturados en instalaciones aptas, utilizandoprocedimientos apropiados de producción y de control para asegurar lacalidad del APIs.

Calidad

18.3 Se deberán aplicar conceptos apropiados deBPF en la manufactura de APIs para uso en ensayos clínicos con unmecanismo adecuado de aprobación para cada lote.

18.4 Una unidad de calidad independiente de laproducción deberá establecerse para la aprobación o rechazo de cadalote de APIs para usar en los ensayos clínicos

18.5 Alguna de las funciones de testeo comúnmentellevadas a cabo por la o las unidades de calidad puede ser realizadadentro de otras unidades organizacionales.

18.6 Las mediciones de calidad deberían incluir unsistema para teste de materias primas, materiales de empaque,intermediarios, y API.

18.7 Todos los problemas de procesamiento y calidaddeberán ser evaluados.

18.8 El etiquetado de APIs destinados al uso enensayos clínicos deberá ser adecuadamente controlado y se deberáidentificar el material como destinado a uso en investigación

Equipamiento y Facilidades

18.9 Durante todas las fases del desarrolloclínico, incluyendo el uso de instalaciones de pequeña escala olaboratorios para fabricar lotes de APIs para utilizar en ensayosclínicos, los procedimientos deberán realizarse asegurando que elequipo es calibrado, limpio y adecuado para el uso proyectado.

18.10 Los procedimientos para el uso deinstalaciones deberán asegurar que los materiales son manipulados deforma que minimice el riesgo de contaminación y de contaminacióncruzada.

Control de Materiales de Partida

18.11 Los materiales de partida utilizados en laproducción de APIs para uso en ensayos clínicos deberán ser evaluados,o recibidos ya con análisis del proveedor y sujetos a testeo deidentidad. Cuando un material es considerado riesgoso, el análisis delproveedor debería ser suficiente.

18.12 En algunas instancias, la aptitud de lamateria prima puede ser determinada antes de su uso, basándose en laaceptabilidad de reacciones en pequeña escala (ej. testeo de uso) másque sobre testeo analítico solamente.

Producción

18.13 La producción de APIs para uso en ensayosclínicos deberá ser documentada en los libros de laboratorio, registrosde lotes, o por otro medio apropiado. Estos documentos deberán incluirinformación sobre el uso de los materiales de producción, equipamiento,proceso, y observaciones científicas.

18.14 Los rendimientos esperados pueden ser másvariables y menos definidos que los rendimientos esperados utilizadosen los procesos comerciales. No se prevén investigaciones sobre lasvariaciones de rendimiento.

Validacion

18.15 Un proceso de validación para laproducción de APIs a ser utilizados en ensayos clínicos es normalmenteinapropiado cuando se produce un solo lote de APIs o cuando el cambiodel proceso durante el desarrollo del APIs hace difícil o inexacta lareplicación de un lote. La combinación de controles, calibración, ydonde sea apropiado, un equipo calificado, aseguran la calidad del APIsdurante esta fase del desarrollo

18.16 Los procesos de validación deberán serconducidos de acuerdo con la Sección 12 como cuando los lotes sonproducidos para uso comercial, aun cuando tales lotes sean producidosen pequeña escala o escala piloto.

Cambios

18.17 Son previsibles los cambios durante eldesarrollo, en la medida en que se gana conocimiento y la escala deproducción aumenta. Cada cambio en la producción, especificaciones oprocedimientos de testeo deberá ser registrado adecuadamente.

Controles de Laboratorio

18.18 En tanto los métodos analíticos destinadosa evaluar un lote de APIs para ensayos clínicos no puedan aun servalidados, deberán ser científicamente aptos.

18.19 Debe establecerse un sistema para guardarmuestras de retención de todos los lotes. Este sistema debe asegurarque una cantidad suficiente de cada muestra de retención queda duranteuna lapso apropiado después de la aprobación, terminación odiscontinuación de un producto.

18.20 La fecha de vencimiento y re-evaluación talcomo se define en la sección "Fechas de reevaluación y expiración" espertinente para los APIs ya existentes utilizados en ensayos clínicos.Para APIs nuevos, la Sección "Fechas de re-evaluación y expiración"normalmente no se aplicará en las etapas iniciales de los ensayosclínicos.

Documentación

18.21 Debe ponerse en práctica un sistema paraasegurar que se documenta y está disponible la información obtenidadurante el desarrollo y la manufactura de los APIs a utilizar enensayos clínicos.

18.22 Se debe documentar apropiadamente eldesarrollo e implementación de los métodos analíticos utilizados pararespaldar la liberación de un lote de APIs para ser utilizado enensayos clínicos.

18.23 Deberá utilizarse un sistema para resguardarlos registros de producción y control y la documentación. El sistemadeberá asegurar que se resguarden los registros y documentos durante untiempo suficientemente largo después de la aprobación, terminación odiscontinuidad de un producto.

GLOSARIO APIs (Ingrediente farmacológico activo) = SustanciaDroga

Cualquier sustancia o mezcla de sustanciasdestinada a ser usada en la manufactura de un producto medicinal y que,cuando es utilizada en la producción de una droga, se transforma eningrediente activo del producto droga.

Tales sustancias están destinadas a proveeractividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura,alivio, tratamiento, o prevención de enfermedades o para afectar laestructura y función del cuerpo.

Auxiliares de proceso

Materiales, excluyendo solventes, utilizadoscomo ayuda en la manufactura de un intermediario o API, que noparticipan en sí mismos en una reacción química o biológica (ej. ayudade filtrado, carbón activado, etc.)

Calibración

La demostración que produce un instrumento odispositivo particular, dentro de límites específicos, por comparacióncon aquellos producidos por un Estándar de Referencia o sustanciadetectable, a través de un rango apropiado de mediciones

Calificación o aptitud

Acción de probar y documentar que los equipos ysistemas auxiliares están instalados adecuadamente, trabajancorrectamente, y efectivamente conducen a los resultados esperados. Lacalificación o aptitud es parte de la validación, pero las etapasindividuales de aptitud por si solas no constituyen un proceso devalidación.

Carga biológica

El nivel y tipo (sea objetable o no) demicroorganismos que pueden estar presentes en las materias primas,materiales de partida APIs, intermediarios o APIs. La carga biológicapuede no ser considerada contaminación a menos que los niveles hayanexcedido o se hayan detectado organismos objetables definidos.

Contaminación

La introducción indeseada de impurezas denaturaleza química o microbiológica, o de una sustancia extraña, dentrode un material de partida, intermediario, o APIs durante la producción,muestreo, embalaje o re embalaje, almacenamiento o transporte

Contaminación cruzada

Contaminación de un material o producto con otromaterial o producto

Control de calidad (QC)

Evaluar o testear que se cumplan lasespecificaciones

Control del proceso

Chequeos realizados durante la producción, a finde monitorear y, en caso de necesitarlo, ajustar el proceso y/oasegurar que el intermediario o APIs concuerda con las especificaciones.

Criterio de aceptación

Límites numéricos, rangos u otras medidas adecuadaspara la aceptación de los resultados de testeo.

Crítico

Describe un paso del proceso, la condición delproceso, los requerimientos de testeo u otro parámetro relevante opunto que debe ser controlado, dentro de un criterio predeterminado,para asegurar que el APIs cumple con la especificación.

Cuarentena

Estado de materiales aislados físicamente o porotros medios efectivos, con decisión pendiente acerca de su aprobacióno rechazo subsiguiente.

Departamento de calidad

Una unidad organizacional independiente de laproducción, que cumple las responsabilidades de la Garantía de calidady del Control de calidad. Puede darse en forma separada en unidades deQA y de QC o reunidos en un solo individuo o grupo, dependiendo deltamaño y la estructura de la organización.

Desvío

Alejamiento de una instrucción aprobada o Estándarestablecido.

Elaboración

Todas las operaciones de recepción demateriales, producción, empaque, reempaque, rotulado, rerrotulado,control de calidad, despacho, almacenaje y distribución de los APIs ysus controles asociados.

Elaborador contratado

Un elaborador que realiza algún aspecto de lamanufactura para el elaborador original

Especificación

Una lista de pruebas referidas a losprocedimientos analíticos, y de criterios adecuados de aceptación queson límites numéricos, rangos, u otro criterio para el test que sedescribe. Establece un conjunto de criterios con los cuales el materialdebe cumplir para ser considerado aceptable para su uso propuesto.

"Conforme a la especificación" significa que elmaterial, al ser testeado de acuerdo con los procedimientos analíticoslistados, concuerda con los criterios establecidos de aceptación.

Estándar de referencia primario

Substancia que ha sido probada como materialauténtico por un extenso juego de ensayos analíticos, siendo enconsecuencia de alta pureza.

Este Estándar puede ser: 1) obtenido de una fuenteoficialmente reconocida, 2) preparado por síntesis independiente, 3)obtenido de material de producción de alta calidad, existente, o 4)preparado por purificación adicional de material de producciónexistente.

Estándar de referencia secundario

Substancia de calidad y pureza establecidas,demostradas por comparación de un Estándar de referencia primario,utilizada como Estándar de referencia para análisis de laboratorio derutina.

Fecha de expiración

La fecha colocada en el contenedor/etiqueta deun API, designando el tiempo durante el cual el APIs es supuesto que elproducto permanecerá dentro de las especificaciones de su vida útil, sies almacenado en las condiciones requeridas, y después de la cual nodebería ser usada.

Fecha de re-evaluación

La fecha en la que el material debería serreexaminado para asegurar que permanece apto para su uso.

Firma (firmado)

Ver definición posterior de firmado

Firmado

El registro del individuo que llevó a cabo unaacción particular o revisión. Este registro puede ser con iniciales,firma completa a mano, sello personal, o firma electrónica asegurada yautenticada.

Garantía de calidad (QA)

La suma total de las disposiciones organizadashechas con el objeto de asegurar que todos los APIs son de la calidadrequerida para el uso que están destinados y que los sistemas decalidad son constantes y mantenidos.

Impureza

Todo componente presente en el intermediario o API,que no sea la entidad deseada.

Intermediario

El material producido durante las etapas delproceso de un APIs que experimenta cambios moleculares adicionalesantes de que se transforme en API. Los intermediarios pueden o no estaraislados (Nota: esta guía sólo se refiere a aquellos intermediariosproducidos después del punto en que la Compañía ha definido como puntoen el que comienza la producción del APIs)

Líquidos madre

El líquido residual que resta luego de losprocesos de cristalización o aislamiento. Un líquido madre puedecontener materiales no reactivos, intermediarios, niveles del API y/oimpurezas. Puede ser utilizado para un proceso adicional.

Lote

Una cantidad específica de material producido enun proceso o serie de procesos de forma que se espera que sea homogéneodentro de límites especificados. En el caso de producción continua, unlote puede corresponder a una fracción definida de la producción. Eltamaño del lote puede ser definido ya sea por una cantidad fija o porla suma producida en un intervalo fijo de tiempo.

Material

Término general utilizado para denotarmateriales de partida (materiales iniciales, reactivos, solventes)auxiliares del proceso, intermediarios, APIs y materiales de embalaje yetiquetado

Material de embalaje

Todo material destinado a proteger un intermediarioo APIs durante el almacenaje o transporte.

Material de inicio API

Una materia prima, intermedia o un APIs que esutilizada en la producción de otro APIs y que es incorporada comofragmento estructural significativo dentro de la estructura del APIs.Un material de inicio APIs puede ser un artículo comercial, un materialcomprado a uno o más proveedores bajo contrato o acuerdo marcial, oproducido domésticamente. Los materiales de inicio APIs son definidosnormalmente por sus propiedades y estructura química.

Materia prima

Término general utilizado para denotarmateriales de inicio, reactivos y solventes destinados a ser utilizadosen la producción de intermediarios o de APIs.

Número de Lote

Una combinación única de números, letras, y/osímbolos que identifica un lote y por el cual puede ser determinado elhistorial de la producción y distribución.

Perfil de impureza

Una descripción de las impurezas identificadas y noidentificadas, presentes en el APIs.

Procedimiento

Descripción documentada de las operaciones adesarrollar, las precauciones que se deben tomar y las medidas aaplicar directa o indirectamente, relacionadas con la manufactura de unintermediario o APIs

Producción

Todas las operaciones involucradas en lapreparación de un APIs desde la recepción de los materiales a lo largode todo el proceso y hasta el acondicionamiento.

Producto droga (medicinal)

La fórmula de dosificación ya en el envase finalinmediato, destinado al mercado (referencia Q1A)

Protocolo de validación

Un plan escrito mencionando como debe ser conducidala validación y que define el criterio de aceptación.

Por ejemplo, el protocolo para un proceso demanufactura identifica el equipo de procesamiento, los rangos críticosde parámetros de proceso y de operación, características del producto,muestras, datos del test que deben recogerse, número de corridas devalidación, y resultados aceptables del testeo.

Reelaboración

Someter a un intermediario o API que no conformalos Estándares o especificaciones a uno o mas pasos del proceso,difiriendo del proceso de manufactura establecido, para obtener unintermediario o APIs de calidad aceptable (ej. recristalización condiferente solvente).

Rendimiento esperado

La cantidad de material o el porcentaje derendimiento teóricamente esperado, en una fase apropiada de producciónbasado en escalas piloto de laboratorio previas, o en datos defabricación.

Rendimiento teórico

La cantidad que debería ser producida en unafase apropiada de producción, basada en la cantidad de materialutilizado, y en la ausencia de toda pérdida o error en la producciónactual

Reprocesamiento

Introducción de un intermediario o APIs, inclusouno que no conforme los Estándares o especificaciones, nuevamente en elproceso y repitiendo un paso de cristalización u otro paso demanipulación química o física (ej: destilación, filtración,cromatografía, molienda) que sean parte del proceso establecido demanufactura.

A la continuación de un paso del proceso después deque el testeo de control del proceso haya demostrado que la etapa estáincompleta, se la considerará parte de un proceso normal, y no unReprocesamiento.

Sistema computarizado

Un grupo de componentes de hardware y susoftware asociado, diseñados y organizados para cumplir una funciónespecífica o grupo de funciones.

Solvente

Liquido orgánico o inorgánico utilizado comovehículo para la preparación de soluciones o suspensiones en lamanufactura de un intermediario o API

Sustancia droga

Ver APIs (o sustancia droga)

Validación

Programa documentado que suministra un altogrado de seguridad de que un proceso específico, método, o sistemaproducirán consistentemente un resultado que conformará con un criteriopredeterminado de aceptación.

ANEXO VIIBUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE PREPARACIONESRADIOFARMACEUTICAS1. ALCANCES

Los presentes lineamientos se encuentrandestinados a complementar aquellos establecidos en las Buenas Prácticasde Fabricación aplicables a medicamentos y medicamentos estériles.

La regulación aplicable al control de preparacioneso productos radiofarmacéuticos se encuentra determinada en gran medida,por la naturaleza de estos productos y los métodos de fabricación.

A los fines de la presente norma, las preparacioneso productos radiofarmacéuticas se clasifican en:

(a) Productos radiactivos listos para su uso

(b) Generadores de radionucleídos

(c) Componentes no radiactivos ("kits fríos " o"juegos de reactivos") utilizados en la preparación de compuestosmarcados con un componente radiactivo (generalmente el eluído de ungenerador de radionucleídos)

(d) Precursores utilizados en la radiomarcación deotras sustancias previo a su administración (por ejemplo muestras depacientes)

2. GENERALIDADES

La fabricación y manipulación de medicamentosradiofarmacéuticos constituyen operaciones que implican riesgospotenciales inherentes a la naturaleza de estos productos asociados altipo de radiación emitida y a la vida media de los isótopos radiactivosutilizados.

La elaboración de Preparaciones Radiofarmacéuticasdebe ser realizada de conformidad con los principios básicos de BuenasPrácticas de Fabricación. En particular la elaboración y control deestos medicamentos deben contemplar las precauciones relacionadas conla radioprotección, prevención de contaminación cruzada y diseminaciónde contaminantes radiactivos y la eliminación de deshechos radiactivos,establecidas en reglamentaciones nacionales e internacionales.

Las consideraciones contempladas en el presenteAnexo deben ser entendidas como suplementarias a los requerimientosgenerales de B.P.F. y específicas para estos productos.

Debido a que algunos preparacionesradiofarmacéuticas son liberadas y administradas al paciente a poco desu elaboración, el control de calidad resulta en ciertos casosretrospectivo. Por lo expuesto, el cumplimiento estricto de B.P.F.resulta imprescindible así como también una evaluación continua de laeficacia del Sistema de Calidad.

PERSONAL

3.1 Las actividades de elaboración e importaciónde productos radiofarmaceúticos debe ser realizada bajo laresponsabilidad de un profesional con formación académica y experienciademostrada en radiofarmacia y radioprotrección. El mismo deberá contarcon la autorización de la Autoridad Nuclear Competente.

3.2. El personal afectado a las operaciones defabricación y manipulación de productos radiactivos debe poseerformación complementaria ya sea de post grado o mediante entrenamientotécnico, y experiencia apropiada para dichas funciones. Asimismo deberárecibir información y formación sobre los aspectos relacionados con laradioprotección.

3.3. El personal afectado al manipuleo de productosradiactivos o a tareas que deban realizarse en áreas limpias oasépticas debe ser cuidadosamente seleccionado. A tal fin deberáconsiderarse su capacidad para seguir estrictamente los principios deB.P.F. y su estado de salud de manera tal que la integridad de losproductos no se encuentre comprometida .

3.4 La evaluación del estado de salud deberárealizarse antes del empleo del personal y periódicamente luego de suingreso. Ante cualquier alteración del mismo el personal deberá serseparado de actividades que impliquen su exposición a radiaciones.

3.5. En las áreas Limpias o asépticas sólo deberáestar presente el personal mínimo necesario para la ejecución deltrabajo.

3.6. Durante la elaboración de radiofármacos, juegosde reactivos o productos estériles, el acceso a estas áreas estarárestringido. Los procedimientos de inspección y control deberán serrealizados, dentro de lo posible, fuera de estas áreas.

3.7. La movilización del personal entre áreasradiactivas y no radiactivas sólo podrá realizarse si son respetadasestrictamente normas de seguridad de radioprotección.

3.8. Deberá establecerse un sistema de capacitacióncontinua del personal que contemple su entrenamiento en BuenasPrácticas de Fabricación, manejo seguro de materiales radiactivos yprocedimientos de radioprotección y permita a su vez su acceso alconocimiento de los últimos desarrollos en los diferentes campos deinterés. Deberán ser mantenidos los registros de la capacitación yrealizar una evaluación de la eficacia del programa de entrenamiento.

3.9. Todo personal involucrado en actividades deproducción, almacenamiento y control de productos radiactivos debeseguir estrictamente las normas establecidas para el manejo de estosproductos y ser monitoreados por posibles exposiciones a radiacionesy/o contaminación.

4. INFRAESTRUCTURA EDILICIA - EQUIPAMIENTO

4.1 Las instalaciones deben estar localizadas,diseñadas, construidas y mantenidas conforme a las operaciones que seanrealizadas en las mismas.

4.2. Las áreas donde sean manipulados materialesradiactivos deberán estar diseñadas teniendo en consideración aspectosrelacionados con la radioprotección, además de aquellos relativos a lascondiciones de Limpieza y esterilidad, cuando corresponda.

4.3. De acuerdo al riesgo radiológico las áreas declasificarán en controladas, supervisadas y de libre circulacióndebiendo estar definidos los requisitos de acceso.

4.4. Las superficies internas (pisos, paredes ytechos) no deben desprender partículas, deben ser lisas, impermeables ylibres de grietas y permitir su fácil limpieza y decontaminación.

4.5. Debe disponerse de sistemas específicos para laeliminación de efluentes radiactivos. Estos sistemas deben serefectivos y cuidadosamente mantenidos de manera de prevenircontaminación o exposición del personal a deshechos radiactivos tantodentro como fuera de las instalaciones.

Deben tomarse las precauciones necesarias paraevitar contaminación del sistema de drenaje con efluentes radiactivos.

4.6. Todas las instalaciones y áreas debenencontrarse en buen estado de conservación y limpieza, realizándoserevisiones regulares y reparaciones cuando y donde resulte necesario.

4.7. Las instalaciones deben proveer suficienteespacio para llevar a cabo las operaciones permitiendo un eficienteflujo de trabajo y una comunicación y supervisión efectiva. Todas lasinstalaciones deben encontrarse limpias, en condiciones sanitarias ylibre de contaminación radiactiva.

4.8. La iluminación, sistemas de calefaccionamientoy ventilación, y de resultar necesario de acondicionamiento de aire,debe estar diseñado para mantener una temperatura satisfactoria yhumedad relativa que aseguren el confort del personal que deba trabajarcon vestimenta protectora.

4.9. El sistema de ventilación de las áreasproductivas de preparaciones radiofarmacéuticas debe cumplir con losrequerimientos para la prevención de contaminación de los productos yla exposición del personal a la radiactividad.

4.10. Los sistemas de aire, tanto el correspondientea las áreas radiactivas como a las no radiactivas, deben estarprovistos de alarmas que permitan advertir al personal sobre posiblesfallas del sistema.

4.11. Las áreas de producción y fraccionamientodeberán contar con blindajes y visores blindados.

4.12. La elaboración de productos radiofarmacéuticosderivados de sangre o plasma humano deberán realizarse en áreassegregadas y con equipos dedicados.

4.13. Las autoclaves utilizadas dentro de las áreasproductivas de preparaciones radiofarmacéuticas deberán estar provistasde la protección adecuada a fin de minimizar la exposición de losoperadores a la radiación. Inmediatamente luego de su utilización,deberá verificarse la ausencia de contaminación en las mismas a fin deminimizar la posibilidad de contaminación cruzada por radiactividadentre productos en los próximos ciclos de autoclavado.

4.14. A fin de prevenir riesgos por contaminacióncruzada, deberán adoptarse todas o algunas de las siguientes medidas:

(a) Procesamiento y envasado en áreas segregadas

(b) Evitar la fabricación simultánea de más de unproducto radiactivo en el mismo puesto de trabajo a fin de disminuir elriesgo de contaminación cruzada o sustitución, excepto que seencuentren efectivamente segregados.

(c) Transferencia de material a través de airlocks,extracción de aire, cambio de vestimenta y lavado y decontaminacióncuidadosa del equipamiento.

(d) Protección contra riesgos de contaminación porrecirculación de aire no tratado o por reingreso accidental de aireextraído.

(e) Utilización de sistemas cerrados de elaboración.

(f) Prevención de formación de aerosoles.

(g) Utilización de recipientes esterilizados.

4.15. Todos los envases que contengan preparacionesradiofarmacéuticas, independientemente de su estado dentro del procesode manufactura, deberán estar correctamente identificados medianterótulos seguros.

4.16. La elaboración de productos estériles deberealizarse en áreas bajo presión positiva. Por lo general, el materialradiactivo debe ser manipulado en áreas específicamente diseñadasmantenidas bajo presión negativa.

4.17. La elaboración de productos radiactivosestériles debe ser llevada a cabo en áreas bajo presión negativarodeada de un área con presión positiva, asegurando el cumplimiento delos requisitos en cuanto a la calidad del aire.

4.18. Deberá disponerse de unidades de manejo deaire independientes para las áreas radiactivas y áreas no radiactivas.El aire proveniente de las áreas donde hayan sido manipuladosmateriales radiactivos deberá ser eliminado a través de filtrosapropiados, verificando su desempeño periódicamente.

4.19. Las cañerías, válvulas y filtros de venteodeben estar diseñados de forma tal que permitan la validación delimpieza y decontaminación.

4.20. Los productos radiactivos deben seralmacenados, tratados, manipulados acondicionados y controlados enlocales separados destinados a tal fin.

5. PRODUCCION

5.1. Todos los procesos de producción deberánser realizados siguiendo procedimientos escritos, llevando losregistros correspondientes. Los mismos deben ser periódicamenterevisados y actualizados.

5.2. Todos los registros de producción deben estarinicialados por el operador y verificado en forma independiente porotro operador o supervisor.

5.3. Las especificaciones de la materia prima debenincluir detalles de su fuente, origen y, cuando corresponda, el métodode elaboración y los controles utilizados para asegurar su adecuaciónpara el uso propuesto. En ciertos casos la liberación del productoterminado se encuentra condicionada por los resultados satisfactoriosobtenidos en los ensayos de los insumos y materia prima.





5.4. Deberá prestarse especial consideración en lavalidación de métodos de esterilización.

5.5. En la preparación del productoradiofarmacéutico es utilizado una amplia variedad de equipamiento.Cuando se utilicen técnicas cromatográficas para la preparación ypurificación de productos deberá evitarse la contaminación cruzadaradioactiva, por lo general mediante el uso de equipos dedicados a unoo varios productos marcados con el mismo radionucleido. Deberá estardefinida el período de vida útil de las columnas.

5.6. Deben tomarse recaudos en la limpieza,esterilización y funcionamiento de los liofilizadores utilizados en lapreparación de juegos de reactivos.

5.7. Debe disponerse de un listado de equipamiento ydispositivos críticos incluyendo balanzas, estufas de depirogenado,dosímetros, filtros esterilizantes, etc,

5.8. Estos deben ser calibrados y controlados aintervalos regulares y verificados diariamente o antes del inicio de laproducción, teniendo en cuenta que un error en la lectura yfuncionamiento de los mismos pueden potencialmente causar un perjuicioal paciente. Los resultados de estos ensayos deben incluirse en losregistros diarios de producción

5.9. Deberá disponerse de equipos y dispositivosespecíficos para la medición radiactiva como así también de estandaresde referencia. Para la medición de vida media muy corta deberácontactarse con la Autoridad Nuclear competente para la calibración delequipamiento.

5.10. La elaboración y control de kits reactivosdeberá realizarse según las recomendaciones generales de BuenasPrácticas de Fabricación aplicables a medicamentos estériles.

5.11. En caso de utilizar gas inerte para el llenadode los viales el mismo deberá ser filtrado a fin de evitar lacontaminación microbiana.

5.12. El acondicionamiento y transporte deradiofármacos deberá ser realizado siguiendo las normas vigentes enmateria de radioprotección.

6. DOCUMENTACION

6.1. El sistema de documentación deberá seguir loslineamientos generales contemplados en la B.P.F.

6.2. Los registros para la recepción, elalmacenamiento, uso y descarte de material radiactivo deberán sermantenidos y llevados conforme a la reglamentación vigente en materiade radioprotección.

6.3. Los registros de procesamiento de lotes debenincluir la historia completa de fabricación de cada lote deradiofármaco demostrando que el mismo ha sido elaborado, controlado,envasado y distribuido de conformidad con procedimientos escritos.

6.4. Debe llevarse un registro de distribución detodos los productos, y disponer de procedimientos escritos que indiquenlas medidas a adoptar para el recupero de productos defectuososliberados al mercado.

6.5. Dado que la devolución de productos radiactivosno resulta práctica, el objetivo del procedimiento de recupero de estosproductos se encuentra relacionado con la necesidad de prevenir su usoen el paciente en lugar de lograr el recupero efectivo de los mismos.De resultar necesario, la devolución de productos radiactivos debellevarse a cabo de conformidad con las regulaciones nacionales y/ointernacionales en materia de transporte de material radiactivo.

6.6. El elaborador del producto radiofarmaceuticodeberá poder demostrar que el sistema de recupero adoptado permitellevar la operatoria eficazmente y dentro de períodos relativamentecortos.

7. ASEGURAMIENTO DE CALIDAD Y CONTROL DE CALIDAD

7.1. Los lotes de productos radiofarmacéuticoscon radionucleídos de período de semidesintegración demasiado corto sonpor lo general liberados para su administración antes de la obtenciónde los resultados de los ensayos de control de calidad. En estos casoslos ensayos constituyen controles del proceso de elaboración. Por loexpuesto, la validación del proceso de elaboración empleado resultacrítica y la implementación y cumplimiento de un Programa deAseguramiento de la calidad esencial.

7.2. Las principales responsabilidades deAseguramiento de Calidad y/o control de calidad son:

(a) Preparación de instrucciones detalladas paracada ensayo y análisis.

(b) Asegurar la identificación adecuada y lasegregación de muestras para analizar evitando mezclas, sustituciones ocontaminación cruzada.

(c) Asegurar que el monitoreo ambiental y lavalidación de equipos y procesos sean llevados a cabo de maneraapropiada a fin de evaluar la adecuación de las condiciones deelaboración.

(d) Liberar o rechazar materias primas, insumos yproductos intermedios

(e) Aprobar o rechazar material de acondicionamientoy rotulado

(f) Aprobar o rechazar cada lote de productoterminado.

(g) Evaluar la adecuación de las condiciones bajolas cuales las materias primas, insumos, producto intermedio y productoterminado son almacenados

(h) Evaluar la calidad y estabilidad de losproductos terminados y, cuando resulte necesario, de las materiasprimas y de los productos intermedios.

(i) Establecer las fechas de vencimiento sobre labase del período de vida útil y su relación con condiciones específicasde almacenamiento y un programa de Estabilidad.

(j) Establecer y revisar las especificaciones y losprocedimientos de control.

(k) Asumir la responsabilidad por las muestras deretención de productos radiofarmacéuticos.

(l) Asumir la responsabilidad para mantenerregistros adecuados de distribución de productos radiofarmacéuticos.

7.3. La distribución de productos radiofarmacéuticosde vida media muy corta, liberados previo a la finalización de todoslos controles, no releva al Profesional Responsable de su obligación detomar la decisión sobre la conformidad del lote, debiendo quedar éstaformalmente registrada.

En estos casos deberá disponerse de procedimientosescritos que describan todas los aspectos relacionados a la produccióny al control de calidad que deben ser considerados, examinados yevaluados previo a la liberación del lote.

Asimismo deberá existir un procedimiento escrito enel que se encuentren establecidas las acciones a tomar en caso deobtener resultados no satisfactorios una vez finalizado los controlesde calidad.

7.4. Las responsabilidades de Aseguramiento de laCalidad y Control de calidad deben estar organizadas en gruposseparados.

7.5. Aseguramiento de la calidad debe incluir elmonitoreo y validación de los procesos productivos.

7.6. Control de calidad deberá ser independiente deproducción y funcionar como una unidad autosuficiente en áreasdestinadas a tal fin.

El laboratorio deberá estar diseñado, instalado yequipado de manera de poder llevar a cabo todos los ensayos necesarios,llevar los registros correspondientes y permitir el correctoalmacenamiento de muestras y documentación.

7.7. El elaborador de Preparacionesradiofarmacéuticas deberá realizar todos los controles cualitativos ycuantitativos establecidos en las especificaciones de materia prima.

Estos sólo podrán ser reemplazados por un sistema decertificación del material por parte del proveedor calificado y bajolas siguientes condiciones:

(a) Existencia de historia de producción confiable

(b) El elaborador o proveedor de la materia prima esauditado regularmente

(c) Por lo menos un ensayo de identidad es realizadopor el elaborador del producto radiofarmacéutico.

7.8. Los procedimientos de muestreo deben seradecuados para el propósito del muestreo, el tipo de controles y lanaturaleza del material a muestrear (por ejemplo tamaño pequeño delote, contenido radiactivo, etc.). El procedimiento debe estardescripto en un protocolo escrito.

7.9. Deberán conservarse muestras de referencia decada lote de producto intermedio o producto terminado en cantidadsuficiente, bajo condiciones de almacenamiento que permitan repetir losensayos o verificar los ya realizados en caso de ser requerido.

Estas muestras deben ser conservadas por períodosapropiados en conforme al período de semidesintegración del componenteradiactivo involucrado, no siendo esto aplicable para radiofarmacos devida media muy corta.

8. ROTULADO

Todos los productos deben encontrarse claramenteidentificados mediante rótulos los que deben permanecer en sus envasesrespectivos durante todas las etapas productivas y condiciones dealmacenamiento.


















ANEXO VIIIMedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional


(Expresión “Productos Fitoterápicos” sustituida por la expresión “MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional”, por art. 22 de la Disposición N° 5418/2015 de la Administarción Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 14/7/2015. Vigencia: a partir deldía siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial)

1. CONSIDERACIONES GENERALES:

1.1. Los lineamientos expuestos en este anexo estándirigidas a su aplicación en MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional. (Expresión “Productos Fitoterápicos” sustituida por la expresión “MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional”, por art. 22 de la Disposición N° 5418/2015 de la Administarción Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 14/7/2015. Vigencia: a partir deldía siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial)

1.2. Los elaboradores de MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicionaldeberán ajustarse a estas prácticas y a las expuestas en el cuerpoprincipal de las Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores,Importadores y Exportadores de Medicamentos. (Expresión “Productos Fitoterápicos” sustituida por la expresión “MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional”, por art. 22 de la Disposición N° 5418/2015 de la Administarción Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 14/7/2015. Vigencia: a partir deldía siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial)

1.3. Contrariamente a los productos farmacéuticosconvencionales, que están fabricados generalmente a partir de materiasprimas sintéticas por medio de técnicas y procedimientos reproduciblesde fabricación, los MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional están preparados a partirde material de origen vegetal que puede estar sujeto a contaminación ydeterioro, de modo que estos pueden variar en su composición ycaracterísticas. (Expresión “Productos Fitoterápicos” sustituida por la expresión “MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional”, por art. 22 de la Disposición N° 5418/2015 de la Administarción Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 14/7/2015. Vigencia: a partir deldía siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial)

1.4. El control de las materias primas, elalmacenamiento y el proceso de manufactura asume particular importanciadebido a la naturaleza a menudo compleja y variable de muchos MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional, al número de principios activos y a la poca cantidad deellos que se encuentran definidos. A tal efecto, debe aplicarse unadecuado sistema de aseguramiento de la calidad en la elaboración y elcontrol de calidad de los MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional. (Expresión “Productos Fitoterápicos” sustituida por la expresión “MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional”, por art. 22 de la Disposición N° 5418/2015 de la Administarción Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 14/7/2015. Vigencia: a partir deldía siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial)

2. CALIFICACION Y VALIDACION:

2.1. La calificación de equipamiento crítico, lavalidación de procesos y el control de cambios son particularmenteimportantes en la producción de medicamentos fitoterápicos, de loscuales a menudo no se conocen los constituyentes responsables de laactividad terapéutica. En este caso, la homogeneidad del proceso deproducción asegura constancia de calidad, eficacia y seguridad lote alote.

Ver Anexo II "Validación y Calificación".

3. SANITIZACION E HIGIENE:

3.1. Durante el cultivo, cosecha, recolección yprocesado las materias primas son expuestas a un gran número decontaminantes, en especial microbiológicos. En relación a reducir estaexposición, es requisito que el personal encargado del manipuleo delmaterial vegetal y MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional, tenga un alto grado dehigiene personal así como también que haya recibido un entrenamientoadecuado acerca de los cuidados y responsabilidades referidas a lahigiene. (Expresión “Productos Fitoterápicos” sustituida por la expresión “MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional”, por art. 22 de la Disposición N° 5418/2015 de la Administarción Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 14/7/2015. Vigencia: a partir deldía siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial)

3.2. El personal debe estar debidamente protegidodel contacto con elementos tóxicos y materiales vegetalespotencialmente alergénicos por medio de una indumentaria adecuada.

3.3. Se debe prestar especial atención a la limpiezay buen mantenimiento de las áreas de producción y depósito,particularmente cuando se genera polvo.

4. PERSONAL Y ENTRENAMIENTO:

4.1. El personal involucrado en el proceso deelaboración o en el control de calidad, debe estar bajo la autoridad deuna persona entrenada y con la suficiente experiencia en el áreaespecífica de proceso y control de calidad de materias primas y MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional. Lo mismo se aplica para la persona autorizada. (Expresión “Productos Fitoterápicos” sustituida por la expresión “MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional”, por art. 22 de la Disposición N° 5418/2015 de la Administarción Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 14/7/2015. Vigencia: a partir deldía siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial)

4.2. Con el fin de asegurar una alta calidad en los MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional, el personal debe tener un adecuado nivel deentrenamiento en áreas como botánica, fitoquímica y farmacognosia. Sellevarán registros del entrenamiento y periódicamente se evaluará laefectividad de los programas de entrenamiento realizados. (Expresión “Productos Fitoterápicos” sustituida por la expresión “MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional”, por art. 22 de la Disposición N° 5418/2015 de la Administarción Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 14/7/2015. Vigencia: a partir deldía siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial)

5. AUTOINSPECCIONES:

5.1. El equipo de autoinspección debe consistiren personas expertas en sus campos. Al menos un miembro del equipo debeposeer particular experiencia en drogas vegetales y en los procesos quese realizan sobre las mismas en la producción de preparados de drogasvegetales y medicamentos fitoterápicos.

6. RECLAMOS Y RETIROS DE PRODUCTOS:

6.1. La persona responsable del manejo de quejasy reclamos, debe poseer experiencia en áreas específicas de control decalidad de materiales vegetales y MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional. Debe tomarseespecial atención para establecer si el reclamo fue causado poradulteración. (Expresión “Productos Fitoterápicos” sustituida por la expresión “MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional”, por art. 22 de la Disposición N° 5418/2015 de la Administarción Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 14/7/2015. Vigencia: a partir deldía siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial)

6.2. Los medicamentos fitoterápicos retirados delmercado deben ser segregados en un área segura, que cumpla losrequerimientos especificados en el subtítulo "Areas de depósito", hastaque se decida su destino final mediante un procedimiento previamenteescrito.

7. INSTALACIONES:

Areas de Depósito

7.1 Debido a que las materias primas de origenvegetal y los preparados de drogas vegetales son fácilmentedegradables, atractivos para ciertos animales y sensibles a lacontaminación microbiana, el correcto almacenamiento de los mismosasume especial importancia.

7.2 Las materias primas vegetales se deben almacenaren áreas separadas. El depósito debe estar bien ventilado y equipado demanera de proteger contra el ingreso de insectos y animales,especialmente roedores. Se deben tomar medidas eficaces para limitar ladiseminación de microorganismos y/o insectos introducidos con lasmaterias primas y para prevenir la contaminación cruzada.

7.3 Los envases se deben situar de tal manera quepermitan la libre circulación de aire y faciliten la limpieza. A talefecto los contenedores deben ser almacenados separados del suelo yseparados entre sí con el fin de facilitar la limpieza e inspección.

7.4 Para minimizar el riesgo de contaminación, nodebe existir contacto directo entre los materiales y las estanterías opallets especialmente si éstos son de madera.

7.5 El almacenamiento de plantas, extractos,tinturas y otras preparaciones de drogas vegetales puede requerircondiciones especiales de humedad y temperatura o protección contra laluz; debe asegurarse que estas condiciones son controladas ymonitoreadas.

Areas de Producción:

7.6 Con el propósito de facilitar la limpieza yevitar la contaminación cruzada, deben tomarse precauciones especialesdurante el muestreo, pesada, y procesos de producción. Se debe contarcon instalaciones dedicadas y/o sistemas de extracción de polvo.

7.7 Los recipientes para desechos, claramenterotulados, deben permanecer tapados hasta su vaciado y lavado que serealizará diariamente.

Equipamiento:

7.8 La limpieza del equipamiento utilizado en laproducción de medicamentos fitoterápicos es particularmente importantedada la cantidad de polvo y material vegetal generados, lo cual puedecrear condiciones favorables para el desarrollo de microorganismos. Lautilización de aspiradoras de polvo y limpieza húmeda son los métodosde elección. Por el contrario, el uso de aire comprimido y/o cepilladodebe eliminarse como método de limpieza, debido a que estos incrementanel riesgo de contaminación.

7.9 Debe existir un área destinada para la limpiezay almacenamiento de los equipos y utensillos, separada de las áreas deproducción.

7.10 Las partes de los equipos de producción queentran en contacto con el producto no deben ser reactivas, niabsorbentes, ni ceder ningún tipo de material, que pueda influir en lacalidad del producto. Preferentemente, se utilizará equipamiento sincomponentes de madera, con la finalidad de prevenir la contaminación.

8. DOCUMENTACION:

Especificaciones para Materias Primas:

8.1 Sólo puede ser alcanzada una consistentecalidad en los MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional, si las especificaciones lamaterias primas son definidas de manera rigurosa y detallada. Por estarazón, además de lo descripto en Guía general de Buenas Prácticas deFabricación y Control, las especificaciones para las materias primasdeben incluir lo siguiente: (Expresión “Productos Fitoterápicos” sustituida por la expresión “MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional”, por art. 22 de la Disposición N° 5418/2015 de la Administarción Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 14/7/2015. Vigencia: a partir deldía siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial)

- Nombre botánico (si es apropiado, el nombre deautores de la clasificación).

- Detalles del origen de la planta (país de origen,y si es aplicable métodos de cultivo, época de cosecha, procedimientosde recolección, cantidad de pesticidas utilizados y fecha, etc.)

- Describir si se utiliza la planta entera o queparte/s de ella.

- Si la materia prima adquirida es desecada, elmétodo de secado debe estar especificado.

- Descripción de la materia prima basado en lainspección macroscópica y microscópica.

- La identificación de la materia prima, que debeincluir, cuando sea apropiado, la identificación de los componentesactivos o de los marcadores conocidos. A los fines de identificaciónpuede ser utilizado un ejemplar auténtico de la especie a analizar.

- Valoración de componentes con actividadterapéutica conocida o marcadores. Deben especificarse los límites deaceptación.

- Determinación de posible contaminación conpesticidas y límites aceptables para tal contaminación.

- Resultados de análisis para la determinación demetales pesados y posibles contaminantes, especificando los límites deaceptación, como también materiales extraños y adulteraciones.

- Resultados de análisis para contaminaciónmicrobiana, incluyendo micotoxinas, y contaminación radiactiva (enespecial para materias primas que han sido irradiadas). Debenespecificarse los límites de aceptación.

- Otros análisis (tamaño de partícula, índice dehinchamiento, solventes residuales en preparados de drogas vegetales,etc.).

8.2 Cualquier tratamiento utilizado para reducir lacontaminación microbiana o la eliminación de insectos debe serdocumentado. Se debe incluir en la documentación detalles del proceso,de los análisis para determinar el grado de contaminación y de loslímites aceptados para los residuos.

8.3 La expresión cualitativa y cuantitativa de lassustancias activas en las materias primas y en las preparaciones deberealizarse de las siguientes maneras:

8.3.1 Materia Prima:

(a) Debe ser indicada la cantidad de droga vegetal;o

(b) La cantidad de droga vegetal se puede expresarcomo un rango, correspondiendo a una cantidad definida de componentescon actividad terapéutica conocida.

Ejemplo:

Nombre del Ingrediente activo: Hojas de Sen.

Cantidad: (a) 900 mg.; o (b) 830-1000 mg,correspondiendo a 25 mg de glucósidos hidroxiantracénicos calculadoscomo Senosido B.

8.3.2. Preparaciones de drogas vegetales:

(a) Debe ser indicada la cantidad equivalente o elcociente entre la cantidad de droga vegetal y la preparación (esto nose aplica a los aceites esenciales o fijos); o

(b) La cantidad de preparación se puede expresarcomo un rango, correspondiendo a una cantidad definida de componentescon actividad terapéutica conocida. Ver ejemplo en 9.1.5.1.

8.4 Debe indicarse la composición de cualquiersolvente o mezcla de solventes utilizados, como también el estadofísico del extracto.

8.5 Si cualquier otra sustancia o mezcla desustancias son agregadas durante el proceso de fabricación de lapreparación, estas deben estar descriptas como "otros ingredientes".

8.5.1 Ejemplo:

Nombre del primcipio activo: Hojas de Sen.

Cantidad: (a) 125 mg de extracto etanolico seco(8:1) o 125 mg de extracto etanólico, equivalente a 1000 mg de Hojas deSen; o (b) 100-130 mg de extracto etanólico (8:1), correspondiendo a mgde glucósidos hidroxiantracénicos, calculados como Senósido B.

Otros ingredientes: Dextrina 20-50 mg.


































Especificaciones para Productos Terminados:

8.6 Los análisis de control de calidad y lasespecificaciones de producto terminado deben ser tales que permitan ladeterminación cualitativa y cuantitativa de los ingredientes activos.Si se conoce la actividad terapéutica de los componentes, éstos debenespecificarse y determinarse cuantitativamente. Cuando esto no esposible, las especificaciones deben estar basadas en la determinaciónde marcadores.

8.7 Si el producto terminado o las preparacionescontienen varias materias primas, y la determinación de los componentesactivos individuales no es posible, puede ser determinado el contenidocombinado de varios componentes activos. Debe justificarse la necesidadde tal procedimiento.

8.8 Las especificaciones para productos terminadosdeben incluir lo siguiente:

- Contaminación microbiana y de metales pesados.

- Uniformidad de peso, desintegración, dureza,friabilidad (para comprimidos y cápsulas), viscosidad (para fluidos).

- Humedad (en caso de formas farmacéuticas sólidas).

- Características organolépticas.

- Identificación.

- Valoración de componentes activos o marcadores.

- Impurezas provenientes de degradación(identificadas o no, si es apropiado).

Instrucciones de Proceso:

8.9 Las instrucciones de proceso deben enumerarlas operaciones que se realizarán sobre las materias primas, tales comosecado, molienda, tamizado, etc. incluyendo el control de parámetroscríticos como pueden ser temperatura, y métodos para controlar eltamaño de fragmentos o partículas, entre otros.

8.10 Las instrucciones de procedimientos utilizadospara disminuir la contaminación microbiana o la eliminación de insectosen las materias primas deben estar disponibles. Las mismas debenincluir los detalles del proceso junto con métodos para determinar losresiduos de los agentes utilizados con sus límites de aceptación.

9. PRODUCCION:

9.1. Lotes de materias primas provenientes dediferentes zonas geográficas pueden ser mezclados siempre y cuando sedemuestre que la mezcla será homogénea microscópicamente,macroscópicamente y químicamente, entre otras. Este procedimiento debeestar documentado.

9.2. Todos los lotes deben estar previamenteaprobados por control de calidad. Los lotes que se encuentran fuera deespecificación no pueden ser mezclados con otros.

10. CONTROL DE CALIDAD:

10.1. El personal dedicado a esta actividad debetener particular experiencia en productos de origen vegetal para llevara cabo los análisis de identificación y el reconocimiento de presenciafúngica, de heterogeneidad, y de adulteraciones, etc. sobre lasmaterias primas.

Muestras de Referencia y Estándares:

10.2 En el caso de MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional, unestándar de referencia puede ser un ejemplo botánico de una planta, unamuestra de una preparación de una droga vegetal (ej. Extractoconocido), una sustancia químicamente definida, un constituyente conactividad terapéutica conocida, sustancias marcadores o impurezasconocidas. (Expresión “Productos Fitoterápicos” sustituida por la expresión “MedicamentosHerbarios y Medicamentos Herbarios de uso tradicional”, por art. 22 de la Disposición N° 5418/2015 de la Administarción Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 14/7/2015. Vigencia: a partir deldía siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial)

10.3 El laboratorio de control de calidad debeposeer ejemplares auténticos de las especies vegetales, utilizadas enla elaboración, con el fin de realizar pruebas comparativas. Esimportante, que se cuente con ejemplares utilizados generalmente en lasadulteraciones, ya que en ocasiones, la molienda y el mezclado reducenconsiderablemente la probabilidad de reconocimiento de las mismas.

10.4 Si el medicamento fitoterápico no estádescripto en una farmacopea, puede ser utilizada una muestra deherbario estandarizada de varias plantas enteras o partes de ella.

Muestreo

10.5 Debido al hecho de que las materias primasson, en general, agregados de plantas individuales y por tal motivo laheterogeneidad es considerablemente alta, el muestreo estadístico debeser llevado a cabo por una persona particularmente experimentada. Cadacontenedor debe ser identificado por su propia documentación.

Estudios de Estabilidad

10.6 No será suficiente determinar laestabilidad de los componentes con actividad terapéutica conocida o losmarcadores, puesto que las materias primas de origen vegetal o laspreparaciones de drogas vegetales se miran en su totalidad como unprincipio activo. Por lo tanto, debe demostrarse lo más acertadamenteposible (ej. Por comparación de perfiles cromatográficos) que las otrassustancias presentes son estables y que su contenido como proporcióndel conjunto sigue siendo constante. Es importante la observación delas características organolépticas y físicas de las muestras a analizarya que pueden ser modificadas por la presencia o ausencia de diversassustancias que se encuentran por debajo de los límites de detección.

10.7 En los productos compuestos por varias materiasprimas, y cuando no es posible determinar la estabilidad de cadacomponente en forma individual, esta podrá ser determinada mediante lacomparación de perfiles cromatográficos, métodos de valoración, y otrosensayos fisicoquímicos.

GLOSARIO(Definiciones incluidas en el título“Glosario” derogadas por por art. 23 de la Disposición N° 5418/2015 de la Administarción Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica B.O. 14/7/2015. Vigencia: a partir deldía siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial)

ANEXO IX

Normas para la identificación por colores de envasesde las drogas de uso anestesiológico y de las soluciones parenterales

1. INTRODUCCION

1.1 Principio: Considerando que la falta deidentificación por color de envases de drogas de uso anestesiológico ysoluciones parenterales constituyen un potencial peligro para la vidadel paciente, es indispensable establecer un sistema que contribuya ala correcta identificación de las drogas de uso anestesiológico porgrupo de acción.

1.2 El objetivo del presente anexo es disminuir elriesgo durante los procedimientos de anestesia y de aplicación desoluciones parenterales mediante la identificación inequívoca de losproductos farmacéuticos utilizados en anestesióloga.

1.3 Todos los envases deben contener la informaciónrequerida según lo indicado en las BPF y cumplir con la NormativaNacional vigente al respecto.

2. IDENTIFICACION DE ENVASES DE USO ANESTESIOLOGICO

2.1 Todos los envases de las drogas referentesal tema deben estar identificados con bandas horizontales que cubrirán,al menos, hasta 300º de la circunferencia del envase.

2.2 Dichas bandas deben estar ubicadas una en elextremo superior y otra en el inferior, situando la leyenda entre lasmismas.

2.3 Las bandas anchas medirán 2 milímetros o más ylas finas medirán un milímetro. Los intervalos entre ambos tamaños debanda no serán menores a un milímetro.

2.4 Según la clasificación terapéutica de lasdrogas, los envases deben ser identificados con bandas de lossiguientes colores:

(a) Color Rojo básico para drogas vasculotrópicascardiovasculares (Efedrina, Etilefrina, Metaraminol, Adrenalina,Dobutamina, Dopamina, Isoprotenerol, Fenilefrina, Noradrenalina)

(b) Color Rojo y Calavera Roja para Procaína al 50 %

(c) Color Verde y Calavera Verde para drogasrelajantes musculares periféricas

(d) Color Negro para los fármacos analgésicos, bandaancha superior e inferior para los opiodes y sus derivados y bandasfinas banda ancha superior e inferior para los A.I.N.E.. La utilizaciónde banda ancha negra superior y fina negra inferior en el mismo rótuloy envase para aquellos fármacos que tengan una combinación de opiodes yA.I.N.E..

(e) Color Blanco y Leyenda Blanca para la Atropina

(f) Color Amarillo para los fármacos hipnóticosintravenosos (Tiopental Sódico, Propofol, Midazolam, Ketamina yEtomidato)

(g) Color Naranja básico para los fármacosreversores (Neostigmina, Flumazenil, Naxolona)

(h) Color Celeste será reservado para aquellasdrogas comprendidas en dos o más grupos

2.5 Cualquier otro medicamento que deba estarpresente en el quirófano durante el acto quirúrgico (medicamento dequirófano) que contenga una droga que produzca una acción terapéuticadiferente a las indicada en el ítem anterior (antibióticos, otrosanestésicos locales, agentes hipotensores, Furosemida, A.I.E., etc.) yque puedan ser identificado con código de colores estos no podrán seraplicados en forma de bandas.

2.6 Si en el futuro surgieran nuevas drogas de usoanestesiológico se ubicaran en el grupo correspondiente con el colorasignado en este anexo.









3. IDENTIFICACION POR COLORES DE LAS SOLUCIONESPARENTERALES

3.1 Los envases de las solucionesparenteralesde gran volumen deben identificarse, además de la leyendacorrespondiente, con color en su arte.

3.2 Los envases de los productosdeben estar identificados con los siguientes colores:

(a) Púrpura básico para Dextrosa al5 %. Además delcolor púrpura básico, la Dextrosa al 10 %, Dextrosa al 25 % y Dextrosaal 50 % deben tener agregada, respectivamente, una, dos y tres banda de2 mm. de ancho.

(b) Azul básico para SoluciónFisiológica

(c) Rojo básico para Solución molarde Cloruro de Potasio

(d) Naranja básico para Agua paraInyectables

(e) Negro básico para Solución Ringer

(f) Marrón básico para Solución Ringer con Lactato

(g) Verde básico para Solución molarde Bicarbonato de Sodio

ANEXO X

BuenasPrácticas de Fabricación de productos medicinales derivados de lasangre o del plasma humano

1. INTRODUCCION

Los productos medicinales biológicosderivadosde sangre o plasma humanos (hemoderivados) pueden tener como materiasprimas células o fluidos, incluidos la sangre o el plasma. Loshemoderivados presentan algunas características especiales comoconsecuencia de la naturaleza biológica del material del que proceden.Así por ejemplo, este material puede estar contaminado por agentestransmisores de enfermedades, especialmente virus. La seguridad deestos productos depende por tanto del control de los materiales departida, del origen de los mismos y de los procesos de fabricaciónsubsiguientes, incluida la eliminación e inactivación de los virus.

Salvo afirmación contraria, loscapítulos generalesde las Buenas Prácticas de Fabricación así como los relativos a lafabricación de productos medicinales estériles y a la fabricación demedicamentos biológicos se aplican también a los hemoderivados.

Puesto que la calidad del productoterminado se veafectada por todas las fases de su fabricación, incluida la recolecciónde sangre o plasma, todas las operaciones deben por consiguienteefectuarse conforme a un sistema adecuado de aseguramiento de lacalidad y a las normas de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF)vigentes.

El fabricante deberá tomar lasmedidas necesariaspara evitar la transmisión de enfermedades infecciosas y se aplican losrequisitos y normas de las monografías de la Farmacopea Europearelativos al plasma destinado al fraccionamiento y a los productosmedicinales derivados de sangre o plasma humanos.

2. ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD

2.1 El aseguramiento de la calidaddebe abarcartodas las fases previas a la obtención del producto final, desde laextracción (incluida la selección de donantes, las bolsas de sangre,las soluciones anticoagulantes y los reactivos y equipos usados en losensayos serológicos) al almacenamiento, el transporte, elprocesamiento, el control de calidad y la distribución de productoterminado.

2.2 Los procedimientos paradeterminar la idoneidadde las personas para donar sangre y plasma utilizados como materiasprimas para la fabricación de medicamentos y los resultados deltamizaje de sus donaciones deben ser documentados por el centro dedonación y estar a disposición del fabricante del medicamento.

2.3 El seguimiento de la calidad deloshemoderivados debe efectuarse a lo largo de todo el procesamiento detal forma que pueda detectarse cualquier desviación de lasespecificaciones de calidad.

2.4 Por regla general, loshemoderivados que hayan sido objeto de devolución no deben volverse acomercializar.

3. LOCALES Y MATERIAL

3.1 Los locales utilizados para laextracción desangre o plasma deben tener dimensiones, estructura y localizaciónadecuadas para facilitar su funcionamiento, limpieza y mantenimiento.La extracción, procesamiento y tamizaje de la sangre y el plasma nodeben efectuarse en el mismo sitio. Deben existir instalacionesadecuadas para entrevistar a los donantes en privado.

3.2 El material de fabricación,extracción ytamizaje debe ser diseñado, certificado y mantenido conforme a sudestino y no presentar ningún riesgo. Su mantenimiento y calibradoperiódicos deben efectuarse y documentarse de acuerdo con losprocedimientos establecidos.

3.3 En la preparación dehemoderivados, debenutilizarse procedimientos de inactivación o remoción viral y debentomarse medidas para evitar la contaminación cruzada entre losproductos tratados y los no tratados; los locales y el materialutilizado para los productos tratados deben ser específicos y distintosde los utilizados para los productos no tratados.

4. EXTRACCION DE SANGRE Y PLASMA

4.1 Es necesario un contrato entreel fabricantede hemoderivados y el centro de donación o el organismo encargado de laextracción de la sangre o el plasma.

4.2 Todos los donantes deben seridentificados de forma inequívoca en la recepción y de nuevo en elmomento de la extracción.

4.3 Las etiquetas numeradas de cadadonación debencomprobarse una segunda vez por separado para asegurarse de que elnúmero figure en las bolsas de sangre, en los recipientes de muestra yen los registros de donación.

5. TRAZABILIDAD Y MEDIDAS POSTERIORESA LA RECOLECCION

5.1 Aún respetando totalmente laconfidencialidad, debe haber un sistema que permita rastrear eltrayecto de cada donación, tanto a partir del donante como a partir delproducto terminado, incluyendo el cliente (hospital o profesionalsanitario). Por regla general, la identificación del receptor esresponsabilidad del cliente.

5.2 Debe establecerse unprocedimiento operativoestándar que describa el sistema de información mutua entre el centrode recolección de sangre y plasma y la instalación de fabricación yfraccionamiento de forma que puedan informarse mutuamente si, conposterioridad a la donación:

• se descubre que el donante nocumplía los criterios sanitarios requeridos para los donantes;

• una donación posterior de undonante que habíatenido un resultado negativo en las pruebas de marcadores virales enocasiones anteriores, da positivo para cualquiera de los marcadoresvirales;

• se descubre que las pruebas demarcadores virales no se han efectuado según lo establecido en losprocedimientos operativos;

• el donante ha contraido unaenfermedad contagiosacausada por un agente potencialmente transmisible a través de productosderivados del plasma (VHB, VHC, VHA y otros virus de las hepatitisno-A, no-B, no-C, HIV 1 y 2 y otros agentes a la luz de losconocimientos actuales);

• el donante contrae la enfermedadde Creutzfeldt-Jackob (ECJ o VECJ);

• el receptor de sangre o de uncomponente sanguíneocontrae con posterioridad a una transfusión una infección que implica oque puede atribuirse al donante.

Los pasos a seguir en caso de que sepresentecualquiera de las situaciones anteriores deben estar establecidos enprocedimientos operativos estándar. La investigación retrospectiva debereferirse a las donaciones efectuadas al menos seis meses antes de laúltima donación negativa. En caso de que se presente cualquiera de lassituaciones anteriores, siempre debe efectuarse una reevaluación de ladocumentación del donante. Hay que evaluar cuidadosamente la retiradadel lote de que se trate teniendo en cuenta criterios tales como elagente transmisible implicado, el tamaño de la mezcla inicial, eltiempo transcurrido entre la donación y la seroconversión, lanaturaleza del producto y su método de fabricación. Cuando hayaindicios de que una donación que haya servido para constituir unamezcla de plasmas estaba infectada con el VIH o el virus de lahepatitis A, B o C, el caso debe ponerse en conocimiento de laautoridad sanitaria y debe recabarse la opinión de la empresa sobre laconveniencia de continuar la fabricación a partir de la mezclaimplicada o de retirar el producto o los productos del mercado.



6. PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD

6.1 Previamente a sufraccionamiento, lasdonaciones de sangre y plasma, deben ser sometidos individualmente aensayo mediante un método validado de sensibilidad y especificidadadecuadas, para detectar los siguientes marcadores de agentesinfecciosos:

• HBsAg;

• anticuerpos anti VIH 1 y VIH 2;

• anticuerpos anti VHC.

Si una de estas pruebas da unresultado positivo repetidamente, la donación no es aceptable.

6.2 Las temperaturas dealmacenamiento especificadaspara la sangre, el plasma y los productos intermedios deben verificarsey validarse tanto en los almacenes como durante el transporte entre loscentros de donación y los locales de los fabricantes, o entre lasdiferentes instalaciones de fabricación. Esta disposición se aplicaasimismo a la entrega de estos productos.

6.3 La mezcla inicial de plasmahomogéneo(después de laseparación del crioprecipitado) debeser sometido a ensayo mediante un método validado de sensibilidad yespecificidad adecuadas. Los resultados deben ser negativos para lossiguientes marcadores de agentes infecciosos:

• HBsAg

• anticuerpos anti VIH 1 y VIH 2

• anticuerpos anti VHC

Las mezclas que den resultadopositivo confirmado deben rechazarse.

6.4 Unicamente puedencomercializarse los lotesprocedentes de mezclas de plasma analizados mediante Tecnología deamplificación de los ácidos nucleicos (TAN), con resultados negativospara el ARN del VHC, usando un método de ensayo validado desensibilidad y especificidad adecuadas.

6.5 Los requisitos de análisis parala detección devirus u otros agentes infecciosos deben considerarse a la luz de losnuevos conocimientos sobre agentes infecciosos y a la vista de ladisponibilidad de métodos de análisis adecuados.

6.6 Las etiquetas que figuren encada unidad deplasma almacenado para la constitución de mezclas y fraccionamientodeben cumplir las disposiciones de la monografía de la FarmacopeaEuropea "Plasma humano para fraccionamiento" y exhibir al menos elnúmero de identificación de la donación, el nombre y la dirección delcentro de donación o las referencias del servicio de transfusiónsanguínea responsable de la preparación, el número de lote delrecipiente, la temperatura de almacenamiento, el volumen total o elpeso del plasma, el tipo de anticoagulante utilizado y la fecha deextracción.

6.7 Con el fin de minimizar lacontaminaciónbiológica o la introducción de material extraño en el plasma destinadoal fraccionamiento, el descongelamiento y la constitución de la mezclainicial deben efectuarse en una área al menos del grado D, vistiendoropa adecuada, máscaras faciales y guantes. Los métodos utilizados parala apertura de las bolsas, constitución de mezclas y descongelamientodeben controlarse regularmente, por ejemplo analizando la cargabiológica.

6.8 Deben existir métodos paradistinguir claramenteentre medicamentos o productos intermedios que han sido sometidos a unproceso de eliminación o inactivación viral de los que no lo han sido.

6.9 La validación de los métodosutilizados para laeliminación o inactivación viral no debe efectuarse en instalaciones deproducción para evitar cualquier riesgo de contaminación de lafabricación habitual con los virus utilizados para la validación.

7. CONSERVACION DE LAS MUESTRAS

7.1 Siempre que sea posible, debenalmacenarsemuestras de las donaciones individuales para facilitar cualquierprocedimiento de restrospección que pudiera resultar necesario. Porregla general, esta tarea es responsabilidad del centro de donación.Las muestras de cada mezcla de plasma deben almacenarse en condicionesadecuadas durante al menos un año tras la fecha de caducidad delproducto terminado con el plazo de validez más largo.

8. ELIMINACION DE LA SANGRE, EL PLASMAO LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS RECHAZADOS

8.1 Debe haber un procedimientooperativoestándar para la eliminación segura y eficaz de la sangre, el plasma ylos productos intermedios.


Anexo XI

Buenas Prácticas deFabricación de productos medicinales biológicos para uso humano

1. ALCANCE

El propósito de este ANEXO escomplementar laspautas proporcionadas en las Buenas Prácticas de Fabricación paraElaboradores, Importadores / Exportadores de Medicamentos.

Los procedimientos de fabricaciónabarcados por este ANEXO incluyen:

a) El crecimiento de cepas demicroorganismos y células eucarióticas.

b) La extracción de sustancias detejidos biológicos.

c) Técnicas de ADN recombinante(ADNr).

d) Técnicas de hibridomas.

e) La propagación de microorganismosen embriones o animales.

Los productos biológicos fabricadospor estasmetodologías incluyen vacunas, inmunosueros, antígenos, hormonas,citoquinas, enzimas y otros productos de fermentación (incluyendoanticuerpos monoclonales y productos derivados del ADNr).

2. PRINCIPIO

La fabricación de productosbiológicos requiereciertas consideraciones especiales relacionadas a la naturaleza de losproductos y de los procesos involucrados. La forma en que losmedicamentos biológicos son producidos, controlados y administradosrequiere ciertas precauciones necesarias.

A diferencia de los productosfarmacéuticostradicionales, que normalmente se fabrican y controlan usando técnicasquímicas y físicas con un alto grado de consistencia, los productosbiológicos se fabrican con métodos que involucran procesos y materialesbiológicos, como el cultivo de células o la extracción de material deorganismos vivos. Estos procesos biológicos tienen una variabilidadintrínseca y por lo tanto no son constantes la gama ni la naturaleza delos subproductos.

El control de los productosbiológicos casi siempreimplica el empleo de técnicas biológicas que tienen una variabilidadmayor que las determinaciones fisicoquímicas. El control durante elproceso adquiere gran importancia en la fabricación de productosbiológicos porque ciertas deficiencias tal vez no sean reveladas porlas pruebas del producto final.

3. PERSONAL

3.1 Todo el personal empleado enáreas donde sefabrican medicamentos biológicos (incluyendo aquellos relacionados conlas tareas de limpieza, mantenimiento y control de calidad) deberecibir entrenamiento específico relativo a los productos que sefabrican en su área. El personal debe recibir toda informaciónrelevante y entrenamiento en higiene y microbiología.

3.2 Los responsables de Producción yControl deCalidad deben tener un adecuado conocimiento sobre áreas científicasespecíficas tales como bacteriología, biología, biometría, química,medicina, farmacología, virología e inmunología además de experienciapráctica para ejercer las funciones de coordinación y gerencia delpersonal a cargo.

3.3 Para mantener la seguridad delproducto debetenerse en cuenta el estado inmunológico del personal. Cuandocorresponda, todo el personal involucrado en producción, mantenimiento,cuidado de animales y ensayos in vivo, debe ser vacunado con lasvacunas específicas y someterse a controles médicos periódicos. Esnecesario evitar el riesgo de contaminación de un lote de produccióncon agentes infecciosos y la exposición del personal a agentesinfecciosos, toxinas o alergenos potentes. Las visitas no debeningresar a las áreas de producción.

3.4 Debe evitarse en las áreas deproducción,cualquier cambio en el estado inmunológico del personal que puedaafectar en forma adversa la calidad del producto. La producción devacuna BCG y productos a base de tuberculinas deberá restringirse apersonal cuidadosamente monitoreado por controles periódicos del estadoinmunológico o radiografía de tórax.

3.5 En el transcurso de un día detrabajo elpersonal no debe pasar desde áreas donde pueda estar expuesto amicroorganismos vivos hacia áreas donde se manipulan otros productos odiferentes organismos. Si este pasaje es inevitable, el personalinvolucrado en tal producción deberá seguir procedimientos claramentedefinidos de decontaminación incluyendo cambio de vestimenta y calzadoy de ser necesario ducha.

4. INSTALACIONES Y EQUIPOS

4.1 El grado de control de lacontaminaciónambiental con partículas y microorganismos en las áreas de produccióndebe adaptarse al producto y al proceso de manufactura que se lleva acabo en el sector, teniendo en cuenta además el nivel de contaminaciónde las materias primas y el riesgo del producto final.

4.2 El riesgo de contaminacióncruzada entreproductos biológicos, especialmente durante los pasos del proceso demanufactura en el cual se utilizan microorganismos vivos, puederequerir de precauciones adicionales con respecto a las instalaciones yequipos, tales como el uso de instalaciones y equipamientos dedicados,producción por campaña y uso de sistemas cerrados. La naturaleza delproducto así como el equipamiento usado determinarán el nivel desegregación necesaria para evitar la contaminación cruzada.

4.3 En principio se utilizaráninstalacionesdedicadas para la producción de vacuna BCG y para la manipulación deorganismos vivos usados en la producción de tuberculinas.

4.4 Se utilizarán tambiéninstalaciones dedicadaspara el manejo de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum y deClostridium tetani hasta que se completen los procesos de inactivación.

4.5 La producción en campaña puedeser aceptada paraotros microorganismos esporo-formadores solamente si se demuestra quelas instalaciones son dedicadas a este grupo de productos, que no seprocesa más de un producto al mismo tiempo y que se dispone de métodosvalidados de decontaminación, sanitización y limpieza.

4.6 Para productos tales comoanticuerposmonoclonales y productos preparados por técnicas de ADNr, puedeaceptarse la producción simultánea en el mismo área solamente si seutilizan sistemas cerrados de biofermentación.

4.7 Los pasos de producciónposteriores a la cosechapueden ser llevados a cabo simultáneamente en la misma área deproducción si se demuestra que se toman las medidas necesarias paraprevenir la contaminación cruzada. Para vacunas muertas y toxoides, talprocesamiento en paralelo solo puede realizarse después de lainactivación del cultivo o después de la detoxificación.

4.8 Deben usarse áreas con presiónpositiva paraprocesar productos estériles, pero por razones de contención puedeaceptarse presión negativa en áreas específicas en los puntos deexposición a patógenos.

Donde se use presión negativa ogabinetes deseguridad para el procesado aséptico de patógenos, estos sectores debenestar rodeados de una zona estéril de presión positiva.

4.9 Las unidades de filtración deaire deben serespecíficas para el área de procesamiento involucrada y no debepermitirse la recirculación del aire proveniente de áreas donde semanejan organismos patógenos vivos.

4.10 El diseño y layout de las áreasde producción yel equipamiento instalado deben permitir la limpieza y decontaminaciónefectiva. Debe validarse la efectividad de los procesos de limpieza ydecontaminación.

4.11 El equipamiento usado para lamanipulación deorganismos vivos debe diseñarse de forma de mantener los cultivos enestado puro y no contaminados por fuentes externas durante el proceso.

4.12 Los sistemas de drenaje,válvulas y filtros deventeo deben estar apropiadamente diseñados para facilitar la limpiezay esterilización. Debe priorizarse el uso de sistemas de limpieza "insitu" (clean in place) y esterilización "in situ" (sterilise in place).Las válvulas de los vasos de fermentación deberán ser totalmenteesterilizables por vapor. Los filtros de venteo deben ser hidrofóbicosy debe establecerse y validarse la duración de los mismos.

4.13 Los recipientes para contenciónde líquidosdeben diseñarse y controlarse de forma de demostrar que no hay riesgode pérdidas de material.

4.14 Los efluentes que puedencontener microorganismos patógenos, deben ser efectivamentedecontaminados.

4.15 Debido a la variabilidad de losprocesos yproductos biológicos, algunos excipientes o ingredientes pueden sermedidos o pesados durante el proceso de producción (p. ej. buffers). Enestos casos pueden mantenerse en las áreas de producción pequeñascantidades de estas sustancias.

5. LOCALES PARA ANIMALES

5.1 Para la fabricación de productosbiológicosse utilizan algunos animales como por ejemplo monos (vacuna polio),caballos y cabras (antivenenos de víbora), ratones (vacuna antirábica)y caballos (gonadotrofina sérica). Además se utilizan animales para elcontrol de calidad de la mayoría de los sueros y vacunas como porejemplo vacuna pertussis (ratones), pirógenos (conejos) y vacuna BCG(cobayos).

5.2 Los requerimientos generalespara Bioteriosestán dados en la Disposición ANMAT 6344/96. Los locales para animalesusados en producción y control de productos biológicos deben estarseparados de las áreas de producción y control. Debe monitorearse ymantenerse los registros correspondientes al estado de salud tanto delos animales que van a ser usados en producción como los que van a serusados en control de calidad. Debe proveerse a los empleados quetrabajan en estas áreas de vestimenta especial y sectores para elcambio de ropa.

6. DOCUMENTACION

6.1 Las especificaciones para lasmateriasprimas de origen biológico pueden requerir documentación adicional comofuente, origen y métodos de fabricación y control (particularmentemicrobiológico).

6.2 Se requiere tambiénespecificaciones escritas para productos intermedios y graneles deproductos biológicos.

7. PRODUCCION

Materias primas

7.1 La fuente, origen yaceptabilidad de lasmaterias primas debe ser claramente definidas. De ser necesario cuandolos ensayos tomen largo tiempo, puede permitirse el procesamiento deuna materia prima antes de que estén disponibles los resultados de losensayos. En tales casos, la liberación del producto final serácondicionada a los resultados satisfactorios de dichos ensayos.

7.2 Cuando se requieraesterilización de lasmaterias primas, ésta debe llevarse a cabo, de ser posible, por calor.De ser necesario pueden ser utilizados otros métodos adecuados para lainactivación de material biológico (p.ej. irradiación)

Banco celular madre y Banco celular detrabajo

7.3 La producción de medicamentos deorigenbiológico obtenidos de cultivos microbianos, cultivos celulares ypropagación de embriones o animales debe basarse en el sistema de Bancocelular madre y Banco celular de trabajo, para prevenir los cambios nobuscados de las propiedades bioquímicas que se producen con subcultivosrepetidos o generaciones múltiples.

7.4 El número de generaciones(duplicaciones opasajes) entre el Banco celular de trabajo y el producto final debe serconsistente con lo presentado en la documentación de registro delproducto. El escalado de los procesos no debe cambiar esta relación.

7.5 El banco celular madre y el deTrabajo debenestar adecuadamente caracterizados y probados para contaminantes. Debedemostrarse la aptitud para su uso a través de la consistencia de lascaracterísticas y calidad de los sucesivos lotes del producto. Loslotes semillas y bancos de células deberán ser constituidos, usados ymantenidos de forma de minimizar el riesgo de contaminación oalteración.

7.6 La preparación del Banco celularmadre y delBanco celular de trabajo debe realizarse en un ambiente adecuadamentecontrolado para proteger ambos materiales y de ser necesario alpersonal que los manipula. Durante la constitución de un Banco celularmadre y un Banco celular de trabajo, no deben manipularsesimultáneamente otros agentes vivos o material infeccioso (p.ej. virus,líneas celulares, etc) en la misma área o por el mismo personal.

7.7 Se deben mantener registros dela evidencia deaptitud y recuperación de los bancos. Los recipientes de almacenamientodeben estar herméticamente cerrados, claramente identificados ymantenidos a una temperatura adecuada. Se debe mantener un meticulosoinventario del material almacenado. Las temperaturas de almacenamientode los freezers deben ser continuamente registradas y para los tanquesde nitrógeno líquido apropiadamente monitoreadas. Debe registrarsecualquier desviación de los parámetros establecidos y cualquier accióncorrectiva implementada.

7.8 La manipulación de estosmateriales deberealizarse solamente por personal autorizado y bajo supervisión de unapersona responsable. El acceso al material almacenado debe serrestringido y controlado. Los diferentes bancos de células deben sermantenidos de forma tal de evitar confusión o contaminación cruzada. Serecomienda separar los bancos celulares Madre y de Trabajo y mantenerlas diferentes alícuotas en diferentes lugares para minimizar el riesgode pérdida total.

7.9 Todos los contenedores decélulas madre o detrabajo y los lotes semillas deben ser tratados de forma idénticadurante el almacenamiento. Una vez removidos del almacenamiento, loscontenedores no deben retornar al stock.

Operaciones

7.10 Deberá demostrarse laspropiedades de promoción del crecimiento para todos los medios decultivo.

7.11 El agregado de materiales ocultivos a losfermentadores y otros recipientes y la toma de muestras debe realizarsebajo condiciones cuidadosamente controladas para asegurar que semantiene la ausencia de contaminación. En los procedimientos deagregado de materiales o toma de muestra, debe aplicarse cuidadosespeciales para asegurar que los recipientes están conectadoscorrectamente.

7.12 Los procesos de centrifugacióny mezclado demateriales pueden llevar a la formación de aerosoles, por esto esnecesario la contención de estas actividades para prevenir latransferencia de microorganismos.

7.13 De ser posible los medios debenseresterilizados "in situ". Cuando se pueda deberán usarse filtrosesterilizantes en línea para el agregado a los fermentadores de gases,medio, ácidos, álcalis, agentes antiespumantes etc.

7.14 Debe tenerse una cuidadosaconsideración a la validación de cualquier proceso de remoción o deinactivación viral.

7.15 Cuando se realice un paso deinactivación oremoción viral durante el proceso de manufactura se deberán tomarmedidas para evitar la recontaminación del material tratado conmaterial no inactivado.

7.16 Para la cromatografía seutiliza una ampliavariedad de equipamientos y, en general ese equipamiento debe serdedicado a la purificación de un producto y debe ser esterilizado osanitizado entre lotes distintos. Debe evitarse el uso del mismoequipamiento en diferentes pasos de producción. Deben definirse loscriterios de aceptación, vida media, métodos de sanitización yesterilización de las columnas.

8. CONTROL DE CALIDAD

8.1 Los controles en proceso jueganun rolespecialmente importante para asegurar la consistencia de la calidad delos productos biológicos. Aquellos controles que son cruciales para lacalidad (p. ej. remoción viral) pero que no pueden ser llevados a cabosobre el producto final deben llevarse a cabo en los pasos deproducción apropiados.

8.2 Es necesario retener muestras deproductosintermedios en las condiciones de almacenamiento apropiadas y encantidad suficiente para permitir la repetición o confirmación de uncontrol de un lote.

8.3 Es necesario el monitoreocontinuo de ciertospasos de producción tales como la fermentación. Estos datos deberánformar parte de los registros de producción del lote.

8.4 Cuando se utilizan cultivoscontinuos deberántomarse consideraciones especiales con los requerimientos de control decalidad relacionados a este tipo de métodos de producción.




AnexoXII

(Anexo incorporado por art. 2º de la DisposiciónNº 4844/05 de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentosy Tecnología Médica B.O. 5/9/2005)

Normativaaplicable a la etapa analítica para la realización de Estudios deBiodisponibilidad - Bioequivalencia

INTRODUCCION:

La calidad y la confiabilidad de los resultados analíticos de lasmuestras obtenidas en los estudios farmacocinéticos de bioequivalenciaconstituye uno de los factores más críticos en el desarrollo de losmismos ya que requiere de la determinación de bajas concentraciones dedrogas en matrices complejas.

Los laboratorios que participen en estos estudios deberían adecuarse alas Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP) de manera de generarresultados técnicamente válidos.

El aseguramiento integral de la calidad de los estudios debioequivalencia constituye un elemento crucial para acreditar laconfianza en la exactitud, validez y credibilidad de los resultadosobtenidos.

La implementación de procedimientos de inspección y auditoría quecontrolen el cumplimiento de los protocolos, la selección de lossujetos, la verificación del cumplimiento del diseño del estudio, asícomo la recolección, manipulación almacenamiento de las muestrasbiológicas y la validación de los métodos analíticos junto con losprocedimientos estadísticos, constituye la mejor manera de lograr elnivel de confianza requerido.

1. Estándares. (Punto derogado por art. 3° de la Disposición N° 4394/2013de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 18/7/2013. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)

2. Solventes y Reactivos. (Punto derogado por art. 3° de la Disposición N° 4394/2013de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 18/7/2013. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)3. Agua. (Punto derogado por art. 3° de la Disposición N° 4394/2013de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 18/7/2013. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)4. Pipetas. (Punto derogado por art. 3° de la Disposición N° 4394/2013de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 18/7/2013. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)5. Material de vidrio. (Punto derogado por art. 3° de la Disposición N° 4394/2013de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 18/7/2013. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)

6. Balanzas. (Punto derogado por art. 3° de la Disposición N° 4394/2013de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 18/7/2013. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)7. Freezers y refrigeradores. (Punto derogado por art. 3° de la Disposición N° 4394/2013de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 18/7/2013. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)8. Peachímetro (pHmetro). (Punto derogado por art. 3° de la Disposición N° 4394/2013de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 18/7/2013. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)

9. Centrífugas. (Punto derogado por art. 3° de la Disposición N° 4394/2013de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 18/7/2013. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)10. HPLC y otros equipos destinados a la cuantificación. (Punto derogado por art. 3° de la Disposición N° 4394/2013de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 18/7/2013. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)11. Sistema de evaporación de muestras. (Punto derogado por art. 3° de la Disposición N° 4394/2013de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 18/7/2013. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)12. Recibo de las muestras. (Punto derogado por art. 3° de la Disposición N° 4394/2013de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 18/7/2013. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)13. Descarte de las muestras. (Punto derogado por art. 3° de la Disposición N° 4394/2013de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y TecnologíaMédica B.O. 18/7/2013. Vigencia: a partir del día siguiente al de supublicación en el Boletín Oficial)14. DEL METODO BIOANAUTICO.

Introducción:

Teniendo en cuenta que los estudios de bioequivalencia involucranvoluntarios humanos, el centro analítico donde se cuantificarán lasmuestras biológicas, debe asegurar que el método bioanalítico ha sidodebidamente validado de manera de obtener resultados confiables yconsistentes.

La realización de una búsqueda bibliográfica es la primera etapa paraencontrar un método bioanalítico. De encontrarse uno, éste debe serensayado en cuanto a su reproducibilidad. De no hallarse un métodoadecuado, se deberá desarrollar un método específico para la droga deinterés.

En el desarrollo de un método es necesario verificar toda lametodología analítica, la que involucra, la preparación de la muestracon los procesos de extracción y/o separación, purificación,identificación y cuantificación de la droga en la matriz biológica.

Los parámetros fundamentales para la validación de un métodobioanalítico son: exactitud, precisión, selectividad, sensibilidad,linealidad, recuperación y estabilidad de corta y larga duración.

En la validación la matriz biológica utilizada debe ser preferentementela misma matriz objeto de estudio. De no disponer de la matriz deestudio se deberá justificar el uso de otra matriz biológica.

14.1. Selectividad

La selectividad es la propiedad de un método analítico para diferenciary cuantificar una droga en presencia de otros componentes de la muestra.

Para la selectividad, se deben analizar muestras "blanco" de matrizbiológica (plasma, orina u otra matriz) obtenidas de por lo menos, seisfuentes distintas. Cada muestra blanco debe ser ensayada deinterferentes y se debe asegurar la selectividad en el límite decuantificación.

Para verificar las interferencias se trabajará con la adición de lasolución patrón de la droga en tres concentraciones (alta, media ybaja) y por lo menos por triplicado.

Cuando se utiliza plasma como matriz biológica, se recomienda que seensayen cuatro plasmas normales, un plasma lipémico y un plasmahemolizado.

14.2. Recuperación.

La recuperación de una droga desde una matriz biológica es la cantidadde droga obtenida después de los procesos de purificación/extracción.

Los ensayos de recuperación deben ser llevados a cabo comparando losresultados analíticos de muestras a las cuales se les agregó la drogade interés en tres concentraciones (baja, media y alta) con solucionespatrón de la droga en las mismas concentraciones representando éstasúltimas, el 100% de recuperación.

La recuperación indica la eficiencia de todos los procesos envueltos enel método analítico y debe ser tratada dentro de un límite devariabilidad.

La recuperación no necesita ser del 100%, pero la cantidad recuperadade droga y de estándar interno debe ser consistente, precisa yreproducible. Cuanto más próxima al 100% sea la recuperación másefectivo es el método de purificación/extracción.

14.3. Exactitud.

La exactitud de un método analítico describe la proximidad de losresultados obtenidos por el método en estudio con relación a un valorverdadero.

La exactitud se debe determinar por el análisis de tres concentraciones(baja, media y alta) por quintuplicado.

El valor medido debe ser mayor o igual al 85% del valor real, exceptopara el límite de cuantificación, el cual no debe ser menor del 80%.

14.4. Precisión.

La precisión de un método analítico describe la proximidad entre lasdiferentes medidas individuales de una droga. Se deberá determinar laprecisión intra e interdía con un mínimo de tres concentraciones (alta,media y baja) por quintuplicado.

El coeficiente de variación (CV) de la precisión determinada a cadanivel de concentración no debe exceder el 15% entre los replicados,excepto para el límite de cuantificación donde el CV no debe ser mayordel 20%.

14.5. Límite de cuantificación.

La respuesta de la droga en el límite de cuantificación debe ser por lomenos cinco veces mayor que la respuesta comparada con el blanco.

La señal del analito debe ser discreta y reproducible con una precisióndel 20% y una exactitud del 80-120%.

14.6. Linealidad.

Una curva de respuesta patrón es la relación entre la respuesta delinstrumento y la concentración conocida de la droga. Se debe generaruna curva de respuesta para cada analito de la muestra. Una cantidadsuficiente de muestras deben ser usadas para definir adecuadamente larelación entre concentración y respuesta.

La curva de linealidad debe ser preparada en la misma matriz biológicaque las muestras a analizarse, adicionando a la matriz concentracionesconocidas de la droga. El rango de concentraciones utilizado para laconstrucción de la curva de linealidad será función de los valoresanalíticos esperados en el estudio.

La curva de calibración debe consistir en una muestra "blanco" (muestraprocesada sin estándar interno), una muestra cero (si corresponde) conestándar interno y seis o más muestras que cubran la franja de valoresesperados incluido el límite de cuantificación.

Los puntos de la curva no deben exceder en un 15% el valor nominal y enun 20% para el límite de cuantificación.

14.7. Estabilidad.

La estabilidad de la droga en la matriz biológica es función de lascondiciones de almacenamiento, propiedades químicas de la droga, de lamatriz y del material de acondicionamiento o contenedor de la muestra.

La estabilidad de una droga en una matriz particular y en un materialde acondicionamiento no puede ser extrapolada a otras matrices,materiales de acondicionamiento o condiciones de almacenamientodiferentes.

Las condiciones experimentales de los ensayos de estabilidad debenreflejar las situaciones a ser encontradas durante el manejo,almacenamiento y análisis de las muestras. También debe evaluarse laestabilidad de las soluciones patrón.

14.7.a - Ciclos de congelamiento - descongelamiento.

La estabilidad del analito debe ser determinada después de por lo menostres ciclos de congelado- descongelado, en un mínimo de tres alícuotaspor cada concentración (baja y alta). Se debe conservar durante 24horas a la temperatura de almacenamiento pretendida y descongelada atemperatura ambiente. Una vez descongelado totalmente, las muestras sedeben re-congelar por 12 ó 24 horas en las mismas condiciones. Losciclos de congelamiento-descongelamiento deben ser repetidos por tresveces y analizados en el tercer ciclo.

Si el analito es inestable a la temperatura de almacenamiento ensayada,se deberá analizar la estabilidad del mismo a –70ºC con tres ciclos decongelado-descongelado.

14.7.b - Estabilidad a corto plazo.

Tres muestras de concentraciones alta y baja deben ser descongeladas atemperatura ambiente y mantenidas a esa temperatura durante 4 a 24horas (basándose en el tiempo durante el cual las muestras a seranalizadas serán mantenidas a temperatura ambiente) y luego analizadas.

14.7.c - Condiciones de análisis.

Se debe determinar la estabilidad de las muestras procesadas,incluyendo el tiempo de residencia en el automuestreador. Tres muestrasde cada concentración (alta y baja) deben ser descongeladas atemperatura ambiente y dejadas a la temperatura del ensayo durante eltiempo que lleve el análisis del total de las muestras de ese lote.

14.7.d - Estabilidad de la solución patrón.

Debe ensayarse la estabilidad de la droga y del estándar internodurante todo el tiempo de análisis del lote de muestras, incluidas lasposibles interrupciones.

Se debe determinar que tanto la droga como el estándar interno,disueltos en un sistema de solventes, son estables a factores comocalor, humedad, luz y exposición al aire.

La estabilidad de la solución patrón de la droga y del estándar internodebe ser ensayada por lo menos seis horas a temperatura ambiente ydurante el tiempo de almacenamiento en freezer o refrigerador. Losresultados se deberán comparar con soluciones de reciente preparación.

14.7.e - Estabilidad a largo plazo.

El tiempo de almacenamiento en el estudio de estabilidad a largo plazodebe exceder el tiempo de almacenamiento de las muestras del estudio debioequivalencia, teniendo en cuenta el tiempo de almacenamiento de laprimera muestra hasta el momento del análisis de la última muestra.

La estabilidad a largo plazo debe ser determinada en un mínimo de tresalícuotas de cada concentración (alta, media y baja) con las mismascondiciones, de almacenamiento que las muestras de estudio. Losresultados deben ser comparados con las medidas obtenidas en muestrasanalizadas a tiempo cero del estudio de estabilidad a largo plazo.